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六基因编辑巴马小型猪活体供肾切取研究报告

器官移植 2024年

作者：许勇宋翔宇王恒恩杨树军贾志博卫浩陈胜峰崔梦一任延玲彭江孙圣坤中国人民解放军总医院第四医学中心骨科中国人民解放军总医院第三医学中心泌尿外科河北北方学院研究生院兰州大学第二医院泌尿外科青岛大学附属医院泌尿外科军事科学院军事医学研究院实验动物中心

目的总结基因编辑猪活体供肾切取的经验及其实践价值。方法采用活体供肾切取技术，切取六基因编辑猪左侧肾脏。首先阻断输尿管，游离下腔静脉及腹主动脉后，切取过程中依次完成输尿管、肾静脉、肾动脉的显露、游离。在腹主动脉、下腔... 详细信息

目的总结基因编辑猪活体供肾切取的经验及其实践价值。方法采用活体供肾切取技术，切取六基因编辑猪左侧肾脏。首先阻断输尿管，游离下腔静脉及腹主动脉后，切取过程中依次完成输尿管、肾静脉、肾动脉的显露、游离。在腹主动脉、下腔静脉上阻断钳，离断肾动脉、静脉后立即用4℃肾保存液进行灌注，保存在冰生理盐水中准备移植。同时完成供体腹主动脉、下腔静脉缺口的缝合。记录手术时间，出血量，热缺血和冷缺血时间，并发症发生情况以及供、受体存活情况。结果成功切取基因编辑猪左肾，取肾术中出血5 mL，热缺血时间45 s，冷缺血时间2.5 h。供、受体均未输血，植入受体内的肾脏恢复泌尿功能。切取左肾后供体健康存活8月余。结论基因编辑猪活体供肾切取技术安全可靠，游离肾脏过程中同时处理分支血管，减少了修肾过程，缩短了冷缺血时间，活体供肾切取有助于后续供体存活并进行其他科学研究。

关键词：异种移植活体供肾肾切除术终末期肾病肾移植供肾获取基因编辑猪微创技术

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基因编辑猪中条件性基因修饰系统的研究进展

生物化学与生物物理进展 2022年第5期49卷 838-848页

作者：刘晓艺金琴王可品赖良学中国科学院广州生物医药与健康研究院广州510530 三亚猪种质资源创新研究院三亚572000 海南省实验动物研究中心三亚572000

条件性基因修饰能够使基因修饰事件在特定组织器官的特定时间内发生,可通过在动物中引入条件性基因缺失系统和条件性基因过表达系统来实现,在小鼠中已被广泛的应用于基因功能的研究。基因修饰猪在农业领域和生物学领域中均具有重要的应... 详细信息

条件性基因修饰能够使基因修饰事件在特定组织器官的特定时间内发生,可通过在动物中引入条件性基因缺失系统和条件性基因过表达系统来实现,在小鼠中已被广泛的应用于基因功能的研究。基因修饰猪在农业领域和生物学领域中均具有重要的应用价值。在生物医药领域,由于猪的体型、器官大小、生理、代谢以及寿命与人类具有很多的相似性,基因修饰猪既可用于基因功能的基础研究,也可用作人类疾病模型、异种移植的器官来源以及人类功能蛋白生物反应器。由于最近几年基因编辑技术的进展,使在猪体内引入基因表达条件性系统设想成为可能,构建基因表达条件性调控工具猪模型,将极大地推动其研究进展。本文综述了利用基因编辑技术,构建条件性修饰系统及基因修饰猪模型取得的进展。

关键词：基因编辑猪条件性基因修饰系统大动物模型

六基因编辑猪-食蟹猴异种肾移植围手术期监测初步报道

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器官移植 2023年第4期14卷 521-528页

作者：杨树军卫浩许勇王恒恩宋翔宇贾志博彭江崔梦一杨博尧陈蕾佳郭爱桃张小丽潘登科杜嘉祥尚攀峰孙圣坤兰州大学第二医院泌尿外科、兰州大学第二临床医学院兰州730030 青岛大学泌尿外科中国人民解放军总医院第三医学中心泌尿外科中国人民解放军总医院第三医学中心病理科中国人民解放军总医院第三医学中心检验科中国人民解放军总医院第四医学中心骨科医学部骨科研究所中科奥格生物科技有限公司

目的探讨六基因编辑猪-非人灵长类动物异种肾移植模型的构建。方法将人源化基因编辑猪(GTKO/β4GalNT2KO/CMAHKO/hCD55/hCD46/hTBM)的肾脏移植给食蟹猴,观察受体存活情况及恢复血流灌注后肾脏情况。定期监测肾脏实质回声、血流变化及大... 详细信息

目的探讨六基因编辑猪-非人灵长类动物异种肾移植模型的构建。方法将人源化基因编辑猪(GTKO/β4GalNT2KO/CMAHKO/hCD55/hCD46/hTBM)的肾脏移植给食蟹猴,观察受体存活情况及恢复血流灌注后肾脏情况。定期监测肾脏实质回声、血流变化及大小;进行血常规、肾功能检测及电解质检测;监测尿液、粪便及体质量动态变化。食蟹猴生命终点取移植肾、心脏、肝脏、脾脏、肺脏、盲肠行病理学检查。结果受体术后7 d死亡。恢复血流后,肾脏灌注良好,器官质地柔软,色泽正常。受体生命终点时见肾脏腹侧有少量脓性分泌物附着,明显充血肿大,呈“大红肾”外观。术后随时间延长,肾实质回声增高,血流减少,皮质逐渐增厚,肾周及腹腔有少量积液。受体术后外周血红细胞、血红蛋白、白蛋白及血小板进行性下降,血清肌酐在术后7 d升高至308μmol/L,K^(+)变化不大。术后即有淡黄色尿液排出,术后3 h内即恢复饮食及饮水并排淡黄色成形大便1次。术后1 d内尿液颜色逐渐变淡红至恢复正常,尿常规检测结果相符。术后2 d晨起排褐色血便2次,量较多,予以奥美拉唑进行抑酸治疗,至术后4 d大便恢复正常。β2-微球蛋白在术后7 d增至0.75 mg/L。体质量增加1.7 kg。尸检病理学检查发现移植肾间质水肿出血,大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润,小动脉壁及动脉腔内淋巴细胞浸润,有动脉炎改变;盲肠间质有淋巴细胞浸润;脾脏组织有淤血表现;其余器官未见明显异常改变。结论人源化基因编辑猪-非人灵长类动物异种肾移植模型构建获得初步成功,术后受体存活时间达1周。

关键词：异种移植肾移植基因编辑猪食蟹猴排斥反应 α-1,3-半乳糖苷转移酶 β-1,4-N-乙酰氨基半乳糖转移酶2 补体调节蛋白

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猪的基因编辑技术现状与展望

猪业科学 2018年第12期35卷 108-109页

作者：张文举杨智王晓圆吉林省梨树县孤家子镇畜牧站动物检疫监督所吉林梨树136506 安徽省太和县动物卫生监督所安徽太和236600 吉林省吉林市船营区动物卫生监督所吉林吉林132000

利用基因编辑技术能够定向改造生物体基因组,改变遗传信息,获得理想的表型特征。基于核酸内切酶的基因编辑技术在近几年得到了迅猛发展,已经被广泛应用到多种生物体中。从微生物,植物,到动物,灵长类以及人类胚胎,都得到了较成功的应用,... 详细信息

利用基因编辑技术能够定向改造生物体基因组,改变遗传信息,获得理想的表型特征。基于核酸内切酶的基因编辑技术在近几年得到了迅猛发展,已经被广泛应用到多种生物体中。从微生物,植物,到动物,灵长类以及人类胚胎,都得到了较成功的应用,充分体现了基因编辑技术巨大的潜在价值和应用前景。文章以猪为例,阐述目前被广泛应用的基因编辑技术及其制备的基因编辑猪的现状,以及存在的问题和发展前景。

关键词：基因编辑技术基因编辑猪 CRISPR/Cas9 ZFNs TALENs

多基因编辑猪-猴心脏、肝脏、肾脏移植临床前研究初步报道

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器官移植 2021年第1期12卷 51-56页

作者：张玄王琳张洪涛杨诏旭岳树强杨雁灵董海龙陈敏路志红程亮刘金成俞世强张更秦卫军李纪鹏魏红江杨璐菡周亮龙恩武陶开山窦科峰空军军医大学西京医院肝胆外科西安710032 空军军医大学西京医院麻醉科西安710032 空军军医大学西京医院心脏大血管外科西安710032 空军军医大学西京医院泌尿外科西安710032 空军军医大学西京医院实验外科西安710032 云南农业大学动物医学院杭州启函生物科技有限公司四川省医学科学院暨四川省人民医院实验动物研究所

目的探讨目前国际上基因改造程度最大的基因编辑猪在临床前异种器官移植中的应用前景。方法将1只猪内源性逆转录病毒(PERV)敲除联合3种主要异种抗原基因敲除以及抑制补体活化、调节凝血紊乱、抗炎抗吞噬的9种人源化基因转入猪(PERV-KO/3... 详细信息

目的探讨目前国际上基因改造程度最大的基因编辑猪在临床前异种器官移植中的应用前景。方法将1只猪内源性逆转录病毒(PERV)敲除联合3种主要异种抗原基因敲除以及抑制补体活化、调节凝血紊乱、抗炎抗吞噬的9种人源化基因转入猪(PERV-KO/3-KO/9-TG)作为供体,获取其心脏、肝脏和肾脏,分别移植给3只恒河猴受体,建立猪-猴异种器官移植临床前研究模型。观察血流重建后各移植物的功能状态并总结受体存活情况;监测移植物的血流动力学情况;比较各器官移植受体的血液学指标变化;观察移植物组织病理学表现。结果血流重建后各移植器官颜色红润、质地柔软、血流灌注状态良好。术后1 d,移植心脏、肝脏和肾脏均表现为动、静脉血流状态充盈,灌注情况良好。心脏、肝脏和肾脏移植受体的术后存活时间分别为7 d、26 d和1 d。心脏移植受体术后1 d肌酸激酶、肌酸激酶同工酶以及乳酸脱氢酶水平均升高,至术后6 d逐渐恢复至接近正常水平。术后7 d各项指标均急剧升高。肝脏移植受体术后2 d天冬氨酸转氨酶水平升高,术后10 d转氨酶基本恢复正常,但总胆红素持续升高。术后12 d天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶水平均出现升高,至术后15 d达到高峰。肾脏移植受体术后1 d出现轻微蛋白尿,后因突发严重心律失常死亡。组织病理学显示心脏和肾脏移植物组织结构接近正常,移植肝脏表现为片状坏死,肝组织结构出现紊乱,并伴有炎症损伤、间质出血和血栓性微血管病形成。结论PERV-KO/3-KO/9-TG猪在克服超急性排斥反应、缓解体液性排斥反应及凝血紊乱方面具有一定优势,但其能否作为临床异种器官移植潜在供体需进一步评估。

关键词：基因编辑猪恒河猴异种器官移植心脏移植肝脏移植肾脏移植猪内源性逆转录病毒(PERV) 排斥反应

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转基因和基因编辑猪的研究进展

华南农业大学学报 2019年第5期40卷 91-101页

作者：李国玲徐志谦杨化强吴珍芳华南农业大学动物科学学院

猪是重要的农业经济动物,其在遗传背景、解剖学、生理病理学、营养代谢和疾病特征等方面与人类高度相似,是农业生产性状改良、人类疾病动物模型和异种器官移植研究的重要对象。随着ZFN、TALEN和CRISPR等基因编辑技术的出现,转基因或基... 详细信息

猪是重要的农业经济动物,其在遗传背景、解剖学、生理病理学、营养代谢和疾病特征等方面与人类高度相似,是农业生产性状改良、人类疾病动物模型和异种器官移植研究的重要对象。随着ZFN、TALEN和CRISPR等基因编辑技术的出现,转基因或基因编辑猪的研究取得快速发展。本文将结合当前我国转基因及基因编辑猪的研究现状,对基因编辑技术在农业生产性状改良如提高产肉量、改善肉质、提高抗病能力和建立人类疾病模型、动物生物反应器、异种器官移植等方面进行综述,以期为猪遗传改良和医学研究提供参考。

关键词：转基因猪基因编辑猪遗传改良疾病模型生物反应器异种器官移植

临床输血的新希望:基于基因编辑猪的异种输血

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中国输血杂志 2024年第5期37卷 607-612页

作者：崔梦一陈蕾佳李渊源王恺陈胜峰杨博尧宋翔宇贾志博左浩辰许文静彭江解放军总医院第四医学中心骨科医学部研究所骨科战创伤实验室骨科再生医学北京市重点实验室北京100853 河北北方学院中国人民解放军总医院医疗保障中心药学基础研究室解放军医学院贵州医科大学长治医学院

虽然基于人类血液的血库能够为人们提供及时有效的输血,但因其来源受到诸多限制,科学研究从未放弃寻找新的血液来源。随着转基因技术的应用和基因编辑猪的成功培育,将基因编辑猪血液作为临床输血的潜在来源已引起广泛关注,现已有临床前... 详细信息

虽然基于人类血液的血库能够为人们提供及时有效的输血,但因其来源受到诸多限制,科学研究从未放弃寻找新的血液来源。随着转基因技术的应用和基因编辑猪的成功培育,将基因编辑猪血液作为临床输血的潜在来源已引起广泛关注,现已有临床前研究探索基因编辑猪红细胞输注于灵长类动物体内的可行性。本文探讨了基因编辑猪红细胞体内异种输血相关研究及未来发展方向。

关键词：异种输血基因编辑猪免疫排斥反应猪红细胞

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利用人工核酸酶构建基因编辑猪的研究进展

生命科学 2018年第9期30卷 955-966页

作者：金琴王可品赖良学中国科学院广州生物医药与健康研究院中国科学院再生生物学重点实验室广州510530

猪不仅具有重要的农业生产价值,由于猪繁殖周期比灵长类动物短,产仔量多,以及猪器官大小、生理代谢过程和解剖结构,尤其是心血管系统及神经系统较啮齿类动物而言与人类更为接近,猪在生物医药领域也具有重要的用途。对猪基因组加以编辑,... 详细信息

猪不仅具有重要的农业生产价值,由于猪繁殖周期比灵长类动物短,产仔量多,以及猪器官大小、生理代谢过程和解剖结构,尤其是心血管系统及神经系统较啮齿类动物而言与人类更为接近,猪在生物医药领域也具有重要的用途。对猪基因组加以编辑,在农业上可以加速高生产性能猪新品种的培育;在生命科学领域可用于基因功能、胚胎发育及代谢过程等基础研究;在医学上,可提供与人体更为匹配的异种移植器官,可作为更能准确模拟人类疾病的大动物模型,用于新的药物和治疗手段的开发。人工核酸酶的出现,使基因编辑效率得到大大提高,克服了原有的基因编辑猪制备困难、成功率极低的问题。人工核酸酶技术不仅在猪上实现了高效而又精确的基因编辑,并且使各种基因突变模式,如基因敲除、基因敲入、基因组无痕点突变、多基因编辑、体内直接基因编辑以及条件性基因编辑等都成为可能。现将对利用不同人工核酸酶技术结合不同的基因编辑策略建立基因编辑猪的研究新进展进行综述。

关键词：基因编辑猪大动物模型人工核酸酶条件性基因编辑

国际首例6-基因编辑猪-猴肝肾联合移植围术期治疗研究

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空军军医大学学报 2024年第1期45卷 9-14页

作者：韩士超马帅军戚若晨王国辉张小燕刘克普范效铮魏迪张玄杨晓剑陶开山秦卫军窦科峰空军军医大学西京医院泌尿外科陕西西安710032 空军军医大学西京医院肝胆外科陕西西安710032

目的探讨国际首例6基因编辑猪猴肝肾联合移植模型的构建,探究异种肝脏移植对异种肾脏移植的影响。方法将人源化6基因编辑猪的肝脏、肾脏移植给恒河猴受体,肝脏移植采用腹腔异位移植,肾脏移植采用原位移植,保留对侧肾脏,观察血流灌注恢复... 详细信息

目的探讨国际首例6基因编辑猪猴肝肾联合移植模型的构建,探究异种肝脏移植对异种肾脏移植的影响。方法将人源化6基因编辑猪的肝脏、肾脏移植给恒河猴受体,肝脏移植采用腹腔异位移植,肾脏移植采用原位移植,保留对侧肾脏,观察血流灌注恢复后,移植肝、肾的情况及受体存活情况;定期进行移植物超声及功能检查;监测受体猴生化指标及生理指标变化;受体猴生命终点取移植肾、移植肝进行病理检查。结果手术历时14 h结束,术后受体猴各项生理指标基本正常,移植物开放血流后可见移植肝灌注良好,即刻可见胆汁流出;移植肾灌注良好,即刻可见尿液流出,未见明显超急性排斥反应发生;术后移植肾功能良好,术后5 d移植肾尿量减少,考虑排斥反应发生,术后受体猴最终存活14 d。结论多基因编辑猪猴异种肝肾联合移植模型构建成功,术后移植肾未见明显超急性排斥反应发生,异种肝移植可减轻异种肾脏移植急性排斥反应发生。

关键词：异种移植基因编辑猪肝肾联合移植排斥反应