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恶性疟原虫青蒿素和哌喹耐药的流行现状及机制研究进展

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第二军医大学学报 2018年第11期39卷 1249-1254页

作者：尚晓敏张青锋同济大学医学院病原生物学教研室上海200092

恶性疟原虫是全球范围内危害重大的寄生虫类传染病病原体之一。青蒿素是抗疟药的首选药物,目前已在多个国家和地区发现恶性疟原虫对青蒿素及其与哌喹联合用药耐受性。研究已经发现与青蒿素耐药性有关的基因突变,但哌喹耐药性的机制仍有... 详细信息

恶性疟原虫是全球范围内危害重大的寄生虫类传染病病原体之一。青蒿素是抗疟药的首选药物,目前已在多个国家和地区发现恶性疟原虫对青蒿素及其与哌喹联合用药耐受性。研究已经发现与青蒿素耐药性有关的基因突变,但哌喹耐药性的机制仍有待进一步研究。本文就近年恶性疟原虫对青蒿素及哌喹耐药的流行现状和分子机制研究进展作一综述。

关键词：恶性疟原虫青蒿素类哌喹抗药性

青蒿素哌喹片治疗无并发症恶性疟的剂量探索试验

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中国新药与临床杂志 2008年第12期27卷 908-911页

作者：宋健平谈博 DUONG Socheat SUOU Seila 徐颖欧凤珍 SRENG Sokunthea LEAP Sophorn 李国桥广州中医药大学青蒿研究中心广东广州510405 柬埔寨国家疟疾控制中心柬埔寨金边柬埔寨实居省医院柬埔寨实居省

目的探索青蒿素哌喹片治疗无并发症恶性疟的安全有效的适宜剂量。方法收治7～65岁男性和女性病人共100例,按区组随机化方案分成2组,成人总量1400 mg组年龄(22±s12)岁,1750 mg组年龄(21±12)岁。分别于0h和24h给药一次,比较2组的平均原... 详细信息

目的探索青蒿素哌喹片治疗无并发症恶性疟的安全有效的适宜剂量。方法收治7～65岁男性和女性病人共100例,按区组随机化方案分成2组,成人总量1400 mg组年龄(22±s12)岁,1750 mg组年龄(21±12)岁。分别于0h和24h给药一次,比较2组的平均原虫转阴和退热时间、28d治愈率及原虫复燃率。结果2组的平均原虫转阴时间分别是(61±19)h和(57±21)h,平均退热时间为(20±15)h和(18±10)h,P>0.05;28 d治愈率是80%和96%,原虫复燃率为20%和4%,总量1750 mg组显著优于1400 mg组(P哌喹片的临床治疗剂量为总量1750 mg,每日1次,分2d服完为1个疗程。

关键词：疟原虫恶性疟疾青蒿素抗疟药药物疗法哌喹

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紫外分光光度法测定抗疟药哌喹的含量

药物分析杂志 2010年第11期30卷 2182-2184页

作者：詹利之杨家庆杨兆丽林燕芳张美义广州中医药大学青蒿研究中心广州510405

目的:建立紫外分光光度法测定抗疟药哌喹的含量。方法:以0.05mol·L-1盐酸溶液为溶剂,测定波长为346nm,通过专属性试验、准确度试验、线性试验、精密度试验等方法学研究,建立紫外分光光度法测定哌喹含量的方法。结果:哌喹测定的线性方程... 详细信息

目的:建立紫外分光光度法测定抗疟药哌喹的含量。方法:以0.05mol·L-1盐酸溶液为溶剂,测定波长为346nm,通过专属性试验、准确度试验、线性试验、精密度试验等方法学研究,建立紫外分光光度法测定哌喹含量的方法。结果:哌喹测定的线性方程为:A=0.0637C-0.00033,r=0.9999,线性范围为4～12μg·mL-1;准确度试验(n=9)平均回收率为100.0%,RSD为0.8%。结论:以紫外分光光度法测定哌喹的含量,方法准确、简单易行,是适合快速测定哌喹含量的方法。

关键词：哌喹紫外分光光度法含量测定

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哌喹的药物动力学及其体内抗疟活性研究

哌喹的药物动力学及其体内抗疟活性研究

作者：刘慧香山东大学

学位级别：硕士

4-氨基喹啉类药物哌喹是一种长效抗疟药,常作为配体药物与青蒿素类药物联合抗疟。哌喹的药动学研究表明,哌喹的体内清除率低(约2.1 L·h·kg)、表观分布容积大(约730 L·kg)、消除半衰期长(20～30天)。哌喹的主要代谢物为单氮氧化和羧... 详细信息

4-氨基喹啉类药物哌喹是一种长效抗疟药,常作为配体药物与青蒿素类药物联合抗疟。哌喹的药动学研究表明,哌喹的体内清除率低(约2.1 L·h·kg)、表观分布容积大(约730 L·kg)、消除半衰期长(20～30天)。哌喹的主要代谢物为单氮氧化和羧酸化代谢物,关于哌喹代谢物的药物动力学还缺乏报道,亦无相应测定哌喹代谢物的生物分析方法。哌喹及其氮氧化代谢物在体外显示出较强的抗疟活性(IC50哌喹代谢物的体内抗疟活性研究。本文对哌喹及其单氮氧化代谢物在大鼠和健康中国志愿者体内的药物动力学进行了研究,其中建立了同时测定哌喹和单氮氧化代谢物的液质联用(LC-MS/MS)分析方法,获得了哌喹及其单氮氧化代谢物的药动学特征。此外,我们还对哌喹及其代谢物的体内抗疟活性进行了评价。1.哌喹在大鼠体内的药物动力学研究建立了哌喹(PQ)及其单氮氧化代谢物(M1)在大鼠血浆中的LC-MS/MS定量分析方法,采用该方法对大鼠灌胃给予哌喹(60 mg·kg)后PQ和M1的药物动力学进行了研究。我们对样品预处理、色谱条件和质谱条件进行了优化。最终条件定为:大鼠血浆(40 μL)经蛋白沉淀处理后,经Venusil XBP C色谱柱分离,以乙腈-水(含有0.15%甲酸、0.05%三氟乙酸和2 mmol·L醋酸铵)为流动相进行梯度洗脱,采用电喷雾离子源、正离子方式和多反应监测模式对PQ和M1进行检测。该方法选择性良好,且溶血对测定无影响。PQ和M1的线性范围分别为2.0-400.0 ng·mL 和 1.0-50.0 ng·mL,检测限分别为 0.4 ng·mL 和 0.2 ng·mL。PQ 和 M1的准确度分别为96.106.0%和93.702.3%,精密度小于1 1.0%,表明该方法准确可靠。PQ和M1的提取回收率分别为80.3-89.6%和80.0-88.7%,且基质干扰可忽略。PQ和M1的稳定性试验准确度偏差小于15.0%,表明二者在处理、测试期间以及样品储存期间稳定。使用上述方法对灌胃给予磷酸哌喹(PQP)后的大鼠血浆样品进行测定,并采用TOPFIT软件分析得出PQ和M1在大鼠体内的主要药动学参数。其中PQ的 Cmax 为 381.77±87.33 nmol·L、AUC0-t 为 7.96±3.53 h·μmol·L、Tmax 为 5.5(2.0,12.0)h、T1/2为90.4±22.6 h和CL/F为17.11±10.29 L·h·kg;M1的Cmax为43.33±12.73 nmol·L、AUC0-t 为 0.80±0.36 h·μmol·L、Tmax为 5.5(3.0,8.0)h 和 T1/2为22.4±6.8 h。结果表明,PQ和M1在大鼠体内均消除缓慢。2.哌喹在健康受试者体内的药物动力学研究建立了哌喹(PQ)及其单氮氧化代谢物(M1)在人血浆中测定的LC-MS/MS方法,并采用该方法对健康受试者口服青蒿素-哌喹(QHS-PQ)或双氢青蒿素-哌喹(DHA-PQ)后PQ和M1的药物动力学进行了研究。我们对样品预处理、色谱及质谱条件进行了优化。最终条件定为:人血浆(50μL)经蛋白沉淀处理后,经Venusil XBP C色谱柱分离,以乙腈-水(含有0.15%甲酸、0.05%三氟乙酸和2 mmol·L醋酸铵)为流动相进行梯度洗脱,采用电喷雾离子源、正离子方式和多反应监测模式对PQ和M1进行检测。方法选择性良好,且青蒿素类药物对测定无干扰。PQ和M1分别在2.0-400.0 ng·mL和1.0-200.0 ng·mL范围内线性良好,定量下限分别为2.0 ng·mL和1.0 ng·mL。PQ和M1的测定准确度分别为95.109.9%和92.004.1%,精密度小于9.0%,表明该法准确可靠。方法提取回收率较高(>82.0%),且血浆基质的干扰可忽略。PQ和M1的稳定性试验准确度偏差小于1 5.0%,表明二者稳定性良好。采用上述方法对口服双氢青蒿素-哌喹(DHA-PQ)后的健康受试者的血浆样品进行测定,并采用TOPFIT软件得到PQ和M1的主要药动学参数。其中PQ的 Cmax 902.15±202.88 nmol·L、AUC0-t 为 47.54±11.25 h·μmol·L、Tmax 为34.5(32.0,36.0)h、T1/2 为 248.8±25.6 h 和 CL/F 为 0.87 ± 0.26 L·h·kg。M1 的Cmax 为 270.09±83.53 nmol·L、AUC0-t 为 27.01±8.27 h·μmol·L、Tmax 为 35.5(34.0,36.0)h和T1/2为205.0±24.4 h。我们还测定了口服青蒿素-哌喹(QHS-PQ)后人体内PQ和M1的血药浓度,采用TOPFIT软件获得PQ和M1的主要药动学参数。其中 PQ 的 Cmax为 424.51±345.10 nmol-L、AU

关键词：哌喹代谢物液相色谱质谱联用(LC-MS/MS) 药物动力学体内抗疟活性

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青蒿素、哌喹、青蒿素哌喹片的抗性培育

广州中医药大学学报 2013年第3期30卷 372-374,378页

作者：高岩陈颖陈沛泉裴晶宋健平广州中医药大学青蒿研究中心广东广州510405 广州中医药大学科技产业园有限公司广东广州510445 广州市医药职业学校广东广州511455

【目的】观察青蒿素、哌喹、青蒿素哌喹片(Artequick)抗性产生的速度和程度。【方法】参照大剂量复燃法进行抗青蒿素、抗哌喹、抗Artequick虫系的培育,每5代采用Peters 4 d抑制试验检测90%有效剂量(ED90),并计算抗性指数I90。【结果】历... 详细信息

【目的】观察青蒿素、哌喹、青蒿素哌喹片(Artequick)抗性产生的速度和程度。【方法】参照大剂量复燃法进行抗青蒿素、抗哌喹、抗Artequick虫系的培育,每5代采用Peters 4 d抑制试验检测90%有效剂量(ED90),并计算抗性指数I90。【结果】历时8个月,抗性培育至30代,青蒿素和Artequick抗性指数I90分别为9.1和8.6,均为轻度抗性;哌喹抗性指数I90是22.9,为中度抗性。【结论】青蒿素与Artequick不易产生抗性;青蒿素与哌喹联合应用,可以延缓抗性产生。

关键词：青蒿素药理学哌喹药理学 Artequick 药理学抗性疟疾中西医结合疗法

高效液相色谱法测定复方磷酸哌喹片的有关物质

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医药导报 2013年第1期32卷 75-77页

作者：熊苗苗汪秋兰施春阳方建国谢委万进华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部武汉430030

目的建立高效液相色谱法检查复方磷酸哌喹片中有关物质。方法采用Waters Atlantis C18(250 mm×4.6 mm,5μm),以10 mmol.L-1庚烷磺酸钠与25 mmol.L-1磷酸二氢钾等量混合溶液-乙腈-甲醇(53∶16∶31,用磷酸调节pH至2.5)为流动相,流速0.9 m... 详细信息

目的建立高效液相色谱法检查复方磷酸哌喹片中有关物质。方法采用Waters Atlantis C18(250 mm×4.6 mm,5μm),以10 mmol.L-1庚烷磺酸钠与25 mmol.L-1磷酸二氢钾等量混合溶液-乙腈-甲醇(53∶16∶31,用磷酸调节pH至2.5)为流动相,流速0.9 mL.min-1,检测波长:348 nm,柱温:40℃。结果磷酸哌喹、磺胺多辛两主成分峰与各杂质峰均能良好分离,磷酸哌喹最低检测限为0.41 ng,磺胺多辛最低检测限为108.24 ng。结论该方法简便、快速,结果准确可靠,适用于复方磷酸哌喹片中有关物质的检查。

关键词：磷酸哌喹复方哌喹磷酸磺胺多辛有关物质色谱法高效液相

鼠疟湿热证与青蒿素哌喹抗性培育相关性的初步观察

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鼠疟湿热证与青蒿素哌喹抗性培育相关性的初步观察

作者：薛林路广州中医药大学

学位级别：硕士

背景疟疾是流行范围较大,威胁全球,严重影响人类健康与发展的一类重大传染性疾病。疟原虫尤其是恶性疟原虫对抗疟药耐药性的问题日益严重,加上全球气候变暖,蚊媒分布区域扩大,使疟疾成为阻碍疟疾流行区国家、社会与经济发展的重要问题... 详细信息

背景疟疾是流行范围较大,威胁全球,严重影响人类健康与发展的一类重大传染性疾病。疟原虫尤其是恶性疟原虫对抗疟药耐药性的问题日益严重,加上全球气候变暖,蚊媒分布区域扩大,使疟疾成为阻碍疟疾流行区国家、社会与经济发展的重要问题。亚非疟区低海拔、高温、潮湿的环境与疟疾的发病、发展及预后转归紧密联系,中医学中疟疾的发病也与感染湿热邪气密切相关。辨证论治是中医学体系的核心,结合中医证型建立病证结合的疟疾动物模型,能够为研究与开发利用中医药预防和治疗疟疾提供实验室基础。合理用药对于延缓恶性疟原虫耐药性的产生具有极其重要的意义。观察湿热因素对疟原虫生长规律与青蒿素和哌喹耐药性的影响,可以为指导非洲湿热环境疟区的预防与治疗提供实验室依据。目的本研究在中医基础理论的指导下,综合利用饮食、环境及疟原虫感染的多因素方法模拟建立病证结合的鼠疟湿热证模型;分析湿热因素对感染伯氏疟原虫K173株小鼠原虫增长的影响,掌握不同环境下感染小鼠体内疟原虫生长规律的变化;在鼠疟湿热证模型上培育出具有一定抗性指数的青蒿素与哌喹的抗性株,观察鼠疟湿热证模型是否会影响伯氏疟原虫K173株对青蒿素和哌喹抗药性的产生。方法1采用高糖高脂饮食加湿热外环境的实验方法对昆明小鼠进行干扰,探索模型建立所需的温度条件;给予高糖高脂饮食,并置于高温高湿环境下一定时间后,腹腔接种伯氏疟原虫K173株(P.b.K173)感染昆明小鼠,建立病证结合的鼠疟湿热证模型,观察研究模型小鼠体重、肛温和摄食饮水量的变化,精神、活动、皮毛和大小便情况以及血清水通道蛋白4(AQP-4)、肿瘤坏死因子a(TNF-α)的水平,对鼠疟湿热证模型进行初步评价。2观察比较正常环境,湿热环境和湿热证小鼠在感染P.b.K173后疟原虫感染率变化,采用酶联免疫方法(ELISA法)检测各组小鼠血清干扰素γ(IFN—γ)、白细胞介素4(IL-4)水平及其比值的变化。3采用药物剂量递增法进行抗性培育,直到培育出有一定抗性程度的青蒿素和哌喹抗性虫株。在鼠疟湿热证模型上进行P.b.K173青蒿素和哌喹的抗性培育,与正常环境下抗性培育同时进行,每隔5代用Peters4天抑制实验检测ED90并计算获得抗性指数I90,观察比较P.b.K173在不同条件下抗性指数的变化,分析鼠疟湿热证模型对P.b.K173青蒿素及哌喹耐药性产生的影响。结果1本实验采取高糖高脂饮食加湿热外环境13天的造模方法,在未感染疟原虫之前小鼠可见大便粘,小便黄,肛温较高。接种P.b.K173后,小鼠体温持续升高。造模结束后,模型小鼠出现体重减轻,肛温升高,饮水量减少以及精神倦怠萎靡、活动减少、皮毛无光泽、大便粘、小便黄、肛门红肿的异常症状,符合小鼠湿热证候辩证标准,并与临床上湿热证候症状及体征接近。模型组小鼠血清AQP-4及TNF-α水平为3.15±0.33ng/mL,706.66±84.59pg/mL均高于正常小鼠2.46±0.12ng/mL,313.51±43.08pg/mL,其中TNF-α水平模型组比大肠杆菌湿热证小鼠537.23±34.78pg/mL要高,差异均有统计学意义(P哌喹抗性株抗性指数I90分别为10.9,5.2,常态组哌喹虫株表现出中度抗性,而湿热证组仍为轻度抗性。说明湿热证在一定程度上减缓了P.b.K173对青蒿素及哌喹抗药性的产生。结论1采用高糖高脂饮食、湿热外环境及感染伯氏疟原虫K173株的多因素叠加造模方法成功建立了病证结合的鼠疟湿热证动物模型。2 P.b.K173感染昆明小鼠后早期发生以IFN-γ表达升高为主的Thl

关键词：湿热证伯氏疟原虫青蒿素哌喹抗药性

双氢青蒿素哌喹片治疗无并发症恶性疟的临床随机对照试验

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中国新药与临床杂志 2004年第11期23卷 783-785页

作者：宋建平符林春谈博李国桥广州中医药大学热带医学研究所广东广州510405

目的 :探讨双氢青蒿素哌喹片在柬埔寨马德望省治疗无并发症恶性疟的有效性和安全性。方法 :无并发症恶性疟疾病人 5 0例 ,按随机数字表随机分成 2组 ,每组 2 5例 ,一组用双氢青蒿素哌喹片 ,一组用复方双氢青蒿素片 ,采用 2d内 4次给药 ... 详细信息

目的 :探讨双氢青蒿素哌喹片在柬埔寨马德望省治疗无并发症恶性疟的有效性和安全性。方法 :无并发症恶性疟疾病人 5 0例 ,按随机数字表随机分成 2组 ,每组 2 5例 ,一组用双氢青蒿素哌喹片 ,一组用复方双氢青蒿素片 ,采用 2d内 4次给药 ,成人总量 8片的给药方案 ,观察治愈率、复燃率、平均原虫转阴时间、退热时间和不良反应。结果 :双氢青蒿素哌喹片组的原虫转阴时间为 (36±s 2 0 )h ,复方双氢青蒿素片组为 (36± 17)h ;退热时间双氢青蒿素哌喹片组为 (4 2± 2 5 )h ,复方双氢青蒿素片为(31± 2 1)h ;随访 2 8d ,双氢青蒿素哌喹片组治愈率为 10 0 % ,复方双氢青蒿素片组有 1例于d 2 1复燃 ,治愈率为 96 %。病人对两药均有较好的耐受性 ,个别病人在服药过程中出现恶心、腹痛等症状 ,均轻微而且是自限性的。结论 :双氢青蒿素复方具有高效、速效、低毒、病人顺应好等优点。

关键词：疟原虫恶性疟疾恶性随机对照试验双氢青蒿素哌喹甲氧苄啶

云南省盈江县中缅边境恶性疟原虫对氯喹、哌喹体外敏感性研究

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中国地方病防治 2016年第8期31卷 858-859页

作者：张艳梅冯国华李鸾娇王颖娜杨照青昆明医科大学第一附属医院云南昆明650032 昆明医科大学病原生物学与免疫学系昆明医科大学生物工程中心云南省德宏洲盈江县平原镇卫生院

目的监测云南省盈江县中缅边境恶性疟原虫对氯喹、哌喹的体外敏感性，了解两种抗疟药有无交叉耐药。方法选取2007—2009年当地病人体内的恶性疟原虫，体外培养成活共28株，在体外进行对氯喹、哌喹的半效抑虫浓度（IC50）值测定；并对疟... 详细信息

目的监测云南省盈江县中缅边境恶性疟原虫对氯喹、哌喹的体外敏感性，了解两种抗疟药有无交叉耐药。方法选取2007—2009年当地病人体内的恶性疟原虫，体外培养成活共28株，在体外进行对氯喹、哌喹的半效抑虫浓度（IC50）值测定；并对疟原虫的Pfert基因片段扩增，测序，比对。结果28株恶性疟原虫株体外氯喹的IC50值为（463．9±256．0）nm；哌喹的IC50值为（9．0±6．7nm）和野生株3D7相比，均有显著性差异（P〈0.05）。28株（100％）恶性疟原虫对氯喹均耐药株；5／28（16．1％）的疟原虫对哌喹耐药；7／28（21．4％）的疟原虫对哌喹敏感。28株（100％）疟原虫的Pfert基因发现均有和氯喹耐药相关的76T变异。应用Pearson线性相关分析发现CQ和PPQ间存在又抗药性（P〈0．001）。结论云南省盈江县中缅边境的恶性疟原虫对氯喹、哌喹耐药的情况严峻，尤其是氯喹。

关键词：恶性疟原虫氯喹哌喹体外敏感试验 Pfert