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基因组不稳定性风险指数预测透明细胞肾癌的预后和免疫疗法反应

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基因组不稳定性风险指数预测透明细胞肾癌的预后和免疫疗法反应

作者：吴莎武汉大学

学位级别：硕士

目的:基因组不稳定性(genome instability,GI)和免疫检查点阻断(immune checkpoint blockade,ICB)疗法对透明细胞肾细胞癌(clear cell renal cell carcinoma,cc RCC)的预后和进展有重要意义。然而,很少有研究同时探索与cc RCC预后和免疫检查点阻断疗法反应相关的基因组不稳定性风险指数(genomic instabilityderived risk index,GIRI)。本研究旨在通过生物信息学方法构建GIRI并探讨其影响cc RCC预后的潜在原因。方法:从癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)和国际肿瘤基因组协作组(International Cancer Genome Consortium,ICGC)中获得与cc RCC相关的转录组数据和临床预后信息。此外,从TCGA数据库获得了337个cc RCC样本的累积突变计数(cumulative mutation counts)和72个相邻正常样本的转录组数据。将TCGA肿瘤样本按累积突变计数进行降序排列,突变计数最高的25%TCGA样本被归类到基因组不稳定(genomic unstable,GU)组,而突变计数最低的25%TCGA样本被指定到基因组稳定(genomic stable,GS)组。使用“limma”R包在GS和GU组间进行差异表达分析以识别基因组不稳定性相关基因(genomic instability-associated genes,GAGs)。使用单变量Cox比例风险回归分析、Kaplan-Meier生存分析和最小绝对收缩和选择算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)Cox回归分析严格筛选GAGs以获得候选的预后相关基因。将TCGA cc RCC样本以5:5的比例随机拆分为训练队列和测试队列。基于TCGA训练队列,使用多变量Cox比例风险回归模型分析并选择最佳GAGs以构建GIRI。训练队列的中位GIRI被用以区分TCGA和ICGC队列的高GIRI组或低GIRI组。Kaplan-Meier生存分析用于阐明高GIRI与低GIRI组的预后差异。进行接收者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)分析为年龄、肿瘤等级、临床分期和GIRI生成ROC曲线以评估GIRI和其他临床参数的预后价值。在TCGA数据集中基于基因集变异分析(gene set variation analysis,GSVA)、肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)分析以及肿瘤微环境分析以探讨导致GIRI亚组(高GIRI组或低GIRI组)预后差异的可能原因。最后,通过肿瘤免疫功能障碍和排斥(Tumor Immune Dysfunction and Exclusion,TIDE)网站评估TCGA样本的TIDE分数,用于预测患者能否获益于ICB疗法。结果:在GS组(n=85)和GU组(n=85)间获得了414个差异表达的基因组不稳定性相关基因,最终从中筛选出两个基因(PLCL1和TBC1D1)构建了GIRI。TCGA和ICGC队列均表明与低GIRI人群相比,高GIRI人群的总体生存率显著降低。高GIRI人群具有更高的累积突变计数、TMB、免疫评分、免疫检查点(PD-1、CTLA4和LAG3)表达和基因组不稳定性相关的通路活性(如细胞周期,错配修复和DNA复制)。与低GIRI组相比,高GIRI组较低的TIDE评分表明该组更有可能从ICB疗法中受益。结论:新开发的基因组不稳定性风险指数是预测cc RCC预后的有效癌症生物标志物。高GIRI预示了较差的预后和不稳定的基因组特征,并且可能为预测患者对ICB治疗的反应提供参考价值。

关键词：透明细胞肾细胞癌基因组不稳定性预后免疫检查点阻断

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基因组不稳定性与淋巴瘤

中南大学学报（医学版） 2021年第5期46卷 552-557页

作者：曹鹏飞李桂源向娟娟中南大学湘雅医院血液科长沙410008 中南大学基础医学院肿瘤研究所长沙410078

淋巴瘤是最常见血液系统恶性肿瘤之一,基因组不稳定性是淋巴瘤发生和发展的重要分子基础,对淋巴瘤的诊断和预后有重要价值。基因组不稳定性包括基因水平的微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI/MIN)和染色体水平的染色体不稳... 详细信息

淋巴瘤是最常见血液系统恶性肿瘤之一,基因组不稳定性是淋巴瘤发生和发展的重要分子基础,对淋巴瘤的诊断和预后有重要价值。基因组不稳定性包括基因水平的微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI/MIN)和染色体水平的染色体不稳定性(chromosomal instability,CIN)2种类型。通过对淋巴瘤相关基因改变的研究,寻找与淋巴瘤发生相关的不稳定基因,探索其参与淋巴瘤发生和发展的机制,能为淋巴瘤精准医学研究提供重要的分子生物学依据。

关键词：淋巴瘤基因组不稳定性微卫星不稳定性染色体不稳定性

DNA甲基化相关lncRNAs的修饰模式调节基因组不稳定性以改善低级别...

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作者：艾尔帕提·买买提新疆医科大学

学位级别：硕士

目的:DNA甲基化是一种重要的影响基因组不稳定性和调控基因表达的表观遗传修饰,lnc RNA可通过和染色体修饰或者重构因子作用调控基因的表达。然而,DNA甲基化相关的lnc RNAs特征在肿瘤中的作用尚未被彻底发现。我们研究的目的是探讨基因... 详细信息

目的:DNA甲基化是一种重要的影响基因组不稳定性和调控基因表达的表观遗传修饰,lnc RNA可通过和染色体修饰或者重构因子作用调控基因的表达。然而,DNA甲基化相关的lnc RNAs特征在肿瘤中的作用尚未被彻底发现。我们研究的目的是探讨基因组不稳定性中的DNA甲基化相关lnc RNA的作用,并进一步研究DMlnc RNA介导LGG进展的机制和在免疫微环境中的影响。方法:LGG的转录体数据和体细胞突变图谱以及本研究中使用的临床特征均来自癌症基因组图谱数据库（TCGA）、基因表达综合数据库（GEO）和中国胶质瘤数据库（CGGA）。我们进行了单因素Cox、Lasso回归和多因素Cox分析以构建DMlnc RNA。并进行了GO和KEGG,以阐明生物功能和相关途径。应用CIBERSORT和ESTIMATE算法来计算LGG中免疫细胞的比例及免疫微环境分数。随后,我们利用生存分析、受试者操作特征曲线、相关性分析、外部验证、独立的预后意义分析、临床分层分析和q RT-PCR来评估DMlnc RNA。结果:我们确定了五个与DNA甲基化调节因子相关的lnc RNAs（CRNDE、AC010273.2、MPPED2-AS1、SNHG18和CYTOR）。这些预后lnc RNAs被用来建立预后生物标志物。Kaplan-Meier生存分析显示,高风险LGG患者的10年生存率为10.10%（95%CI:3.27-31.40%）,而低风险LGG患者为57.28%（95%CI:43.17-76.00%）。单变量Cox回归分析显示,风险评分的HR和95%CI分别为1.013和（1.009-1.017）（P＜0.001）。相比之下,多变量Cox回归分析的结果是1.009和（1.004-1.013）（P＜0.001）。这表明DMlnc RNAs是低级别胶质瘤患者的独立预后因素。GO和KEGG富集分析表明DMlnc RNAs通过调节DNA甲基化和癌症途径参与低级别胶质瘤的预后和肿瘤发生。结论:最后,我们的研究为lnc RNA在DNA甲基化中的作用提供了一个新的视角,并揭示了DNA甲基化可以通过影响基因组不稳定性和免疫微环境来调解肿瘤的进展,这可能为LGG患者的临床分层管理和治疗决策提供了一个有用指标。

关键词： DNA甲基化长非编码RNA 基因组不稳定性肿瘤微环境生物标志物低级别胶质瘤

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脊髓性肌萎缩症的基因组不稳定性机制研究

脊髓性肌萎缩症的基因组不稳定性机制研究

作者：叶子凌福建医科大学

学位级别：硕士

背景与目的脊髓性肌萎缩症(Spinal muscular atrophy,SMA)是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病。其病理特征为脊髓前角运动神经元变性,临床表现为进行性近端肌萎缩和肌无力。2007年,Russman等将5q型SMA分为5型,其中最严重的为SMA0型... 详细信息

背景与目的脊髓性肌萎缩症(Spinal muscular atrophy,SMA)是一种常染色体隐性遗传性神经退行性疾病。其病理特征为脊髓前角运动神经元变性,临床表现为进行性近端肌萎缩和肌无力。2007年,Russman等将5q型SMA分为5型,其中最严重的为SMA0型,患者多在生后6个月内死亡。SMA的致病基因为运动神经元生存1(survival motor neuron,SMN1)基因,其位于染色体5q13.2上。人体内还存在与SMN1高度同源的基因SMN2,其与SMN1主要的差异在于7号外显子中关键的碱基差异c.840C>T。该碱基的突变导致蛋白翻译提前终止,从而产生截短蛋白,大概只有10%-20%前体RNA可以翻译成全长蛋白。早期研究者认为编码的全长SMN蛋白是运动系统中的重要蛋白,敲除小鼠的SMN蛋白可导致胚胎致死,因此SMN蛋白被命名为“生存运动神经元”蛋白。但随后的研究表明SMN在不同组织细胞中均广泛表达,不仅仅表达于神经元中。大量实验证实SMN蛋白参与RNA剪接和剪接体组装,此外还发现SMN蛋白具有调节线粒体稳态功能,并与细胞内吞作用、细胞骨架、泛素化和自噬相关。神经元是高度特化的有丝分裂后细胞,因缺乏DNA复制,这使得它们依赖于有限的DNA修复机制来维持基因组的保真度。神经元每天修复大约104到105个DNA损伤。近年来,随着二代测序技术的发展,有学者发现DNA损伤累积在神经元全基因组的分布并不是随机发生的,具有基因组区域保守性和特异性等特点,并有研究发现基因组不稳定性是神经元变性的直接诱因。那么在SMA疾病模型中,不同的神经元亚群对于基因组不稳定是否存在不同的易感性?此外基因组不稳定是如何参与脊髓性肌萎缩症运动神经元的选择性变性?针对以上科学问题,本研究利用SMA患者来源的诱导性多能干细胞(Induced Pluripotent Stem Cells,i PSC)分化为运动神经元和非运动神经元模型,探究SMA患者存在基因组不稳定性的机制,以及基因组不稳定性在SMA运动神经元选择性变性中起到的作用。方法1.通过免疫荧光技术对由i PSCs诱导的神经干细胞、运动神经元与非运动神经元进行标志物表达验证。2.通过Western blot和彗星实验观察神经干细胞和运动神经元γH2AX的表达水平及DNA双链断裂(Double-strand Break,DSBs)累积情况;通过免疫荧光技术和DRIP-seq检测了正常人和SMA患者来源的运动神经元R-Loop分布水平;通过生信分析方法分析了DRIPseq二代测序的结果,观察中基因组种R-Loop的分布特征;应用了Western blot检测了正常人和SMA患者来源的神经干细胞和运动神经元DNA修复通路的重要蛋白,主要包括:ATM、ATR以及DNA-PKcs,验证R-loop是否影响DNA修复;通过Western blot对比了运动神经元和非运动神经元γH2AX蛋白表达水平,探究其在SMA运动神经元选择性变性的作用。结果1.免疫荧光结果显示i PSCs诱导分化的神经干细胞可表达标志物Nestin、SOX2、SOX1和PAX6,诱导分化的运动神经元可表达标志物HB9和MAP2,诱导分化的非运动神经元可表达标志物Nestin、OTX2、CTIP2和FOXG1。*** blot和彗星实验结果显示SMA神经干细胞无明显DNA损伤,相反在运动神经元中发现DSBs累积,并在内源性SMN蛋白的补给组别可见DNA损伤趋向正常水平;免疫荧光结果显示在SMA的神经干细胞和运动神经元中均发现R-Loop的累积,同样在补给SMN蛋白后,可以观察到R-Loop恢复到正常水平。*** blot结果显示DNA修复通路蛋白激酶ATM和ATR磷酸化水平未发现明显的改变,而DNA-PKcs蛋白磷酸化水平在神经干细胞未见改变,而运动神经元可见明显降低;DRIPseq结果显示SMA患者R-Loop峰信号增高,基因组分布特征无明显变化,同时KEGG显示R-Loop累积分布的基因与神经退行性疾病相关。为了探究基因组不稳定性在SMA中特异性运动神经元亚群中起到重要作用,实验发现SMA运动神经元存在明显的DNA损伤现象而非运动神经元正常对照没有明显差异。结论1.成功构建了由i PSCs诱导分化运动神经元和非运动神经元细胞模型,可应用于后续机制研究。***蛋白的缺失导致SMA患者来源的运动神经元基因组不稳定,一定程度影响基因起始转录。3.运动神经元中DNA-PKcs蛋白磷酸化水平的降低和R-Loop的水平增高是影响基因组不稳定性的重要原因。***蛋白水平下降可引起不同神经亚群对基因组不稳定性易感性增加,且基因组不稳定性在SMA运动神经元亚群的特异性变性中起关键作用。

关键词：脊髓性肌萎缩症基因组不稳定性诱导多能干细胞 DSBs R-Loop

基因组不稳定性及其相关检测在肿瘤诊疗中的应用进展

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中华检验医学杂志 2016年第4期39卷 311-314页

作者：卢仁泉郭林复旦大学附属肿瘤医院检验科复旦大学上海医学院肿瘤系上海200032

肿瘤发生的过程是一个多基因参与的、逐渐演变的过程。基因组的不稳定是肿瘤细胞的重要功能特征之一，在肿瘤发生发展中发挥了重要作用。后基因组时代里，随着对基因组不稳定性的认识日益深入，其与肿瘤发生之间的关系愈发受到重视。目... 详细信息

肿瘤发生的过程是一个多基因参与的、逐渐演变的过程。基因组的不稳定是肿瘤细胞的重要功能特征之一，在肿瘤发生发展中发挥了重要作用。后基因组时代里，随着对基因组不稳定性的认识日益深入，其与肿瘤发生之间的关系愈发受到重视。目前认为，当肿瘤发生时，细胞基因组不稳定性与端粒损伤、基因修饰及DNA损伤修复受损等密切相关。本文着重阐述影响基因组不稳定的主要因素、常用的检测基因组不稳定的技术方法以及其临床诊疗中的应用等。

关键词：肿瘤基因组不稳定性端粒 DNA损伤 DNA修复

基于基因组不稳定性相关lncRNA的宫颈癌患者预后模型

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生物信息学 2022年第4期20卷 264-273页

作者：康敏余敏敏南京市第二医院/南京中医药大学附属南京医院南京210003

结合TCGA数据库中宫颈癌的lncRNA表达谱和体细胞突变谱,构建基于突变假设的计算框架,鉴定出36个与宫颈癌基因组不稳定性相关的lncRNA;对其共表达的基因功能进行分析,发现与36个lncRNA共表达的基因在2-氧代戊二酸代谢过程和2-氧羧酸代谢... 详细信息

结合TCGA数据库中宫颈癌的lncRNA表达谱和体细胞突变谱,构建基于突变假设的计算框架,鉴定出36个与宫颈癌基因组不稳定性相关的lncRNA;对其共表达的基因功能进行分析,发现与36个lncRNA共表达的基因在2-氧代戊二酸代谢过程和2-氧羧酸代谢通路中富集。构建了基于基因组不稳定性衍生的两个lncRNA的基因特征(GILncSig),将Train组患者分为高风险组和低风险组,两组患者生存率显著不同,这一结果在Test组患者中得到进一步验证。通过独立预后分析,结果显示GILncSig可独立于其他临床性状,作为宫颈癌患者的整体生存相关独立预后因子。总之,本研究为进一步探讨lncRNA在基因组不稳定性中的作用提供了关键的方法和资源,为识别基因组不稳定性相关的肿瘤标志物提供了新的预测方法。

关键词：宫颈癌基因组不稳定性长非编码RNA 突变表型

iASPP对MCF-7细胞凋亡及基因组不稳定性影响的研究

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中华肿瘤防治杂志 2012年第21期19卷 1605-1609,1619页

作者：王琳赵欣邢海燕唐克晶田征饶青王敏王建祥中国医学科学院血液病医院血液学研究所血液肿瘤实验室实验血液学国家重点实验室天津300020

目的:研究iASPP基因全长(iASPP-FL)及iASPP基因短型剪接体(iASPP-SV)对肿瘤细胞凋亡及基因组不稳定性的影响。方法:用iASPP-FL及iASPP-SV表达载体转染MCF-7细胞,筛选稳定表达目标蛋白的单克隆细胞株,分别进行137铯照射及依托泊苷处理,... 详细信息

目的:研究iASPP基因全长(iASPP-FL)及iASPP基因短型剪接体(iASPP-SV)对肿瘤细胞凋亡及基因组不稳定性的影响。方法:用iASPP-FL及iASPP-SV表达载体转染MCF-7细胞,筛选稳定表达目标蛋白的单克隆细胞株,分别进行137铯照射及依托泊苷处理,流式细胞仪检测细胞凋亡水平,并通过碱性单个细胞凝胶电泳(彗星实验)及H2AX蛋白表达水平变化分析细胞是否存在基因组不稳定性。结果:稳定表达iASPP-FL及iASPP-SV的MCF-7细胞株在受到200μg/mL Vp-16处理后,相对于转染空载体组的早期凋亡率为(42.70±2.38)%,晚期凋亡率为(28.94±1.38)%,SV1和SV2细胞早期凋亡率分别下降为(24.40±1.12)%和(17.52±1.08)%,晚期凋亡率分别下降为(18.78±0.95)%和(19.58±1.04)%;但是H2AX蛋白水平升高分别达到转染空载体组的1.48、2.10倍。FL1和FL2细胞早期凋亡率分别为(14.22±0.68)%和(15.82±0.74)%,晚期凋亡率分别为(11.16±0.88)%和(9.88±0.56)%,均比转染空载体组的(31.22±1.64)%和(36.90±2.08)%明显下降;H2AX蛋白水平升高分别达到转染空载体组的2.09和1.99倍。4Gy 137铯照射后,SV1和FL1细胞早期凋亡率分别为(6.42±0.24)%和(7.05±0.24)%,细胞晚期凋亡率分别为(15.10±0.50)%和(15.14±0.58)%,均显著低于转染空载体组的早期凋亡率(16.56±0.81)%和晚期凋亡率(29.08±1.55)%。彗星实验也显示,在遭受DNA损伤后iASPP-FL及iASPP-SV细胞株比对照组存在更加明显的彗星拖尾现象。结论:iASPP基因可以抑制MCF-7细胞受到放射和药物作用后发生的凋亡,但是细胞DNA双链断裂损伤增加,细胞群体中保留DNA损伤的细胞比例增加,可能会导致基因组不稳定性持久存在并累积,导致恶性肿瘤的发生发展。

关键词：基因,肿瘤抑制细胞凋亡 DNA损伤基因组不稳定性

单细胞凝胶电泳对o-PDA诱导CHL细胞基因组不稳定性的研究

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中华放射医学与防护杂志 2004年第5期24卷 433-434页

作者：沈波王仲文邢小红吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室 130021 中国辐射防护研究院环境医学与放射医学研究所

基因组不稳定性是DNA接受损伤因素作用后重要的生物学效应.它不仅使受损细胞的损伤敏感性提高,加速损伤,而且具有传递性,即:基因组不稳定性所致的遗传效应并不是出现在受照细胞本身,而是以加强自发突变的形式表现在受照的子代细胞中[1]... 详细信息

基因组不稳定性是DNA接受损伤因素作用后重要的生物学效应.它不仅使受损细胞的损伤敏感性提高,加速损伤,而且具有传递性,即:基因组不稳定性所致的遗传效应并不是出现在受照细胞本身,而是以加强自发突变的形式表现在受照的子代细胞中[1].邻苯二胺是药物合成、染料、杀虫剂生产过程中的一种较为常见的副产品,是一种强的化学诱变剂[2].本实验主要采用单细胞凝胶电泳技术(SCGE)对化学诱变剂邻苯二胺(o-PDA)处理的CHL细胞及其经再次染毒子代细胞的彗星尾长进行测定与分析,初步探讨o-PDA诱发的CHL细胞基因组不稳定性。

关键词：基因组不稳定性单细胞凝胶电泳损伤诱导常见 CHL细胞生物学效应受损细胞遗传效应化学诱变剂

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幽门螺杆菌与基因组不稳定性

中华内科杂志 2013年第6期52卷 519-520页

作者：谢川吕农华南昌大学第一附属医院消化内科南昌330006

1983年Warren与Mashall首次从胃黏膜中分离出幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp），此后国内外学者对Hp感染与胃十二指肠疾病的关系做了大量研究。Hp感染作为体内最常见的一种慢性感染，与胃癌关系较为密切，1994年国际癌症研究机构... 详细信息

1983年Warren与Mashall首次从胃黏膜中分离出幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp），此后国内外学者对Hp感染与胃十二指肠疾病的关系做了大量研究。Hp感染作为体内最常见的一种慢性感染，与胃癌关系较为密切，1994年国际癌症研究机构（IARC）将Hp列为Ⅰ类致癌因子。然而，Hp确切的致癌机制仍不十分清楚，给胃癌防治带来巨大困难。

关键词：幽门螺杆菌基因组不稳定性胃十二指肠疾病 Hp感染慢性感染致癌因子研究机构致癌机制