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MicroRNAs与可卡因成瘾关系的研究进展

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中国病理生理杂志 2012年第1期28卷 181-185页

作者：王芬芬沈杰张吉翔南昌大学第二附属医院消化内科江西南昌330006 南昌大学第二附属医院教学管理办公室江西南昌330006 南昌大学江西省分子医学重点实验室江西南昌330006

可卡因进入体内会导致海马、前额叶皮层、中脑腹侧被盖区及伏隔核等学习记忆相关脑区的多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）等神经递质释放的异常变化,通过作用于相应的受体引发一系列分子事件：包括激活细胞内信号... 详细信息

可卡因进入体内会导致海马、前额叶皮层、中脑腹侧被盖区及伏隔核等学习记忆相关脑区的多巴胺、谷氨酸、5-羟色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT）等神经递质释放的异常变化,通过作用于相应的受体引发一系列分子事件：包括激活细胞内信号转导通路,改变神经营养因子、转录因子、即刻早期基因或染色体的结构等,并最终引起突触的可塑性,

关键词：微小RNAs 可卡因成瘾 cAMP反应元件结合蛋白质

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RPTN在小鼠可卡因成瘾中的作用

RPTN在小鼠可卡因成瘾中的作用

作者：武嘉敏陕西师范大学

学位级别：硕士

Repetin（RPTN）属于S100钙结合家族,N端有两个EF手形构域,能与Ca2+进行可逆结合。而S100家族中的另一种蛋白S100B,被认为是神经胶质的标志蛋白,其在少突神经胶质和星形胶质细胞瘤中高表达,也被认为是精神分裂症、双向情感障碍和认知功... 详细信息

Repetin（RPTN）属于S100钙结合家族,N端有两个EF手形构域,能与Ca2+进行可逆结合。而S100家族中的另一种蛋白S100B,被认为是神经胶质的标志蛋白,其在少突神经胶质和星形胶质细胞瘤中高表达,也被认为是精神分裂症、双向情感障碍和认知功能障碍的敏感标志物。神经系统中的Ca2+信号十分丰富,主要参与了学习记忆中发生的突触可塑性和信息加工等的调节。S100蛋白可能通过调节Ca2+的信号参与双向情感障碍和精神分裂症等精神疾病。近年来,有研究首次报道发现RPTN在小鼠和人的神经系统表达,且在小鼠海马、前额叶等脑区的相关神经元均有表达。除此之外,还有研究发现在吸毒患者的血清中RPTN水平显著降低。这一研究结果提示,RPTN蛋白可能在药物成瘾发生过程中发挥作用,但其作用机制尚无文献报道。本研究的目的是RPTN在可卡因（cocaine）成瘾中的作用及其机制。在研究方法上,利用CPP（conditional place preference）模型验证小鼠可卡因成瘾,随后采用Western Blot研究伏隔核（Nucleus accumbent,NAc）脑区RPTN蛋白含量的变化;然后利用RPTN基因敲除KO小鼠（RPTNKO/KO）和WT小鼠（RPTNWT/WT）作为实验对象,分四组（WT+生理盐水,WT+可卡因,KO+生理盐水,KO+可卡因）检测纯合敲除小鼠与野生小鼠在可卡因成瘾相关行为的差异;用行为学分析检测四组小鼠的CPP评分、焦虑样行为、社交行为、识别记忆能力、学习记忆等;用高尔基染色法检测四组小鼠伏隔核脑区中型多棘神经元（medium spiny neurons,MSNs）的树突棘密度变化;用Western Blot检测四组小鼠伏隔核脑区的谷氨酸受体和突触相关蛋白及其他相关蛋白的表达量。结果显示:***实验后,给药（可卡因）组小鼠CPP评分显著高于对照组小鼠,其在伴药侧探索的时间显著高于对照组小鼠在伴药侧探索的时间,证明给药组小鼠已对可卡因成瘾,且可卡因成瘾的野生小鼠伏隔核脑区RPTN含量的显著降低。2.在对四组小鼠行为学测试中,RPTN敲除鼠注射可卡因后的CPP评分显著高于野生型小鼠给药组;敲除RPTN蛋白与可卡因的交互作用只对小鼠的运动距离有显著影响,可卡因对RPTN敲除小鼠在新物体识别、三箱、巴恩斯迷宫实验中的表现无显著影响。3.高尔基染色结果表明,RPTN敲除鼠和野生型小鼠在注射可卡因后伏隔核脑区中型多棘神经元的树突棘密度都出现了显著升高的现象;且敲除鼠注射可卡因后的树突棘密度比野生型小鼠注射可卡因的树突棘密度还要显著升高。*** Blot结果显示,在伏隔核脑区,敲除RPTN蛋白与可卡因的交互作用对谷氨酸受体及多巴胺D1受体（D1R）的表达量有显著影响。RPTN敲除后小鼠伏隔核脑区AMPA受体含量显著降低,D1R含量显著上升。敲除RPTN蛋白与可卡因的交互作用对Kal-7、SYN、Tau无显著影响。以上研究表明,野生小鼠的可卡因成瘾伴随伏隔核脑区RPTN含量的显著降低。RPTN敲除鼠对可卡因更易上瘾,敲除RPTN蛋白和可卡因的交互作用对小鼠的运动距离有显著影响,但对成瘾后的识别记忆能力、社交能力和学习记忆能力没有影响,且导致伏隔核脑区中型多棘神经元树突棘密度在成瘾后有进一步的增长,并伴随伏隔核脑区谷氨酸受体和多巴胺受体D1R表达水平的变化。以上结果提示我们RPTN可能参与可卡因成瘾的调控过程,并且可能通过调节小鼠NAc脑区的谷氨酸受体含量、多巴胺受体D1R含量以及中型多棘神经元的树突棘密度来参与小鼠的可卡因成瘾相关行为的调控

关键词： RPTN 可卡因成瘾 CPP 树突棘伏隔核中型多棘神经元

可卡因成瘾大鼠脑立体定向核团毁损术前后形态学及单胺类神经递质的变化

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中国微侵袭神经外科杂志 2004年第8期9卷 355-357页

作者：王忠杨天明东南大学附属中大医院神经外科江苏南京210009

目的研究可卡因成瘾大鼠脑形态学的变化及在脑立体定向核团毁损术前后单胺类神经递质的变化。方法采用普通SD大鼠作为实验动物,随机分为对照组、成瘾组、成瘾大鼠毁损伏核组、成瘾大鼠毁损海马组、成瘾大鼠毁损扣带回组、成瘾大鼠毁损伏... 详细信息

目的研究可卡因成瘾大鼠脑形态学的变化及在脑立体定向核团毁损术前后单胺类神经递质的变化。方法采用普通SD大鼠作为实验动物,随机分为对照组、成瘾组、成瘾大鼠毁损伏核组、成瘾大鼠毁损海马组、成瘾大鼠毁损扣带回组、成瘾大鼠毁损伏核-海马-扣带回组。成瘾大鼠每天皮下注射溶解于0.2ml蒸馏水的盐酸可卡因15mg/kg,正常对照组每天皮下注射0.2ml蒸馏水,持续90 d。毁损组分别行不同部位的毁损,3 d后处死,采用高效液相色谱仪(HPLC)脑组织匀浆法检测纹状体的单胺类递质含量,同时观察比较正常、成瘾及毁损后大鼠不同脑区在光镜及电镜下形态学的改变。结果成瘾大鼠纹状体多巴胺含量较正常对照组升高(P成瘾大鼠的伏核、海马、扣带回观察到核固缩、间质水肿、纤维断裂及坏死。结论长期使用可卡因可以造成大鼠脑组织的损害及纹状体多巴胺含量升高。立体定向核团毁损术前后脑组织单胺类神经递质变化不明显。

关键词：可卡因成瘾立体定向毁损术单胺类神经递质形态学

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催化抗体与可卡因成瘾的免疫治疗

中国药物依赖性杂志 1998年第4期7卷 102-104页

作者：吕延成卓福镇解放军177医院

在常见的依赖性药物中，可卡因成瘾的治疗是成瘾医学中的一个研究难题。传统上可卡因成瘾的药物治疗主要集中在可卡因受体拮抗剂药物或以减轻病人对可卡因渴求并减轻停用可卡因后戒断症状的药物研究上，但目前尚未发现有效的治疗药物。... 详细信息

在常见的依赖性药物中，可卡因成瘾的治疗是成瘾医学中的一个研究难题。传统上可卡因成瘾的药物治疗主要集中在可卡因受体拮抗剂药物或以减轻病人对可卡因渴求并减轻停用可卡因后戒断症状的药物研究上，但目前尚未发现有效的治疗药物。美国哥伦比亚大学Ｌａｎｄｒｙ领导的...

关键词：可卡因成瘾催化抗体免疫治疗

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各类神经递质在可卡因成瘾中的作用

国外医学（神经病学．神经外科学分册） 2005年第3期32卷 241-244页

作者：王忠杨天明内蒙古自治区医院神经外科 010017 东南大学附属中大医院神经外科 210009

目前对多巴胺能神经递质研究较多,普通认为多巴胺能神经递质在可卡因成瘾中发挥主要作用,5羟色胺、谷氨酸、乙酰胆碱能神经递质与多巴胺神经递质相互调节作用,在可卡因成瘾中起辅助作用。对各种神经递质及其转运体、受体、拮抗剂的研究... 详细信息

目前对多巴胺能神经递质研究较多,普通认为多巴胺能神经递质在可卡因成瘾中发挥主要作用,5羟色胺、谷氨酸、乙酰胆碱能神经递质与多巴胺神经递质相互调节作用,在可卡因成瘾中起辅助作用。对各种神经递质及其转运体、受体、拮抗剂的研究可能将为可卡因成瘾的治疗提供帮助。

关键词：可卡因成瘾多巴胺能神经递质胆碱能神经递质 5-羟色胺辅助作用调节作用谷氨酸转运体拮抗剂

蛋白激酶D1（PKD1）通过磷酸化多巴胺D1受体421位点丝氨酸促进可卡因成瘾反应

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蛋白激酶D1（PKD1）通过磷酸化多巴胺D1受体421位点丝氨酸促进可...

中国生理学会第24届全国会员代表大会暨生理学学术大会

作者：陆杰王宁张瑛王韵北京大学神经科学研究所教育部及卫生部神经科学重点实验室北京大学神经科学研究所北京大学麦戈文脑科学研究所

药物成瘾是危害人类健康的疾病之一,可卡因成瘾是药物成瘾常见的问题,目前尚无有效的治疗手段,我们的研究发现,PKD1在可卡因成瘾中发挥了正性调控作用。（1）PKD1广泛分布于大鼠前脑区域,在急性给与大鼠可卡因时能够增加NAc和纹状体神... 详细信息

药物成瘾是危害人类健康的疾病之一,可卡因成瘾是药物成瘾常见的问题,目前尚无有效的治疗手段,我们的研究发现,PKD1在可卡因成瘾中发挥了正性调控作用。（1）PKD1广泛分布于大鼠前脑区域,在急性给与大鼠可卡因时能够增加NAc和纹状体神经元中PKD1的活性,而抑制PKD1活性能够降低可卡因引起的运动活性增加;（2）PKD1能够直接磷酸化多巴胺D1受体S421位点,并且由此正性调节多巴胺D1受体的膜表面分布;（3）利用特异位点的磷酸化干扰肽TAT-S421注射大鼠NAc和海马区域能够有效地降低大鼠可卡因CPP得分。本研究首次揭示新型蛋白激酶PKD1对多巴胺D1受体功能有正性调节作用,并且对其设计的干扰肽能够抑制可卡因成瘾相关行为,并为未来的可卡因成瘾治疗提供新的理论依据及潜在的药物提示。

关键词：蛋白激酶D1(PKD1) 磷酸化可卡因成瘾 CPP

来源： cnki会议评论

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基于动态因果模型的可卡因成瘾环路研究

基于动态因果模型的可卡因成瘾环路研究

新型多巴胺D3受体阻断剂抗可卡因成瘾防复吸的行为药理学研究

第二十届全国心理学学术会议--心理学与国民心理健康

作者：毕明华郭娜娜吴国榕邱江西南大学心理学部认知与人格教育部重点实验室

药物滥用导致了犯罪增加、劳动力丧失、加剧传染病的传播等严重的社会问题。其中可卡因的成瘾性极强,且复吸率超过90%,受到了广泛的重视。已有研究证实,在可卡因成瘾中,中脑边缘的脑奖赏系统起着至关重要的作用。中脑边缘的脑奖赏系统... 详细信息

药物滥用导致了犯罪增加、劳动力丧失、加剧传染病的传播等严重的社会问题。其中可卡因的成瘾性极强,且复吸率超过90%,受到了广泛的重视。已有研究证实,在可卡因成瘾中,中脑边缘的脑奖赏系统起着至关重要的作用。中脑边缘的脑奖赏系统包括腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAcc)、杏仁核(amygdala)和海马回(hippocampus)。其中腹侧被盖区和伏隔核一般负责处理奖赏相关刺激,统称为奖赏环路;杏仁核与海马回一般和记忆功能相关,统称为记忆环路。研究发现可卡因的成瘾和复吸跟这两个环路神经机制的改变有着密切的关系。然而,在静息状态下这两个环路的交互作用与可卡因成瘾的关系还不清楚。脑区之间的交互作用可以通过脑区间的功能连接(functional connectivity)和有效连接(effective connectivity)来刻画;前者仅仅能揭示脑区之间的相关关系,但有效连接则可以通过分析脑区之间的信息流动,揭示脑区之间的因果关系。本研究使用动态因果模型(DCM)分析可卡因依赖者在静息态功能磁共振成像下,奖赏环路和记忆环路相关脑区间的有效连接。本研究共有29名可卡因成瘾被试和17名健康被试。所有可卡因组被试的成瘾时间均在12个月以上,并且扫描前均处于戒断状态(>2周)。基于先前的研究发现,选取了四个感兴趣脑区:腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAcc)、杏仁核(amygdala)和海马回(hippocampus)。利用SPM12中的动态因果模型分析每一个被试的有效连接,并进一步比较两组被试间有效连接间的差异。结果发现:成瘾组相较于控制组,从记忆环路到奖赏环路之间的有效连接减弱(P可卡因成瘾会导致奖赏环路和记忆环路之间的异常信息传输,特别是从杏仁核到腹侧被盖区存在异常。在今后的治疗以及成瘾敏感性研究中,可以重点考虑杏仁核到腹侧被盖区这条连接。

关键词：动态因果模型可卡因成瘾静息态功能磁共振成像奖赏环路记忆环路

来源： cnki会议评论

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新型多巴胺D3受体阻断剂抗可卡因成瘾防复吸的行为药理学研究

中国药理学会第十一次全国学术会议

作者：宋睿苟红艳苏瑞斌吴宁李锦军事医学科学院毒物药物研究所

药物成瘾是一种长期使用成瘾性药物诱发的慢性、反复发作性脑疾病,已经成为严重危害人类健康和社会稳定的重大问题;但是对于药物成瘾,特别是精神兴奋剂成瘾至今仍无有效的治疗药物和治疗手段。近年来研究表明,多巴胺D3受体(D3R)阻断剂... 详细信息

药物成瘾是一种长期使用成瘾性药物诱发的慢性、反复发作性脑疾病,已经成为严重危害人类健康和社会稳定的重大问题;但是对于药物成瘾,特别是精神兴奋剂成瘾至今仍无有效的治疗药物和治疗手段。近年来研究表明,多巴胺D3受体(D3R)阻断剂最有希望成功地用于治疗药物成瘾和复吸。动物实验表明,D3R阻断剂或部分激动剂,如SB-277011A,NGB2904,BP-897等,能显著降低成瘾药物的奖赏效应及抑制复吸的发生;但是上述化合物由于存在选择性不高(可能导致锥体外系不良反应)、灵长类动物中半衰期短(主要经肝脏P450酶代谢)等一系列问题,限制了它们的进一步临床应用。因此,克服目前D3R配体存在的缺点、获得新的选择性D3R阻断剂是当前防复吸药物研发的热点。YQA14是本课题组设计合成的具有自主知识产权的化合物,离体研究表明,YQA14是迄今为止选择性最高的D3R阻断剂;初步药代动力学研究显示,YQA14在人中的代谢稳定性可能较好。YQA14突破了当前D3R阻断剂研究的瓶颈问题,因此我们对其药效学作用进行了深入研究。在大鼠脑内电刺激奖赏、自身给药、条件性位置偏爱和行为敏化等成瘾和复吸模型中的研究显示,YQA14本身没有致依赖潜能、也不影响自然奖赏;能够显著减弱或抑制可卡因的奖赏效应,具体表现为显著抑制可卡因引起的奖赏增强的效应、抑制自身给药的觅药行为、条件位置性偏爱的形成和表达以及行为敏化的形成和表达;更为重要的是YQA14能够显著抑制药物及相关环境线索诱导复吸行为的发生,而且在有效剂量范围内不引起镇静或厌恶作用。进一步研究发现中,YQA14选择性抑制WT小鼠的可卡因成瘾行为,对D3小鼠无效,证实其通过在体阻断D3R发挥抗可卡因成瘾和防复吸作用。综上所述,我们的研究发现,新型高选择性D3R阻断剂YQA14具有抗可卡因成瘾和防复吸的药理学作用,而且起效剂量优于SB-277011A,有希望成为治疗可卡因成瘾的候选药物,我们已经申请了国际发明专利。

关键词：多巴胺D3受体阻断剂可卡因成瘾防复吸

来源： cnki会议评论

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免疫学和酶学途径治疗可卡因成瘾的可能性

中国药物滥用防治杂志 2000年第6期6卷 18-19,12页

作者：洪剑霞赵苳北京大学中国药物依赖性研究所北京100083

可卡因滥用问题以美洲最为严重 ,美国约有 2 1 0万人可卡因成瘾 ,因此成为国际上关注的研究热点。然而迄今为止药物治疗的效果令人失望 ,迫切需要寻找新的途径。目前各国学者围绕化学、免疫学和酶学进行细胞、分子、基因等多层次的研究 ... 详细信息

可卡因滥用问题以美洲最为严重 ,美国约有 2 1 0万人可卡因成瘾 ,因此成为国际上关注的研究热点。然而迄今为止药物治疗的效果令人失望 ,迫切需要寻找新的途径。目前各国学者围绕化学、免疫学和酶学进行细胞、分子、基因等多层次的研究 ,已经在实验动物模型方面取得突破性进展。尤其是免疫药物疗法的效果非常显著 ,例如可卡因疫苗促使产生可卡因特异性抗体 ,可在一定程度上阻断可卡因进入脑内出现的强化作用。一系列研究显示 ,可卡因免疫疗法在阻断可卡因动物模型的强化效果方面 ,令人惊奇〔1〕。但不能否认 ,免疫学或酶学方法研究药物滥用也出现了不少难点 :1因抗体特异性而使用受限 ,即免疫可卡因疫苗的动物只可能停止自身给药可卡因 ,但无法阻止自身给药其它类毒品〔2〕;2药物滥用的危害在于中枢神经毒性 ,而研究中的药物往往分布在血液之外 ;3自身给药试验结果显示大剂量药物会超出抗体疗法或酶疗法的能力〔2〕;4不清楚多少抗体才能阻断可卡因的强化特效性〔3〕。下面分别介绍各国学者关于疫苗、催化抗体和丁酰胆碱酯酶 (Bch E)等在可卡因动物模型治疗方面取得的成果。一、疫苗Fox称 ,Immu L ogic药厂正开发一种可卡因疫...

关键词：可卡因成瘾免疫学酶学治疗