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6例46，XY性腺发育不良患者的临床和致病基因研究

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6例46，XY性腺发育不良患者的临床和致病基因研究

作者：王楠上海交通大学

学位级别：硕士

性发育异常疾病(Disorder of Sexual Development,DSD)是性别决定和性分化异常的一组异质性遗传病,包含先天性染色体异常,性腺发育异常,附属性器官解剖学异常的状态。性腺发育不良是46,XY DSD的重要病因之一;其中SRY突变引起的完全性性... 详细信息

性发育异常疾病(Disorder of Sexual Development,DSD)是性别决定和性分化异常的一组异质性遗传病,包含先天性染色体异常,性腺发育异常,附属性器官解剖学异常的状态。性腺发育不良是46,XY DSD的重要病因之一;其中SRY突变引起的完全性性腺发育不良(complete gonadal dysplasia,CGD)占46,XY性发育异常患者的10-15%。在本研究中,对6例表现为46,XY性腺发育不良的患者,进行了包括SRY基因和其他79个DSD相关基因的靶向二代测序;其中,4例患者表现为原发性闭经,青春期发育延迟,考虑为46,XY CGD;而另2例患者分别伴有阴蒂肥大、蛋白尿或青春期后男性化,临床拟诊为46,XY部分性性腺发育不良。在2例表现为CGD的患者中发现两种新的SRY基因突变***89flx15和***76leu。6例患者还发现其他致病基因的突变,这些基因包括BMPR1A,LHX1,NR0B1,HOXB6,LHB,MAP3K11,SOX9,MAFB,PTCH1,CTNNB1,ESR1,NR5A1,FGF10;其中1例患者除SRY突变外,还存在NR5A1和FGF10基因突变。1例患者被证实为WT-1基因突变导致的Denys-Drash综合征。通过对SRY基因的体外功能研究发现,***89flx15突变使SRY对靶基因SOX9的转录活性显著降低,而错义突变***76leu对靶基因的转录活性则影响轻微。2例CGD患者在腹腔镜下性腺切除术中,发现有性腺母细胞瘤。因此,在严重CGD表型的患者中,单基因SRY突变并非唯一的分子基础,使其临床表型出现异质性;而对于患者致病基因突变的位点解读应结合家系遗传情况以及相关功能验证等。

关键词：性发育异常 46,XY完全性性腺发育不良 SRY基因

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性腺功能异常疾病的病因分析及临床特征研究

性腺功能异常疾病的病因分析及临床特征研究

作者：崔佳中国人民解放军医学院

学位级别：硕士

目的总结1985年1月-2014年6月在解放军总医院内分泌科住院诊治的性腺功能异常疾病患者的病因构成特点,分析疾病谱变迁趋势,对其中21-羟化酶缺陷症的表型、基因型和肾上腺CT表现的特点进行深入分析,并探讨卵睾型性发育异的诊治与管理,以... 详细信息

目的总结1985年1月-2014年6月在解放军总医院内分泌科住院诊治的性腺功能异常疾病患者的病因构成特点,分析疾病谱变迁趋势,对其中21-羟化酶缺陷症的表型、基因型和肾上腺CT表现的特点进行深入分析,并探讨卵睾型性发育异的诊治与管理,以指导临床工作。方法1.收集1985年1月1日至2014年6月31日因性腺功能异常疾病(包括各种原因导致的性分化异常、青春期发育异常、性腺功能减退等疾病)在解放军总医院内分泌科住院患者的病例资料,包括：年龄、性别、入院日期、家庭住址、临床诊断、实验室检查、影像学资料等,依据时间(10年)及年龄分段对其进行病因构成分析。2.对其中行内分泌功能评估、肾上腺CT检查及基因检测的21-羟化酶缺陷症患者进行详细分析,总结其临床特点、突变基因分布情况、肾上腺CT表现,并着重分析肾上腺CT表现与基因型的相关性。3.回顾性分析就诊于我院并经手术证实的14例卵睾型性发育异常患者临床和随访资料。结果1.①30年间于我科住院诊治的性腺功能异常患者共1233例,社会性别为男性790例(64.07%),女性443例(35.93%),平均初诊年龄20.79±10.42岁,高峰为13-18岁(38.36%)。②性腺功能异常疾病的就诊人数呈逐年上升趋势,其病因构成复杂,不同时间段疾病病因构成不同,以获得性低促性腺激素性性腺功能减退症(AHH)所占比例最高(34.51%)。先天性低促性腺激素性性腺功能减退症(CHH)呈逐年上升趋势(15.20%vs22.24%,P性发育异常(DSD)患者,社会性别为男性298例(70.24%),女性131例(29.76%);平均初诊年龄18.90±7.11岁,较非DSD患者的平均初诊年龄小(21.65±11.66岁,P性染色体DSD 65例(15.15%),在46,XY DSD中以CHH所占比例最高(76.26%),在46,XX DSD中以21羟化酶缺陷症所占比例最高(53.49%)。④DSD的就诊人数呈逐年上升趋势,不同时间段疾病的病因构成不同,均以特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(IHH)所占比例最高(29.31%、30.69%、33.70%)。来自农村的就诊率呈逐年上升趋势(24.14%vs27.73%vs37.04%,P性别：男性5例,女性23例。临床分型：单纯男性化型(SV)23例,非经典型(NC)5例。平均就诊年龄为18.64±12.38岁,SV患者的骨龄平均提前时间为5.00±2.52岁,NC患者骨骺均已闭合。就诊原因：女性患者中的SV患者均有“外阴畸形”,NC患者因“多毛、全身皮肤色素沉着、乳房发育差”就诊;男性患者中的SV患者均因“自幼阴茎增大、阴毛生长”这些性早熟的表现就诊,NC患者均因“发现肾上腺占位”就诊。所有患者的ACTH.17-OHP水平高[46.71±33.39pmol/L、35.66(25.59,60.65) ng/ml],性患者的T水平也偏高,血电解质、皮质醇、促性腺激素水平基本正常。②56条等位基因中有49条(87.50%)检测到突变,共7种,突变频率依次是I172N (39.29%)、i2g (30.36%)、P30L(5.36%)、R356W(5.36%)、exonl3del8bp (5.36%)、Q318X (3.57%)、Arg484FS (1.79%)。③28例患者肾上腺CT表现多样,以双侧肾上腺弥漫性增粗为最多(42.86%),其最常见的突变类型是1172N(58.33%),单侧肾上腺增粗3例(10.71%),基因突变类型以i2g(33.33%)、1172N(33.33%)最多,肾上腺结节样增粗4例(14.29%),基因突变类型以i2g(50.00%)最多,肾上腺增粗伴单侧占位3例(10.71%),肾上腺增粗伴双侧占位1例(3.57%),基因突变类型以i2g(50.00%)最多,肾上腺正常者5例(17.86%),基因突变类型以i2g(30.00%)最多。④依据肾上腺CT形态分组,单侧增粗组的初诊年龄最小(P性发育异常患者14例,社会性别：男性8

关键词：性腺功能异常病因构成性发育异常疾病谱先天性肾上腺皮质增生症 21α-羟化酶缺陷症基因型多层螺旋CT表现卵睾型性发育异常诊断治疗随访

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儿童睾丸间质病变9例临床病理分析

临床与实验病理学杂志 2020年第4期36卷 426-430页

作者：牛会林伊鹏高秋王凤华夏建清李丽萍广东省广州市妇女儿童医疗中心病理科广州510623 广东省广州市妇女儿童医疗中心儿童内分泌代谢科广州510623

目的探讨儿童睾丸间质病变的临床病理学特征。方法回顾性分析9例儿童睾丸间质病变的临床病理学及免疫表型特征,并复习相关文献。结果9例儿童睾丸间质病变,年龄1.9~16岁,平均8.3岁。男童7例,2例社会性别为女,染色体核型均为46XY。临床表... 详细信息

目的探讨儿童睾丸间质病变的临床病理学特征。方法回顾性分析9例儿童睾丸间质病变的临床病理学及免疫表型特征,并复习相关文献。结果9例儿童睾丸间质病变,年龄1.9~16岁,平均8.3岁。男童7例,2例社会性别为女,染色体核型均为46XY。临床表现:1例性早熟,2例性发育异常,5例主要表现为睾丸肿瘤,1例为先天性肾上腺皮质增生症并睾丸肿瘤。4例性激素水平升高。B超提示7例睾丸肿瘤,2例为双侧隐睾。病理检查:睾丸病变双侧3例,单侧6例,其中左侧4例,右侧2例;病灶直径0.1~3.0 cm。镜下观察Leydig细胞增生4例,Leydig细胞瘤4例,睾丸肾上腺残余肿瘤1例。免疫表型:Leydig细胞均表达α-inhibin、vimentin、Melan-A和Calretinin,睾丸肾上腺残余肿瘤亦可见α-inhibin、vimentin及Melan-A不同程度表达,Syn局灶表达,不表达Calretinin;8例均不表达AR。结论儿童睾丸间质病变罕见,明确不同病变的临床病理特征具有重要意义。

关键词：睾丸肿瘤肾上腺残余肿瘤 Leydig细胞瘤 Leydig细胞增生性发育异常儿童

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下丘脑综合征诊断与治疗

中国实用儿科杂志 2006年第11期21卷 806-808页

作者：孙文鑫陈凤生上海交通大学医学院附属瑞金医院上海200025

下丘脑综合征(hypothalamus syndrome)系指由多种原因所致的下丘脑疾病.其临床特征以内分泌代谢紊乱为主,可伴有植物神经功能失调,体温、饮食、睡眠调节障碍,部分患儿出现性发育异常、神经精神改变、癫(癎)等多种表现[1].

关键词：下丘脑综合征综合征诊断植物神经功能失调内分泌代谢紊乱治疗下丘脑疾病性发育异常临床特征

外生殖器发育畸形为主DSD的疾病筛选流程建立和AIS家系AR基因突变检测

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外生殖器发育畸形为主DSD的疾病筛选流程建立和AIS家系AR基因突变...

作者：信艳萍郑州大学

学位级别：硕士

背景性发育异常(Disorders of sex development,DSD)是一种先天性疾病,与染色体、性腺或性解剖结构异常相关,其中绝大多数与遗传物质改变相关。既往因患者生殖器官同时具备某些男女两性特征,而惯称该类疾病为“两性畸形”,至今部分学者... 详细信息

背景性发育异常(Disorders of sex development,DSD)是一种先天性疾病,与染色体、性腺或性解剖结构异常相关,其中绝大多数与遗传物质改变相关。既往因患者生殖器官同时具备某些男女两性特征,而惯称该类疾病为“两性畸形”,至今部分学者仍采用该名称。因其发病原因不同,两性畸形又分为:女性假两性畸形、男性假两性畸形和生殖腺发育异常3类。但此类医学词汇含潜在歧视,对患者或其家庭成员的心理、生活或工作造成一定负面影响,后遂以“性发育异常(DSD)”取而代之。DSD病因复杂,临床表现多种多样,病因诊断也相对困难,国际上尚无有效统一的分类法。直到2006年,劳森-威尔金斯儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会从宏观角度把握该类疾病,并提出建议,将DSD分为46,XY DSD、46,XX DSD和性染色体DSD三大类。随着社会整体就医意识的提高,性发育异常的疾病检出率明显增加,但受其病因复杂、临床表现多种多样限制,相对其他疾病仍较低。各种疾病贵在早期发现、早期诊治,以及指导预后和随访,如何提高性发育异常疾病的诊断准确率同样是一个棘手的问题。性发育异常患者多以出生后外生殖器发育畸形、青春期后第二性征不发育或发育不良、原发性闭经、身高异常(矮小或过高)或伴发高血压等疾病而就诊,临床表现错综复杂。其中又以各种外生殖器发育畸形为就诊原因的患者较多,于出生时或不久即可发现该症状,在时间上较其他临床表现更有利于早期发现、早期诊治的原则。目前,关于有效的以外生殖器发育畸形为主的DSD疾病筛选流程尚没有有效的建立。其中46,XY DSD中的雄激素不敏感综合征(AIS)发病率较高,遗传背景较为复杂,因其含有Y染色体导致其生殖细胞肿瘤发生率及手术率较其他性发育异常疾病相对较高,其不同程度的影响患者的生殖能力,更重要的可能引发与性发育异常相关的性心理异常、性行为异常并给社会和家庭造成不可挽回的损失。当前基因诊断是雄激素不敏感综合征诊断的金标准,且其致病基因近年来被不断的发现,但因其遗传背景复杂多样,需继续发掘新的致病基因,有益于说明与建立疾病表型和致病基因型之间的关联,进一步为患者及家属提供基因诊断的依据,和再次妊娠的产前诊断依据,预防患者及家属成员中恶性肿瘤的发生,尽量减少或避免患病儿的出生。目的本研究通过对以外生殖发育畸形为主要临床特征来郑州大学第一附属医院就诊的性发育异常患者,根据其不同的临床特征,建立快速的筛选流程,以达到早期发现、早期诊断治的目的,指导预后和随诊。且对2个临床确诊为AIS的家系进行AR基因突变检测和其他临床相关检查,旨在发现其致病基因,促进建立表型和基因型之间的关联,利于后续的遗传咨询及产前诊断。方法收集在2012年8月-2014年8月期间郑州大学第一附属医院接诊的DSD患者,其中对以外生殖发育畸形为主要临床表现的患者详细了解收集临床资料,包括体格检查,内分泌指标测定,腹部B超、CT等影像学检查,外周血细胞染色体核型分析,以及必要时行腹腔镜探查行性腺切除或活检等,且个别患者进行了外生殖器整形术等,建立以外生殖器发育畸形为主要临床表现的DSD临床疾病筛选流程。然后筛选出2个雄激素不敏感综合征家系,提取其外周血全基因组DNA,对位于X染色体上的AR基因的8个外显子直接扩增,并将其扩增产物即DNA序列进行正反序列测定,之后与正常人序列基因库进行对比,目的在于查找是否存在致病基因突变。结果(1)因外生殖器发育畸形为主诉的患者,其疾病种类多种多样,可覆盖性发育异常的几乎全部病种,并依此为依据可尽早发现性发育异常疾病,详细分类后筛选出不同的性发育异常疾病,包括雄激素不敏感综合征患者以利于疾病后续的诊疗,相比较其他性发育异常临床特征,具有绝对的时间优越性,利于DSD疾病的早期诊治,尽量使该类疾病的家庭及社会危害和影响达到最小;(2)2个雄激素不敏感家系先证者均检测到AR基因的突变,分别为c.2042T>C(I681T),c.1822C>T(R608X),家族中女性携带者中检测出了上述位点的杂合突变。家系1中先证者行腹腔镜性腺切除手术,术后病理检查证实性腺为睾丸。结论(1)顺利建立以外生殖器发育畸形为主要表现的性发育异常的疾病筛选流程;(2)c.2042T>C(I681T),c.1822C>T(R608X)是2个AIS家系患者的致病性基因突变,对AR的基因检测是对于46,XY DSD,特别是雄激素不敏感综合征有效的诊断方式;(3)对所有外生殖器发育畸形的患者建议尽可能行基因诊断。

关键词：外生殖器发育畸形性发育异常雄激素不敏感综合征 AR 基因基因诊断遗传咨询

完全型雄激素不敏感综合征一家系的遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2018年第2期35卷 297-299页

作者：曾艳谭跃球张建军钱磊浙江省绍兴市妇幼保健院 312000 中南大学生殖与干细胞工程研究所长沙410008

【摘要】目的报道一个完全型雄激素不敏感综合征家系。方法对一例表现为原发闭经和处女膜先天缺失的16岁女孩及其家系进行临床、内分泌和遗传学分析。结果先证者睾酮8．19ng／mL，高于女性正常参考值，外周血染色体分析发现先证者及其... 详细信息

【摘要】目的报道一个完全型雄激素不敏感综合征家系。方法对一例表现为原发闭经和处女膜先天缺失的16岁女孩及其家系进行临床、内分泌和遗传学分析。结果先证者睾酮8．19ng／mL，高于女性正常参考值，外周血染色体分析发现先证者及其小姨均为46，XY核型，FISH检测SRY信号阳性，AR基因检测出C．1605C〉G纯合突变，母亲为杂合子。而SRY、NR5A1（SF1）、DHH、DAX1、WNT4等基因则未发现突变。确诊为完全型雄激素不敏感综合征。结论对性发育不良患者的准确诊断有赖于医生对临床症状和致病基因的清晰掌握。

关键词：完全型雄激素不敏感综合征性发育异常 AR基因

Turner综合征中额外小标记染色体的临床意义探索

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生殖医学杂志 2021年第3期30卷 297-303页

作者：郭苗陈洁罗敏邓姗田秦杰中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院妇科内分泌与生殖中心北京100730

目的总结额外小标记染色体(sSMC)阳性的Turner综合征(TS)患者的临床特征,探讨其临床意义。方法回顾性分析1984年2月至2020年7月北京协和医院收治的244例性发育异常患者的临床资料,包括年龄、社会性别、主诉、现病史(除主要症状及诊治病... 详细信息

目的总结额外小标记染色体(sSMC)阳性的Turner综合征(TS)患者的临床特征,探讨其临床意义。方法回顾性分析1984年2月至2020年7月北京协和医院收治的244例性发育异常患者的临床资料,包括年龄、社会性别、主诉、现病史(除主要症状及诊治病程外,还关注生长发育情况及智力状况)、既往史、体格检查(包括TS的相应体征)、专科检查(第二性征发育、外生殖器发育、阴道检查)、辅助检查(染色体核型、性激素检测、超声检查)、手术情况及术后病理。结果(1)244例性发育异常患者中有69例TS患者,其中sSMC阳性患者13例(占TS的18.8%),就诊年龄为3~28岁,平均年龄(14.3±6.4)岁,均具有典型的TS临床表现,但其中4例有外生殖器性别模糊。(2)10例≥10岁患者的激素水平如下:FSH水平高于正常值;E2水平除2例在正常值范围外,其余均低于正常值;除2例睾酮水平升高外,其余均下降。(3)13例sSMC阳性患者中11例进行了SRY基因检测,其中SRY阳性10例(90.9%),SRY阴性1例(9.1%)。10例sSMC和SRY阳性患者中,雄激素升高并同时伴有多毛及阴蒂增大患者2例,单纯阴蒂增大者2例。(4)9例sSMC和SRY阳性患者行性腺切除术,术后病理显示1例(11.1%)出现肿瘤,左侧为性腺母细胞瘤伴原位精原细胞瘤,右侧为原位精原细胞瘤。结论sSMC阳性TS患者检测发现SRY阳性率达90.9%,且该类患者性腺肿瘤发生风险明显增高,临床推荐sSMC阳性患者应常规行SRY检测,对于SRY阳性患者应尽早行双侧性腺切除术,预防肿瘤的发生。

关键词：性发育异常 Turner综合征 +mar sSMC

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近段型尿道下裂的手术治疗进展

临床小儿外科杂志 2018年第11期17卷 866-871页

作者：汪亚平陈方谢华上海交通大学附属儿童医院上海市儿童医院泌尿外科上海市200062

尿道下裂是男性泌尿生殖系统常见的先天性畸形,发病率为3/1000～9/1000,近年来部分国家如丹麦、瑞典和中国的发病率呈增加趋势[1-4].依据尿道下裂阴茎下弯矫正后尿道外口的位置,可将其分为远段型、中段型、近段型[5].近段型尿道下裂因... 详细信息

尿道下裂是男性泌尿生殖系统常见的先天性畸形,发病率为3/1000～9/1000,近年来部分国家如丹麦、瑞典和中国的发病率呈增加趋势[1-4].依据尿道下裂阴茎下弯矫正后尿道外口的位置,可将其分为远段型、中段型、近段型[5].近段型尿道下裂因尿道缺损长度较长,严重程度高,多合并严重的阴茎下弯、阴茎阴囊反位或性发育异常（disorder of sex development,DSD）等.

关键词：尿道下裂手术治疗男性泌尿生殖系统阴茎下弯先天性畸形性发育异常尿道外口缺损长度

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关注孩子青春期性发育

体育博览（运动健康） 2007年第4期 83-83页

作者：西风

父母如何对孩子进行性教育,不仅关系到孩子的身心健康,也影响孩子一生的幸福。孩子们渴望从家庭获得相应的性教育,而父母却忽视了一个最简单、最直接的教育——指导孩子观察自己的性器官发育情况。许多父母对孩子正常的生殖器官发育过... 详细信息

父母如何对孩子进行性教育,不仅关系到孩子的身心健康,也影响孩子一生的幸福。孩子们渴望从家庭获得相应的性教育,而父母却忽视了一个最简单、最直接的教育——指导孩子观察自己的性器官发育情况。许多父母对孩子正常的生殖器官发育过程不了解,想当然地认为,孩子身高和智力发育没问题,就不会有什么生殖器官上的问题。还有些父母盲目地认为孩子小,生殖健康是长大以后谈论的事情,根本不知道孩子的生殖器官发育是否正常。

关键词：性发育异常器官发育生殖器官性教育生殖健康不知道突增性腺轴促性腺激素性腺机能