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新型尿酸转运蛋白1(URAT1)抑制剂的设计、合成及生物活性研究

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化学试剂 2015年第11期37卷 969-975,1046页

作者：夏超魏波石玉李祎亮王松青天津大学药物科学与技术学院天津300192 天津药物研究院天津市新药设计与药物发现重点实验室天津300193

根据Ardea Biosciences公司的Ⅲ期临床URAT1抑制剂Lesinuard的结构设计了两类新型化合物,并完成了22个目标化合物的合成及生物活性研究,最终将生物活性最好的化合物([1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-磺酰基]乙酸叔丁酯)确定为UR... 详细信息

根据Ardea Biosciences公司的Ⅲ期临床URAT1抑制剂Lesinuard的结构设计了两类新型化合物,并完成了22个目标化合物的合成及生物活性研究,最终将生物活性最好的化合物([1-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-2-磺酰基]乙酸叔丁酯)确定为URAT1抑制剂的新型先导化合物。

关键词：尿酸转运蛋白1 URAT1抑制剂尿酸痛风病

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尿酸转运蛋白1在人类疾病病理学中的作用

尿酸转运蛋白1在人类疾病病理学中的作用

氯沙坦钾下调尿酸性肾纤维化大鼠肾小管上皮细胞尿酸转运蛋白-1的表达

2010年广东省药师周大会

作者：臧路平刘志刚吴新荣广州军区广州总医院药学部

尿酸作为人体内嘌呤代谢的终产物,在体内积累过多,就会导致高尿酸血症,痛风,心血管疾病等疾病。负责肾脏尿酸转运的是在肾脏上皮细胞管腔膜及基底外侧膜上表达的有机阴离子转运蛋白(Oranic anion transporters,OATs),其中在肾皮质近曲... 详细信息

尿酸作为人体内嘌呤代谢的终产物,在体内积累过多,就会导致高尿酸血症,痛风,心血管疾病等疾病。负责肾脏尿酸转运的是在肾脏上皮细胞管腔膜及基底外侧膜上表达的有机阴离子转运蛋白(Oranic anion transporters,OATs),其中在肾皮质近曲小管上皮细胞刷状缘发现的尿酸转运蛋白1,是负责尿酸重吸收作用的主要转运蛋白。了解尿酸转运蛋白1在尿酸转运中的重要作用机制,对控制血液尿酸浓度,治疗由血液尿酸浓度过高引起的各种疾病及其并发征有重要作用。本文主要就尿酸转运蛋白1的特点,功能及调节机制进行综述,探讨其在人类疾病病理学中的作用。认为对尿酸转运蛋白的调节机制的进一步研究,能够为治疗高尿酸血症等相关病症提供新的药物作用靶点。

关键词：尿酸转运蛋白1 尿酸转运病理学

来源： cnki会议评论

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基础医学与临床 2019年第5期39卷 720-725页

作者：卢守燕马志刚黄军悦李莹屏黄文辉甘肃省人民医院肾内科甘肃兰州730000

目的研究氯沙坦钾对高尿酸血症致尿酸性肾纤维化大鼠肾小管上皮细胞尿酸转运蛋白-1(URAT1)表达的影响。方法将大鼠随机分为正常组、模型组(以腺嘌呤100 mg/kg+乙胺丁醇250 mg/kg的混悬液灌胃造模)、氯沙坦钾低、中和高剂量灌胃治疗组[... 详细信息

目的研究氯沙坦钾对高尿酸血症致尿酸性肾纤维化大鼠肾小管上皮细胞尿酸转运蛋白-1(URAT1)表达的影响。方法将大鼠随机分为正常组、模型组(以腺嘌呤100 mg/kg+乙胺丁醇250 mg/kg的混悬液灌胃造模)、氯沙坦钾低、中和高剂量灌胃治疗组[分别为25、50和75 mg/(kg·d)]。各组于造模后第1、2、3和4周检测大鼠血尿酸、血肌酐、尿素氮、尿酸、尿肌酐和尿酸排泄分数,用HE和Masson染色法观察尿酸性肾纤维化大鼠病理变化,Western blot检测肾小管上皮细胞URAT-1蛋白的表达。结果随着时间的延长,模型组大鼠血尿酸水平显著高于正常组(P1),尿尿酸水平低于正常组(P1);各治疗组血尿酸水平下降,尿尿酸水平升高,以高剂量组为著(P1蛋白表达在模型组各时间段升高(P1高表达,降低高尿酸血症大鼠的血尿酸水平。

关键词：高尿酸血症尿酸性肾纤维化尿酸转运蛋白1 氯沙坦钾

萆薢除痹汤对于高尿酸血症模型血清尿酸及小鼠肾脏尿酸转运盐蛋白OAT1、URAT1 mRNA表达的实验研究

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萆薢除痹汤对于高尿酸血症模型血清尿酸及小鼠肾脏尿酸转运盐蛋白...

作者：谭唱南京中医药大学

学位级别：硕士

血尿酸升高是痛风病发生的重要生化指标,无论是高尿酸血症还是痛风性关节炎,目前均还未有长期安全、有效和经济的药物出现。虽然中医药对本病具有较好的疗效,也有部分学者进行与本病相关的中医药研究,但总体上研究较少,因此,加强对临床... 详细信息

血尿酸升高是痛风病发生的重要生化指标,无论是高尿酸血症还是痛风性关节炎,目前均还未有长期安全、有效和经济的药物出现。虽然中医药对本病具有较好的疗效,也有部分学者进行与本病相关的中医药研究,但总体上研究较少,因此,加强对临床上常用方剂(中药)研究,对开发降尿酸作用中药及抗炎中药具有十分重要的意义。本论文将分四部分阐述,第一部分是理论研究,主要分为高尿酸血症研究进展和痛风研究进展两个方面;第二部分是萆薢除痹汤相关实验研究,主要分为以下两个方面：(1)方剂对于高尿酸血症小鼠模型的血清尿酸影响及对于高尿酸血症小鼠肾脏尿酸有机阴离子转运蛋白1(Organic Anion Transporter)OAT及尿酸转运蛋白1(Urate-anion transporter1)URAT1的影响.(2)方剂对于痛风性关节炎大鼠模型血清白介素1(IL-1)、白介素-6(IL-6),以及大鼠关节肿胀程度的影响。第三部分为结果讨论及问题展望。现将本研究的目的、方法、结果、结论分别报道如下。目的：观察导师临床经验方萆薄除痹汤对于高尿酸血症小鼠血尿酸作用,以及萆薢除痹汤对于高尿酸小鼠尿转运蛋白URAT1和OAT1mRNA表达的作用;观察对于痛风性关节炎大鼠的血清白介素1及白介素6的作用及对于痛风性关节炎大鼠关节肿胀的作用,并初步进行探讨。方法：1、雄性昆明小鼠随即分组,分别选择氧嗪酸钾及次黄嘌呤一次性腹腔注射进行造模,对照组给予别嘌呤醇和苯溴马隆,治疗组分别予以萆薢除痹汤高剂量、中剂量及低剂量灌胃,观察各组小鼠血尿酸的指标变化,取其肾脏组织送mRNA检测。2、雄性SD大鼠随机分组,采用尿酸钠结晶关节腔注射方法,建造急性痛风性关节炎小鼠模型,治疗组萆薢除痹汤高剂量、中剂量及低剂量灌胃,对照组予以秋水仙碱灌胃,予以检测大鼠足趾关节肿胀,血液中IL-1及IL-6变化情况。结果：导师临床经验方萆薢除痹汤高剂量、中剂量具有降低高尿酸血症血清尿酸水平的作用。萆解除痹汤可以有效的上调URAT1表达,下调OAT1表达。萆解除痹汤能够降低急性痛风性关节炎模型大鼠血清白介素1和白介素6水平。结论：1、萆解除痹汤可有效降低高尿酸小鼠模型血尿酸水平。2、萆薢除痹汤具有一定的抗炎作用,能够有效降低尿酸钠导致的急性痛风性关节炎大鼠模型血清白介素1及白介素6水平。3、萆薢除痹汤能够有效调节肾脏尿酸转运盐相关蛋白,通过上调URAT1mRNA表达,下调OAT1mRNA表达抑制尿酸肾脏的重吸收。

关键词：萆解除痹汤高尿酸血症痛风氧嗪酸钾尿酸转运蛋白1 有机阴离子转运蛋白1

不同药性成分对OAT4、URAT1抑制作用及对急性高尿酸血症小鼠血尿酸水平的影响

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中草药 2019年第5期50卷 1157-1163页

作者：王泽慈小燕崔涛魏滋鸿张洪兵刘睿李亚卓伊秀林张铁军谷元武卫党刘昌孝天津中医药大学天津300193 天津药物研究院新药评价有限公司国家释药技术及药代动力学重点实验室天津300301 天津药物研究院天津300193

目的研究不同药性中药成分对尿酸重吸收转运体尿酸转运蛋白1(URAT1)和有机阴离子转运蛋白4(OAT4)的抑制作用及对急性高尿酸血症小鼠尿酸水平的影响。方法应用OAT4、URAT1过表达单克隆细胞株(MDCK-hOAT4、HEK293-hURAT1),检测各药性中药... 详细信息

目的研究不同药性中药成分对尿酸重吸收转运体尿酸转运蛋白1(URAT1)和有机阴离子转运蛋白4(OAT4)的抑制作用及对急性高尿酸血症小鼠尿酸水平的影响。方法应用OAT4、URAT1过表达单克隆细胞株(MDCK-hOAT4、HEK293-hURAT1),检测各药性中药单体对OAT4、URAT1的抑制作用及半数抑制浓度(IC50);运用黄嘌呤联合氧嗪酸钾制备急性高尿酸血症小鼠模型,研究原儿茶酸、甘草素、异甘草素对急性高尿酸血症小鼠血清尿酸的影响。结果苦味药中的川陈皮素,甘味药中的甘草素、异甘草素、甘草查耳酮A对OAT4抑制作用较强,IC50分别是0.556、18.40、6.831、6.825μmol/L。酸味药中的原儿茶酸、甘味药中的甘草素对URAT1具有较强的抑制作用,IC50分别是7.709、14.540μmol/L。甘草素能显著降低急性高尿酸血症小鼠的血尿酸水平,增加尿酸排泄量,降低血清肌酐、尿素氮的含量。结论川陈皮素、甘草素、异甘草素、甘草查耳酮A对OAT4具有较强的抑制作用,原儿茶酸、甘草素对URAT1具有较强抑制作用。甘草素能显著降低急性高尿酸血症小鼠血尿酸水平,其作用机制可能是抑制OAT4、URAT1对尿酸的重吸收,并具有一定的肾脏保护作用。

关键词：中药成分药性尿酸重吸收转运体高尿酸血症尿酸转运蛋白1 有机阴离子转运蛋白4 川陈皮素甘草素

泄浊除痹方总黄酮体外对尿酸吸收的影响及分子机制探讨

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中药材 2011年第11期34卷 1763-1765页

作者：臧路平刘志刚吴新荣广州军区广州总医院药学部广东广州510010

目的:研究泄浊除痹方总黄酮体外对尿酸吸收的影响及其分子机制。方法:利用小鼠肾小管上皮细胞(mouse renal tubular epithelial cells,RTECs)进行尿酸吸收实验,考查不同浓度泄浊除痹方总黄酮对细胞尿酸吸收的影响;RT-PCR检测不同药物作... 详细信息

目的:研究泄浊除痹方总黄酮体外对尿酸吸收的影响及其分子机制。方法:利用小鼠肾小管上皮细胞(mouse renal tubular epithelial cells,RTECs)进行尿酸吸收实验,考查不同浓度泄浊除痹方总黄酮对细胞尿酸吸收的影响;RT-PCR检测不同药物作用浓度下小鼠肾脏尿酸转运蛋白1(mouse renal-specific transporter,RST)的基因表达。结果:泄浊除痹方总黄酮在1～2.5 g/L浓度范围内对尿酸吸收有显著抑制作用,并能使RST表达明显下调。结论:泄浊除痹方能够通过下调RST基因表达降低RTECs尿酸吸收作用。

关键词：泄浊除弊方总黄酮小鼠肾小管上皮细胞尿酸转运蛋白1 尿酸吸收基因表达

高温高湿环境对大鼠血尿酸水平的影响及其作用机制研究

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中国实验动物学报 2023年第7期31卷 905-912页

作者：程雅欣李佳刘明玉谭文彬中国人民解放军南部战区总医院内分泌科广州510010 广州中医药大学研究生院广州510405

目的基于临床证据表明高温高湿环境致高尿酸血症患病风险增加的现状,本实验在课题组前期成功建立高尿酸血症大鼠模型的基础上,进一步观察高温高湿环境对大鼠血尿酸水平的影响及其可能的作用机制。方法通过传统化学药物法建立氧嗪酸钾组(... 详细信息

目的基于临床证据表明高温高湿环境致高尿酸血症患病风险增加的现状,本实验在课题组前期成功建立高尿酸血症大鼠模型的基础上,进一步观察高温高湿环境对大鼠血尿酸水平的影响及其可能的作用机制。方法通过传统化学药物法建立氧嗪酸钾组(potassium oxonate group,PO)和高嘌呤饮食组(high purine diet group,HPD)诱导的高尿酸血症大鼠,在此基础上通过特有的高温高湿培养箱对大鼠进行照射(设置箱内温度37℃、湿度80%、时长1 h/d),从而构建高温高湿组(high temperature-humidity group,HTH)和高嘌呤饮食+高温高湿组(HPD+HTH),另设置有空白对照组(control group,CON),实验持续12周。每日照射前后测肛温、体重,每4周采血分析各组血尿酸水平和肾功能损害情况。实验结束后摘取双肾,通过免疫蛋白印迹法检测ATP结合转运蛋白G2(ATP-binding cassette superfamily G2,ABCG2)和肾尿酸转运蛋白1(urtae transporter 1,URAT1)表达水平,免疫组织化学法(immunohistochemistry,IHC)观察上述尿酸转运蛋白定位表达情况。结果(1)HTH组和HPD+HTH组大鼠经高温高湿箱照射后肛温和脱水率显著升高(P尿酸平均值显著高于CON组,且HTH组高于PO组、HPD+HTH组高于HPD组(P12周时各组大鼠血肌酐值未呈现明显差异(P>0.05)。(3)Western Blot结果提示HTH组和HPD+HTH组尿酸分泌蛋白ABCG2表达较CON组显著降低,且HTH组低于PO组、HPD+HTH组低于HPD组(P尿酸重吸收转运蛋白URAT1表达较CON组显著升高,且HTH组高于PO组、HPD+HTH组高于HPD组(P1蛋白均表达于近曲小管上皮细胞上,HPD+HTH组和HTH组ABCG2表达低于其他组(P1表达高于其他组。结论高温高湿环境可通过调控肾近端小管上尿酸转运蛋白ABCG2、URAT1的功能以影响尿酸的排泄和重吸收,导致血尿酸水平升高,促进高尿酸血症的发生发展。

关键词：高温高湿环境高尿酸血症 ATP结合转运蛋白G2 尿酸转运蛋白1 大鼠

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降尿酸作用研究进展概述

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中南药学 2016年第10期14卷 1089-1092页

作者：刘杨从李妍张耕武汉市第一医院药学部武汉430022 山东省千佛山医院药剂科济南250014

本文旨在通过查阅CNKI、万方、Pubmed数据库文献,概述血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)降尿酸作用研究进展。结果显示,氯沙坦及其与小剂量氢氯噻嗪联用均具有确切的降血尿酸作用,氯沙坦降低血尿酸作用具有结构特异性,主要通过抑制肾小管上... 详细信息

本文旨在通过查阅CNKI、万方、Pubmed数据库文献,概述血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)降尿酸作用研究进展。结果显示,氯沙坦及其与小剂量氢氯噻嗪联用均具有确切的降血尿酸作用,氯沙坦降低血尿酸作用具有结构特异性,主要通过抑制肾小管上的尿酸转运蛋白1对尿酸的重吸收而发挥降尿酸作用,其降低尿酸作用强弱可能跟剂量及尿酸转运蛋白1的基因多态性相关。厄贝沙坦结构与氯沙坦高度相似可能具有降尿酸作用,但还需要进一步更高质量的RCT研究证实。其余ARB降血尿酸作用存在争议,其降尿酸的可能机制为增加胰岛素的敏感性,减少血尿酸的生成。

关键词：血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂高尿酸血症高血压病尿酸转运蛋白1

泄浊除痹方总黄酮体外对尿酸吸收的影响及分子机制探讨

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泄浊除痹方总黄酮体外对尿酸吸收的影响及分子机制探讨