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新教育（海南） 2021年第20期 47-48页

作者：盛培华江苏省镇江市丹阳市正则小学

小学科学生活化教学方法众多,教师要从情境创设、材料应用、实践活动等方面做出积极探索,根据学生生活认知基础展开教法研究,引导学生展开创意性学习探索,在实验操作、学习思考、生活对接等学习体验中建立学科能力。本文先介绍创设生活... 详细信息

小学科学生活化教学方法众多,教师要从情境创设、材料应用、实践活动等方面做出积极探索,根据学生生活认知基础展开教法研究,引导学生展开创意性学习探索,在实验操作、学习思考、生活对接等学习体验中建立学科能力。本文先介绍创设生活情境方法运用,从生活情景再现、生活问题设计等角度展开思考;然后针对生活化应用材料进行分析,利用生活用品和网络资源进行对应学习;最后对生活实践活动设计进行深入研究,适时投放生活化实验,创新生活探究活动,以有效提升学科教学品质。

关键词：小学科学生活化对接筛选

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GABA受体和配体间相互作用研究

GABA受体和配体间相互作用研究

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作者：温夏夏上海师范大学

学位级别：硕士

γ-氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid receptor，GABAR)是哺乳动物中枢神经系统内最主要的抑制性神经递质受体，是多种农药如氟虫腈、阿维菌素等的作用靶标，同时又与多种人类的精神类疾病相关，是目前农药和医药领域研究的热点。因... 详细信息

γ-氨基丁酸受体(γ-aminobutyric acid receptor，GABAR)是哺乳动物中枢神经系统内最主要的抑制性神经递质受体，是多种农药如氟虫腈、阿维菌素等的作用靶标，同时又与多种人类的精神类疾病相关，是目前农药和医药领域研究的热点。因此，对GABAR的结构信息及其与配体间相互作用的研究十分重要，但一直没能得到GABAR晶体结构的相关报道。本论文通过计算机模拟方法，对GABA的a型受体(GABAaR)的结构及其与配体作用方式进行了探索研究。本论文主要工作包括：1)利用同源建模的方法，以乙酰胆碱结合蛋白(AChBP)为模板构建了大鼠的GABAaR和其突变模型，并计算其和GABA间相互作用的结合自由能，研究重要氨基酸突变对生物活性的影响。发现氨基酸的突变可能会影响受体和配体间的阳离子-π作用，如β97Tyr的突变，受体和配体间的结合自由能量会随着氟原子的增加而变大;也有可能改变配体和受体间的氢键作用，如β157Tyr和β205Tyr的突变，会使得突变后的氨基酸不再适合做氢键受体，从而影响配体和受体的结合。2)利用同源建模的方法，以烟碱型乙酰胆碱受体蛋白(nAChR)为模板构建了人的β3同源五聚体通道模型。利用该模型对实验室新合成的一系列氟腈衍生物进行了分子对接，发现3个配体的对接能量较低，与实验测得的生物活性相符合。本论文的创新点在于使用计算化学的方法获得了GABA的突变受体，第一次在对重要氨基酸进行突变时引入了氟原子取代，形成了自然界中不存在的超天然氨基酸;同时从阳离子-π相互作用的角度解释了GABAR突变对配体结合活性的影响，从分子水平上解释了生物活性随着突变氨基酸不同而改变的原因。

关键词： GABAR 同源建模分子对接氨基酸突变对接筛选

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鸭胚蛋酶解物中抗炎肽的筛选及其作用机制

鸭胚蛋酶解物中抗炎肽的筛选及其作用机制

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作者：彭钰迪重庆大学

学位级别：硕士

糖尿病、肥胖、炎症性肠病、特异性皮炎、阿尔兹海默症等长期慢性炎症疾病严重威胁着人类健康,而市面上常见的慢性炎症治疗药物长期服用又存在损伤内分泌、刺激肠胃等副作用。因此,越来越多的科研学者关注副作用小的功能性食品或药品的... 详细信息

糖尿病、肥胖、炎症性肠病、特异性皮炎、阿尔兹海默症等长期慢性炎症疾病严重威胁着人类健康,而市面上常见的慢性炎症治疗药物长期服用又存在损伤内分泌、刺激肠胃等副作用。因此,越来越多的科研学者关注副作用小的功能性食品或药品的研发。已有研究发现禽蛋源多肽具有抗糖尿病、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗菌等多种功能,且我国又是世界最大的蛋鸭养殖国家,但是国内鸭蛋的功能性食品研究却较少。因此,本论文通过实验和生物信息学的研究方法从鸭胚蛋中筛选出潜在的抗炎多肽,并通过实验和计算机模拟的方法来阐明鸭胚源抗炎多肽的作用机制。本篇论文的主要研究内容和结果如下:(1)通过选取菠萝蛋白酶、风味蛋白酶、木瓜蛋白酶、碱性蛋白酶和中性蛋白酶分别酶解鸭胚蛋白,然后对获得组分进一步模拟胃肠道消化和超滤,采用白蛋白抑制和NO抑制试验来评价抗炎活性。结果表明,通过6 h的木瓜蛋白酶酶解、模拟胃肠道消化和超滤三步操作后获得的多肽组分能够较好的抑制白蛋白变性和NO的生成。该组分中含有大量来自磷脂酶、载脂蛋白B、卵转铁蛋白和血红蛋白亚单位的多肽。其中预测的潜在抗炎肽主要为三肽和四肽,且含有大量的Phe、Pro、Leu、Ile、Gly。这些潜在的抗炎肽与一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,i NOS)对接得分排名前三的多肽为WPRDPF、YPW和FHFVMPN,其中YPW和FHFVMPN能够抑制NO的生成并抑制i NOS的表达。(2)通过分子动力学模拟分析了FHFVMPN和YPW与i NOS的分子结合机制。结果表明,YPW-i NOS和FHFVMPN-i NOS模拟体系均达到相对稳定状态,Asn364可能是i NOS受体蛋白中与配体多肽发挥氢键结合作用的关键残基。Trp188、Cys194、Val346、Trp363和Glu488对iNOS与多肽抑制剂的结合贡献较大,这些残基可能是i NOS受体蛋白中的关键靶点。此外,多肽片段中Trp3可能是i NOS抑制肽构成中的关键氨基酸。(3)通过RT-PCR和Western Blot分析了YPW和FHFVMPN对细胞因子和其他抗炎抗氧化通路的影响。结果表明,YPW和FHFVMPN均能抑制脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)诱导RAW264.7巨噬细胞分泌炎症因子白介素-6(Interleukin-6,IL-6)和IL-1β。此外,YPW还能够抑制模型中炎症因子肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)的生成,但FHFVMPN在12.5-50μM浓度范围内对TNF-α抑制效果不明显。YPW和FHFVMPN通过抑制c-Jun基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、P65的磷酸化水平以及抑制P38的表达来激活有丝分裂原激活蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)、核因子κB(Nuclear factorκB,NF-κB)信号通路来抑制炎症反应。YPW和FHFVMPN还能够通过抑制核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)、促进血红素氧合酶1(Heme oxygenases-1,HO-1)的表达而起到抗氧化作用。另外,我们通过分子对接发现YPW和FHFVMPN与HO-1、Nrf2和P38之间能够通过非键相互作用结合。以上的研究结果表明,筛选得到的两条鸭胚源抗炎肽具有较大潜力开发成i NOS肽抑制剂,且对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞具有良好的抗炎作用。另外,这两种鸭胚源抗炎肽可能通过多靶点作用于抗炎和抗氧化通路。本研究期望鸭胚源抗炎肽的理论机制研究为功能多肽的开发提供一种新的思路。

关键词：鸭胚源抗炎肽 iNOS RAW264.7 对接筛选分子动力学

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新型乙酰胆碱酯酶抑制剂5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的设计、合成与生物活性研究

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中国药物化学杂志 2008年第5期18卷 340-344,349页

作者：郅慧陈兰妹张琳琳刘斯婕温志昌林煌权胡春沈阳药科大学制药工程学院辽宁沈阳110016 香港中文大学生物化学系香港新界

目的寻找作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的具有新化学结构类型的化合物。方法采用分子对接的虚拟筛选方法寻找新型乙酰胆碱酯酶抑制剂,设计了10个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物。以芳醛、硫脲等为起始原料,通过Biginelli反应生成二氢嘧啶类化合... 详细信息

目的寻找作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的具有新化学结构类型的化合物。方法采用分子对接的虚拟筛选方法寻找新型乙酰胆碱酯酶抑制剂,设计了10个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物。以芳醛、硫脲等为起始原料,通过Biginelli反应生成二氢嘧啶类化合物,再与氯代苯乙酮作用经Hantzsch环合反应制得目标化合物,其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱和碳谱确证。采用Ellman方法进行体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试。结果合成了10个5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物,体外抑制乙酰胆碱酯酶活性测试结果显示,所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中3个目标化合物在10μmol.L-1时抑制活性均超过50%。结论5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物是潜在的乙酰胆碱酯酶抑制剂。将计算机辅助药物分子设计、有机合成和生物活性测试相结合是发现和设计新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的有效途径。

关键词：乙酰胆碱酯酶抑制剂对接筛选杂环合成表征 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物

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