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药效基团和C—H活化导向基团功能转换在药物研发中的应用

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有机化学 2018年第10期38卷 2465-2490页

作者：任青云聂飚张英俊张霁广东东阳光集团药业研究院东莞523871 抗感染新药研发国家重点实验室东莞523871

通过实例介绍分析药效基团和C—H活化导向基团的功能作用以及功能转换在药物研发中的应用,归纳总结出许多药效基团,如含氮芳香化合物、氰基、羧基、磺酰胺基等,是理想的C—H活化导向基团,在药物合成的后续阶段引入C—H活化官能团将大大... 详细信息

通过实例介绍分析药效基团和C—H活化导向基团的功能作用以及功能转换在药物研发中的应用,归纳总结出许多药效基团,如含氮芳香化合物、氰基、羧基、磺酰胺基等,是理想的C—H活化导向基团,在药物合成的后续阶段引入C—H活化官能团将大大简化并有效提高发现新药的可能性.评述了这个新思维及C—H活化合成方法的最新突破以及其在新药研究中的应用,最后列举了药效基团作为C—H活化导向基团进行药物合成的工业化实例,相信这一新发展将推动药物发明与创新,使药物合成与工艺更趋环境友好.

关键词：药效基团导向基团 C—H活化和官能团化功能转换

导向基团协助的铜催化烷基卤化物与非活化烯烃的分子间Heck类型反应

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导向基团协助的铜催化烷基卤化物与非活化烯烃的分子间Heck类型反...

作者：唐春霖东北师范大学

学位级别：硕士

Heck反应是构建碳碳键的重要方法之一,在过去几十年中被广泛应用于药物活性分子及天然产物合成,精细化工用品、农业化学品和先进材料等的制备。然而Heck反应底物往往局限在C（sp）-X化合物（X为卤素或磺酸酯等）与活化的烯烃,如芳基烯... 详细信息

Heck反应是构建碳碳键的重要方法之一,在过去几十年中被广泛应用于药物活性分子及天然产物合成,精细化工用品、农业化学品和先进材料等的制备。然而Heck反应底物往往局限在C（sp）-X化合物（X为卤素或磺酸酯等）与活化的烯烃,如芳基烯烃和带有吸电子或给电子的烯烃。关于烷基卤化物与非活化烯烃的分子间Heck偶联反应尚未报道,该反应存在如下问题:1)烷基卤化物C（sp）-X与过渡金属催化剂氧化加成速率较慢,且氧化加成后形成的碳金属物种容易发生β-H消除;2)最终的β-H消除过程存在选择性问题,导致反应的区域和立体选择性难以控制。本文利用过渡金属催化剂与烷基卤化物的单电子转移（Single Electron Transfer,SET）方式产生烷基自由基来抑制自身的β-H消除副反应,另一方面利用导向基团策略将分子间的反应模拟为分子内反应,增强了非活化烯烃的反应活性,同时利用导向基团与碳金属中间体的配位形成环状过渡态,实现了最终的β-H消除过程的选择性,从而控制反应的区域和立体选择性。在此基础上,本文通过密度泛函理论（Density Functional Theory,DFT）计算,解释了反应过程中高区域选择性产生的原因,揭示了溶剂分子在协同的H-Br消除过程的协助作用。本文主要研究烷基卤化物参与的Heck类型偶联反应及烷基卤化物与非活化烯烃的分子间Heck反应的实现,研究内容分为两个部分:第一部分,总结烷基卤化物与烯烃的Heck反应发展现状,简述导向基团策略活化非活化烯烃从而实现非活化烯烃的各类官能团化反应。第二部分,介绍本课题的研究背景,条件优化,底物扩展和机理研究,并对该反应所得的烷基烯烃产物进行衍生化研究。

关键词：分子间烷基Heck反应烷基卤化物非活化烯烃导向基团

导向基团协助的环酮肟酯与非活化烯烃的分子间Heck类型反应

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导向基团协助的环酮肟酯与非活化烯烃的分子间Heck类型反应

作者：邓伊东北师范大学

学位级别：硕士

芳基/乙烯基（拟）卤代物与烯烃的Mizoroki-Heck偶联反应是构建Csp-Csp键的有效方式之一。最近的研究进展表明,烷基亲电试剂也可以与烯烃进行Heck类型偶联反应,形成Csp2-Csp3键。这种烷基亲电试剂参与的Heck类型反应一般通过烷基亲电试... 详细信息

芳基/乙烯基（拟）卤代物与烯烃的Mizoroki-Heck偶联反应是构建Csp-Csp键的有效方式之一。最近的研究进展表明,烷基亲电试剂也可以与烯烃进行Heck类型偶联反应,形成Csp2-Csp3键。这种烷基亲电试剂参与的Heck类型反应一般通过烷基亲电试剂与过渡金属的单电子转移（Single electron transfer mechanism,SET）过程来生成烷基自由基中间体,从而避免缓慢的氧化加成过程,同时抑制β-H消除副反应。当前分子间Heck类型反应的研究主要集中在活化烯烃与烷基亲电试剂之间;相比较之下,非活化烯烃与烷基亲电试剂的分子间Heck类型反应所受到的关注较少,仅在少数情况下使用带有邻位官能团稳定的烷基自由基前体来与非活化烯烃进行Heck类型反应。到目前为止,非活化烯烃与不带有邻位官能团的非稳定烷基自由基中间体的分子间Heck类型反应还没有实现。因此,探索一种新型的方式来实现非活化烯烃与非稳定烷基自由基中间体的分子间Heck类型反应,不仅能够扩展Heck类型反应的研究范畴,同时也能进一步丰富烷基自由基化学。本文以带有导向基团的非活化烯烃为反应底物,在铜催化剂作用下与环酮肟酯化合物作用,从而实现了首例非活化烯烃与非稳定烷基自由基中间体的分子间Heck类型反应,为含有氰基的内烯烃化合物的合成提供了一种新的高效方法。这种基于导向基团策略的方法学与各种非活化烯烃,以及各种环丁酮、环戊酮和环己酮肟酯均能够兼容。进一步的密度泛函理论（Density Functional Theory,DFT）计算表明,仲丁醇与金属环状中间体的协同H-OBz消除过程是该反应获得优异的区域选择性和良好的非对映选择性的主要原因。本文的研究内容主要包括以下两方面:第一部分,总结烷基亲电试剂参与的分子间Heck类型反应的发展现状,同时简述过渡金属催化和光催化的环酮肟酯开环反应。第二部分,介绍本课题的研究背景,首次实现了非活化烯烃与环酮肟酯的分子间Heck类型反应。该反应提供了一种合成氰基内烯烃的高效方法,无需额外添加氰化物,并且具有高度的区域选择性、良好的立体选择性以及较为广泛的官能团兼容性。

关键词： Heck类型反应环酮肟酯非活化烯烃导向基团

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导向基团辅助的铜催化C-H键的酰氧化研究

导向基团辅助的铜催化C-H键的酰氧化研究

作者：王飞凡安徽师范大学

学位级别：硕士

过去二十年里,过渡金属催化或者促进C–H键的转化作为一种步骤简单、原子经济的方法被广泛地应用于有机复杂分子的合成中。与传统的交叉偶联相比,导向基团辅助的C–H键活化以及交叉脱氢偶联(CDC)显得更加便捷。其中8-氨基喹啉双齿导向... 详细信息

过去二十年里,过渡金属催化或者促进C–H键的转化作为一种步骤简单、原子经济的方法被广泛地应用于有机复杂分子的合成中。与传统的交叉偶联相比,导向基团辅助的C–H键活化以及交叉脱氢偶联(CDC)显得更加便捷。其中8-氨基喹啉双齿导向和吡啶单齿导向的C–H键活化由于能够形成稳定环金属化合物而被广泛的研究。然而在以往报道中,大部分C–H键的官能团化需要贵金属的催化,如铑、钯、钌,而随着人们对催化剂低毒低价格的要求,第一系列过渡金属催化或者促进C–H键的活化吸引研究者更多的关注。在本论文中,我们研究了8-氨基喹啉双齿导向和吡啶单齿导向基团辅助的铜催化C–H键的直接酰氧化。主要研究内容如下:1.铜催化芳香酰胺C(sp)–H键的直接酰氧化反应在8-氨基喹啉双齿导向基团辅助下,我们利用铜催化芳香酰胺与芳香羧酸反应,得到了酰胺邻位C(sp)–H键的直接酰氧化产物。实验结果表明该方法底物适用范围广,官能团兼容性好,操作简单,且不需要额外的添加剂和配体。机理研究表明该反应不是自由基过程以及C–H键的断裂可能不是决速步骤。参考文献报道,我们提出了可能的反应机理。2.铜催化氧气氛围2-苯基吡啶衍生物C–H键的酰氧化反应在吡啶单齿导向基团辅助下,我们利用铜催化2-苯基吡啶与芳香羧酸反应,得到了2-苯基吡啶邻位C(sp)–H键的直接酰氧化产物。该反应只需催化量的铜,在氧气氛围下,以氯苯为溶剂,130℃下反应24 h即可得到高收率的酰氧化产物。随后,我们探讨了羧酸底物和2-苯基吡啶衍生物对反应的影响,发现该方法底物范围广,官能团容忍性好。自由基实验和动力学实验表明该反应不是自由基过程以及C–H键的断裂可能是决速步骤。最后我们提出了一个可能的机理。3.铜/季铵盐催化的脂肪族酰胺β位C(sp)–H键的酰氧化反应在8-氨基喹啉双齿导向基团辅助下,我们利用铜催化脂肪酰胺与芳香羧酸反应,得到了羧酸衍生物β位C(sp)–H键的酰氧化产物和分子内氨基化产物。实验结果表明该反应具有良好的选择性:当我们增加铜的量时,分子内氨基化产物为主要产物;当我们加入TBAB时,酰氧化产物为主要产物。随后我们探讨了羧酸和酰胺底物对该反应的影响,发现该反应底物适用性好,选择性高。最后我们做了一系列控制实验探究各物质起的作用,并给出可能的机理。

关键词： C–H键活化导向基团酰氧化铜催化

钯(Ⅱ)催化导向基团辅助的苯乙酮类衍生物C(sp2)-H硅化反应研究

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钯(Ⅱ)催化导向基团辅助的苯乙酮类衍生物C(sp2)-H硅化反应研究

作者：丁梅英南京理工大学

学位级别：硕士

有机硅化合物由于独特的物理性质和化学性质,使得其在有机合成,材料学以及医药分子中发挥着重要的价值,这使得有机硅化合物的合成成为了科学家们研究的热点。在这些报道的方法中,过渡金属催化C-H活化的方法脱颖而出,而过渡金属钯催化剂... 详细信息

有机硅化合物由于独特的物理性质和化学性质,使得其在有机合成,材料学以及医药分子中发挥着重要的价值,这使得有机硅化合物的合成成为了科学家们研究的热点。在这些报道的方法中,过渡金属催化C-H活化的方法脱颖而出,而过渡金属钯催化剂,已经广泛应用于C-H活化领域。虽然在Pd催化下已经实现了芳基酰胺、苄基酰胺、苄基磺酸盐的C-H硅化,但将底物拓展到其他类型的芳香族化合物也是非常有必要的。因此,本论文选用苯乙酮为底物,在Pd催化、导向基团辅助下实现了苯乙酮的邻位C-H硅化。首先合成了安装导向基的苯乙酮衍生物,然后进行反应条件的筛选,最终确定了最佳的反应条件:导向基团选用肟-七氟苯胺,双乙腈氯化钯作为催化剂,氟化银和三氟乙酸铜作为共同氧化剂,氟化锂为碱,三氟甲苯作为溶剂,空气条件下100℃加热搅拌7小时,以61%的产率得到目标产物。随后,在最优的反应条件下进行了底物拓展。该反应有良好的官能团耐受性,能同时耐受苯乙酮邻、间、对位带有不同官能团的底物,此外,苯丙酮,杂芳烃和烯烃也是可行的底物,我们最终合成了19个含有不同官能团的芳基硅化合物,并通过H NMR,C NMR进行数据表征。接下来我们实现了硅化产物的转化和应用,在较简单的条件下成功实现了导向基团的脱除和C-Si键向C-I键的转化。最后,我们对该方法的机理进行了研究,在参考前人工作以及所做的控制实验的基础上,提出了一个合理的反应机理:该反应主要经历C-H活化、含硅配体交换、还原消除等过程。

关键词： C-H活化三甲基硅化 Pd催化剂导向基团苯乙酮

Phyllanthusols类似物糖元的合成与吡啶导向基团的合成及其C-H活化的研究

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Phyllanthusols类似物糖元的合成与吡啶导向基团的合成及其C-H活...

作者：郭婷云南大学

学位级别：硕士

本论文分为两部分,第一部分为高氧化去甲没药烷类化合物糖元的合成研究,第二部分为吡啶导向基团的合成及其C-H活化的研究。高氧化去甲没药烷类化合物是在叶下珠属植物中被发现的倍半萜类化合物,在自然界中并不常见,具有螺环缩酮结构,具... 详细信息

本论文分为两部分,第一部分为高氧化去甲没药烷类化合物糖元的合成研究,第二部分为吡啶导向基团的合成及其C-H活化的研究。高氧化去甲没药烷类化合物是在叶下珠属植物中被发现的倍半萜类化合物,在自然界中并不常见,具有螺环缩酮结构,具有杀虫、消炎、抗菌和抗肿瘤等活性。phyllanthusols A和B是2000年Vongvanich等人从西印度醋栗中发现分离出的新颖的该类化合物,phyllaemblicins A和B是同年由中科院昆明植物研究所与日本长崎大学联合发表的从余甘子根须中发现并分离出来的phyllanthusol类似物,他们具有相似的结构,会水解为苷元部分和糖元部分,糖元部分对天然产物的生物活性和药理活性有很大影响,一般来说苷元本身具有生物活性,而与寡糖链相连可以影响其生物活性的大小。本部分论文就是对phyllaemblicinsB的糖元部分进行合成研究。其糖元部分为一分子葡萄糖的2-位羟基与另一分子葡萄糖的1-位羟基相连形成的二糖,其中供体可以由三氯乙腈活化全保护葡萄糖的反应位点来实现;受体需要选择性的保留羟基与葡萄糖供体连接,其中关键的问题是如何选择性保护除2-位羟基的其它羟基,对此我们进行了一系列的探索,最终利用金属有机锡化合物二叔丁基氧化锡进行选择性的苄基化来实现选择性保护3-位羟基而保留2-位羟基,得到了葡萄糖受体片段,并进行了简单的供受体连接尝试。C-H键是有机化学中最简单的结构,实现其的活化可以经济、高效、简洁的构建分子骨架,符合绿色化学的发展趋势。立体选择性一直是C-H键活化过程中的关键问题,为了实现立体选择性,一般需要将导向基团引入被活化的分子中,其中,含氮基团经常被用作导向基团。本部分论文就是研究吡啶导向基团的合成及其C-H键的活化。我们将2-吡啶导向基团引入化合物形成C-H活化的底物,以此来研究sp2和sp3 C-H键的活化。我们以叔丁胺为原料,通过保护氨基后进行的烯丙基取代反应、双键的臭氧化反应、席夫碱反应合成了非手性的中间体化合物,之后通过叔丁基亚磺酰胺的诱导作用以及Michael反应成功连接2-吡啶基团,最后成功合成了具有导向性的前体化合物2-咪唑啉酮类化合物和氧化噻二唑烷类化合物,之后连接活化基团合成C-H活化底物,目前我们合成了 12个底物中的4个,并进行了简单的C-H活化尝试。本论文两部分研究工作中合成的相关化合物都经过核磁共振谱的分析得到确认。

关键词：高氧化去甲没药烷类化合物 phyllaemblicins B糖基选择性保护 C-H活化导向基团

过渡金属催化的导向基团辅助的N-芳基酰胺C-N键形成反应

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过渡金属催化的导向基团辅助的N-芳基酰胺C-N键形成反应

作者：肖祯湖北工业大学

学位级别：硕士

N-芳基酰胺作为酰胺种类的一种,广泛地应用于众多生物医药,工业应用以及功能材料中,N-芳基酰胺的合成也一直受到化学合成者的关注。随着生物医药等领域的快速发展,如何通过高效、便捷的方法合成N-芳基酰胺是非常需要的。本文分为两个部... 详细信息

N-芳基酰胺作为酰胺种类的一种,广泛地应用于众多生物医药,工业应用以及功能材料中,N-芳基酰胺的合成也一直受到化学合成者的关注。随着生物医药等领域的快速发展,如何通过高效、便捷的方法合成N-芳基酰胺是非常需要的。本文分为两个部分,我们分别利用过渡金属铜和镍作催化剂并以相对廉价的三苯基铋和苯硼酸为芳化试剂,分别在8-氨基喹啉导向基团和吡啶酰基导向基团的辅助下活化酰胺N-H键进而实现了N-芳基酰胺C-N键的构建。1.在过渡金属铜催化下,以三苯基铋为芳化试剂,并用8-氨基喹啉为导向基团,实现了苯甲酰8-氨基喹啉与三苯基铋的C-N键形成反应。最优反应条件为40 mol%的醋酸铜,2.0当量的碳酸氢钠,在2.0 m L的1,4-二氧六环中,100℃下反应12 h。该反应条件较为简单,并具有生成产物产率高、良好的区域选择性和官能团兼容性强的特点,为N-芳基酰胺C-N键的形成提供了一种新的思路。2.在过渡金属镍催化下,以苯硼酸为芳化试剂,利用吡啶酰基为导向基团也实现了吡啶酰苯胺与苯硼酸的C-N键形成反应。最优反应条件为20 mol%的溴化镍,1.0当量的二氧化锰,2.0当量的碳酸钠,在2.0 m L的1,4-二氧六环中,60℃下反应12 h。该反应采用无毒且相对廉价的金属镍为催化剂,不需要配体及惰性气体的保护,并具有宽泛的底物适用范围,能得到一系列中等至较高的产率的目标产物,为N-芳基酰胺C-N键的形成提供了另一种新的方法。

关键词：铜催化镍催化酰胺导向基团 C-N键形成

铜催化的可离去导向基团作用下的C-H键氰化反应—乙腈作为氰源

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铜催化的可离去导向基团作用下的C-H键氰化反应—乙腈作为氰源

作者：俞峥炜上海交通大学

学位级别：硕士

芳基氰化物在药物合成,农药和染料中广泛存在,是一类重要的化合物,它可以发生多种的官能团转化,合成醛,氨基,脒类,四氮唑,酰胺等化合物。最近几十年间,过渡金属催化的碳氢键活化策略成为有机化学的研究热点之一。通过C?H键的活化转化为C... 详细信息

芳基氰化物在药物合成,农药和染料中广泛存在,是一类重要的化合物,它可以发生多种的官能团转化,合成醛,氨基,脒类,四氮唑,酰胺等化合物。最近几十年间,过渡金属催化的碳氢键活化策略成为有机化学的研究热点之一。通过C?H键的活化转化为C?CN键是一种原子经济的直接路径。先前报导关于金属催化的导向基团作用下的C?H键氰化的类型较少,仅有2?苯基吡啶和N?嘧啶吲哚类的底物,存在着一定的局限性。因此,研究新型的导向基团,尤其是可离去的双齿配位的导向基团实现氰化反应是我们小组的研究目标。本论文重点围绕以乙腈作为氰源,铜催化下硫甲醚导向的芳基邻位sp C?H键氰化反应进行了系统的研究,并同时探究了氰根产物串联反应继续转化为邻苯二甲酰亚胺的反应条件。我们以N?(2?硫甲基苯)苯甲酰胺底物,通过实验探究和条件优化,探索得到以廉价的三氟乙酸铜盐为金属催化剂,特戊酸钾盐作为碱,并且加入了季铵盐的混合溶剂体系,乙腈作为溶剂同时作为氰源,成功实现了一种简便易行的碳氢键直接氰化的新方法。对于底物的适用性,各类给电子基团和吸电子基团等官能团都能够兼容这个体系。根据先前的工作,我们对机理也进行了探讨和研究。与此同时,我们还通过相同的底物,以2?羟基吡啶作为配体,铜催化下得到了相应的(N?(2?苯甲硫醚))邻苯二甲酰亚胺,并脱除导向基团得到取代的邻苯二甲酰亚胺的产物。

关键词：铜催化剂 N-(2-硫甲基苯)苯甲酰胺乙腈导向基团配体

肟醚类化合物作为导向基团在钯催化C-H活化中的应用

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当代化工 2019年第1期48卷 92-97页

作者：程肖丁天津大学药物科学与技术学院天津300072

肟醚结构中氮原子可与过渡金属配位成金属螯合物,诱导整个反应体系的定向和化学选择性催化。目前,肟醚衍生物作为导向基团广泛应用于过渡金属催化的C-H官能化,构建C-C键、C-N键、C-X键、C-O键等。肟醚除可诱导sp2/sp3 C-H活化,实现C-H... 详细信息

肟醚结构中氮原子可与过渡金属配位成金属螯合物,诱导整个反应体系的定向和化学选择性催化。目前,肟醚衍生物作为导向基团广泛应用于过渡金属催化的C-H官能化,构建C-C键、C-N键、C-X键、C-O键等。肟醚除可诱导sp2/sp3 C-H活化,实现C-H键的官能化外,还可被脱去生成酮醇类,与过渡金属合成稳定配合物,亦可作为氧化剂参与反应。介绍了肟醚类化合物作为导向基团在钯催化C-H活化领域中的应用和进展。

关键词：肟醚 C-H活化钯催化导向基团