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一项改进的固相多肽合成法——催产素与加压素的合成

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中国科学 1975年第3期 278-284页

多肽激素在医学和畜牧业方面的应用已日趋广泛,因此急需改进多肽合成的工艺以适应生产实际的迫切要求。本文报道了一个固相肽合成的改进方法。用N~α-保护的氮基酸钾盐代替三乙胺盐,与氯甲基化的苯乙烯和二乙烯苯聚合的树脂(2％胶联度)... 详细信息

多肽激素在医学和畜牧业方面的应用已日趋广泛,因此急需改进多肽合成的工艺以适应生产实际的迫切要求。本文报道了一个固相肽合成的改进方法。用N~α-保护的氮基酸钾盐代替三乙胺盐,与氯甲基化的苯乙烯和二乙烯苯聚合的树脂(2％胶联度)反应,可获得较高的酯化率,并减少或避免季铵盐的形成及因此而引起的许多副反应。应用此法合成的催产素和加压素,都获得了满意的结果,并采用了水杨醛形成西佛碱测定α-氨基含量的新方法。

关键词：钾盐法氨基二乙烯苯苯乙烯 Pro 树脂加压素激素类药物固相多肽合成催产素寡肽二甲基甲酸胺氯甲基化 Gly

场强化——微波、超声波技术在固相多肽合成中的应用

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化工时刊 2007年第3期21卷 63-67页

作者：邓玉营张文雯常州工程职业技术学院应用化学技术系常州江苏213164

综述了两种场强化技术——微波和超声波在固相多肽合成中的研究进展,重点介绍了它们的作用机理、在强化多肽合成中的应用及反应器设计进展情况。

关键词：微波超声波固相多肽合成场强化

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多肽固相合成中起始物料的控制策略

中国新药杂志 2022年第10期31卷 937-941页

作者：吴一凡刘福利国家药品监督管理局药品审评中心北京100022

本文结合ICH理念、相关指导原则介绍了固相合成多肽过程中的起始物料树脂和保护氨基酸的控制策略,探讨了树脂的重要参数、保护氨基酸部分潜在杂质的形成机制及对终产物的影响,为提高多肽类药物的质量提供参考。

关键词：固相多肽合成起始物料保护氨基酸杂质质量标准

基于Tyr侧链连接的固相肽合成方法探讨与紫杉醇-多肽偶合物的合成

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基于Tyr侧链连接的固相肽合成方法探讨与紫杉醇-多肽偶合物的合成

作者：王明山东大学

学位级别：硕士

多肽类药物具有药效高、生物利用度好、副作用小且不易蓄积等优点。固相多肽合成是多肽重要的获得途径之一,但传统的固相合成法在修饰肽链C端时,存在某些不足,不能方便地在肽链N端、C端分别进行衍生化或同时进行衍生化。基于侧链连接的... 详细信息

多肽类药物具有药效高、生物利用度好、副作用小且不易蓄积等优点。固相多肽合成是多肽重要的获得途径之一,但传统的固相合成法在修饰肽链C端时,存在某些不足,不能方便地在肽链N端、C端分别进行衍生化或同时进行衍生化。基于侧链连接的固相多肽合成法为解决这一问题提供了一种选择。本文设计了一种基于Tyr侧链连接的固相多肽合成方法,将酪氨酸的侧链酚羟基与Wang树脂的活性羟基通过Mitsunobu反应实现连接,使氨基酸的N端和C端同时裸露;肽链N端采用Fmoc基团保护,用20%哌啶/DMF脱保护;肽链C端采用甲酯保护,用0.1 M LiOH四氢呋喃/水溶液脱保护;肽链N端与C端的酰胺缩合统一采用PyBOP/DIEA作为缩合试剂。我们采用上述固相合成方法,成功合成了八个三肽和一个五肽衍生物;通过高效液相和质谱,对合成过程中的重要中间体和终产物进行了分析,验证了该方法的可行性。紫杉醇是靶向肿瘤微管的抗癌药物,在临床上广泛用于肺癌、胃癌等多种癌症的治疗。奥曲肽、Tyr3-奥曲肽、伐普肽是人工合成的生长抑素衍生物。由于生长抑素受体(SSTR)亚型Ⅱ(SSTR 2)在肿瘤中广泛分布,而且SSTR 2亚型对奥曲肽等生长抑素衍生物有选择性。因此,我们以三种生长抑素类似物奥曲肽、Tyr3-奥曲肽、伐普肽作为载体,设计了紫杉醇一多肽偶合物,旨在进一步提高紫杉醇的肿瘤选择性,改善生物利用度,降低不良反应。我们在紫杉醇分子中选择性地引入丁二酸单元,通过酰胺键与奥曲肽、Tyr3-奥曲肽、伐普肽偶联,合成了(PTX)2-octreotie、(PTX)2-Tyr3-octreotide、(PTX)2-vapreotide偶合物。通过MTT法,评价了这些紫杉醇一多肽偶合物对HeLa细胞、A549细胞、MCF-7细胞、K562细胞的生长抑制作用。其中,化合物(PTX)2-octreotide和(PTX)2-Tyr3-octreotide对肿瘤细胞具有良好的抑制活性,对HeLa细胞的ICs0值分别为4.23 nM和4.17 nM,对A549细胞的IC50值分别为30.11 nM和26.79 nM,对K562细胞的IC50值分别为3.06 nM和6.32 nM。药代动力学研究表明,(PTX)2-Tyr3-octreotide可以改善紫杉醇的药代动力学指标。

关键词：多肽固相多肽合成紫杉醇生长抑素类似物肿瘤靶向性药代动力学

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多肽的固相合成及载体蛋白修饰

化工管理 2016年第11期 41-42页

作者：孙锋张学农苏州大学医学部药学院江苏苏州215123

采用经典的Fmoc固相合成策略合成多肽HF-13的线性片段,通过反相HPLC纯化,冷冻干燥机冻干出精肽中间体,在磷酸盐缓冲溶液中通过MBS与KLH进行偶联,通过G-25凝胶过滤后冷冻干燥得到修饰后的多肽衍生物;采用Kaiser test和分析型HPLC定位进... 详细信息

采用经典的Fmoc固相合成策略合成多肽HF-13的线性片段,通过反相HPLC纯化,冷冻干燥机冻干出精肽中间体,在磷酸盐缓冲溶液中通过MBS与KLH进行偶联,通过G-25凝胶过滤后冷冻干燥得到修饰后的多肽衍生物;采用Kaiser test和分析型HPLC定位进行反应终点的控制,得出了较理想的合成路线和蛋白偶联方法。

关键词：多肽固相多肽合成载体蛋白KLH

Fmoc保护氨基酸与Wang树脂的缩合反应

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高等学校化学学报 2008年第9期29卷 1769-1772页

作者：郑彦慧张艳平张浩马玉新路延龄史作清天津南开和成科技有限公司

研究了保护氨基酸、Wang树脂取代度、树脂粒度、搅拌方式对Fmoc-氨基酸-Wang树脂连接效率的影响.结果表明,保护氨基酸分子量的大小会因产生不同的位阻而影响缩合反应的效率,分子量越小缩合效率越高;Wang树脂的取代度较高时,已缩合的氨... 详细信息

研究了保护氨基酸、Wang树脂取代度、树脂粒度、搅拌方式对Fmoc-氨基酸-Wang树脂连接效率的影响.结果表明,保护氨基酸分子量的大小会因产生不同的位阻而影响缩合反应的效率,分子量越小缩合效率越高;Wang树脂的取代度较高时,已缩合的氨基酸给后续保护氨基酸的缩合形成阻碍,使缩合效率降低;粒径较小和搅拌较好时,对保护氨基酸的粒内外扩散有利,可提高反应速度和缩合效率.

关键词：固相多肽合成 Wang树脂 Fmoc保护氨基酸活化酯法

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高纯胸腺肽α1的制备

化工学报 2013年第7期64卷 2497-2502页

作者：刘标汤斌安徽工程大学生物与化学工程学院安徽芜湖241000

为了获得高纯产品,在制备胸腺肽α1(Tα1)工艺中分别对合成、纯化两步骤进行控制。在固相多肽合成过程中,以TBTU/HOBt/DIEA体系作为缩合试剂,在易形成α螺旋和β转角的肽序位置,通过采用HOBt/DIC补投的方法促使偶联反应完全。在分离纯... 详细信息

为了获得高纯产品,在制备胸腺肽α1(Tα1)工艺中分别对合成、纯化两步骤进行控制。在固相多肽合成过程中,以TBTU/HOBt/DIEA体系作为缩合试剂,在易形成α螺旋和β转角的肽序位置,通过采用HOBt/DIC补投的方法促使偶联反应完全。在分离纯化阶段,结合反相色谱和离子色谱的优势,以反相离子对液相色谱法为主要分离手段,通过多步分离实现纯化。获得的粗肽纯度为67.2%,胸腺肽α1产品纯度达99.5%以上,总收率为17.2%。此法可作为制备高纯多肽药物的有效手段。

关键词：胸腺肽α1 固相多肽合成反相离子对液相色谱

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微波促进催产素和赖氨加压素环肽的固相合成

有机化学 2008年第3期28卷 416-421页

作者：迟玉石张惠斌倪帅健黄文龙中国药科大学新药研究中心南京210009

以RinkAmide-MBHA树脂为载体,采用Fmoc/tBu正交保护固相合成策略,运用微波照射促进,先快速高效地合成得到载有催产素或赖氨加压素还原型多肽的树脂,再将连接在树脂上的各还原型多肽分别在微波促进条件下和常温条件下环合形成二硫键制得... 详细信息

以RinkAmide-MBHA树脂为载体,采用Fmoc/tBu正交保护固相合成策略,运用微波照射促进,先快速高效地合成得到载有催产素或赖氨加压素还原型多肽的树脂,再将连接在树脂上的各还原型多肽分别在微波促进条件下和常温条件下环合形成二硫键制得环肽,最后用ReagentK试剂将环肽从树脂上裂解下来得到目标多肽的粗品.利用HPLC法测定不同固相环合条件下得到的多肽粗品纯度,结果显示经微波促进固相环合得到的多肽粗品纯度明显高于常温条件下得到的多肽粗品纯度.粗品最后经过反相制备高效液相系统纯化并冻干得到目标多肽纯品,通过电喷雾质谱法测定了制得的还原型多肽及相应环肽的分子量,验证了它们的结构.

关键词：固相多肽合成微波促进二硫键形成环肽

基于DIC/Oxyma的蜘蛛毒素多肽GsMTx4的高效合成及活性评价

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有机化学 2022年第2期42卷 498-506页

作者：马艳楠刘雅妮王金艳陈西同尹昊迟巧娜贾世玺杜姗姗齐昀坤王克威青岛大学药学院山东青岛266073 青岛科技大学化工学院山东青岛266042 青岛大学创新药物研究院山东青岛266021

偶联试剂介导酰胺键形成,在固相多肽合成中发挥关键作用.新型DIC(N,N-二异丙基碳二亚胺)/Oxyma(2-肟氰乙酸乙酯)缩合体系具有廉价、操作安全、缩合效率高和抑制消旋等优势,在手动和自动多肽合成中得到广泛应用.但是,DIC/Oxyma缩合体系... 详细信息

偶联试剂介导酰胺键形成,在固相多肽合成中发挥关键作用.新型DIC(N,N-二异丙基碳二亚胺)/Oxyma(2-肟氰乙酸乙酯)缩合体系具有廉价、操作安全、缩合效率高和抑制消旋等优势,在手动和自动多肽合成中得到广泛应用.但是,DIC/Oxyma缩合体系的理想反应比例和温和反应温度尚有待探索.Piezo通道是一种多功能的机械敏感阳离子通道,与多种遗传性疾病相关,蜘蛛毒素多肽GsMTx4是目前唯一的特异性靶向Piezo通道的抑制剂.本研究探索了DIC/Oxyma缩合体系在温和条件下的最佳反应比例,实现了线性Gs MTx4的高效手动固相合成.通过一次氧化折叠策略构建三对二硫键,得到活性的GsMTx4.利用圆二色谱和膜片钳技术等评价GsMTx4的结构和活性.本工作建立了基于DIC/Oxyma缩合体系的快速、稳健和安全的合成方法,为固相多肽合成特别是手动固相多肽合成提供了重要方法参考.

关键词： DIC Oxyma 固相多肽合成二硫键氧化折叠 GsMTx4 多肽毒素