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靶向膜型1基质金属蛋白酶反义肽的虚拟筛选与分子模拟

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生物工程学报 2015年第2期31卷 269-280页

作者：曾丽谭博文杨亚蓝邱槿怡熊莉丽茆灿泉西南交通大学生命科学与工程学院分子进化与应用生物学实验室四川成都610031

膜型1基质金属蛋白酶(Membrane type-1 matrix metalloproteinase,MT1-MMP,MMP14)在肿瘤的发生发展及转移中起着重要作用,是肿瘤潜在理想的药物靶标。为了获得MT1-MMP结合肽,我们首先采用生物信息学方法分析MMPs序列,获得MT1-MMP差异大... 详细信息

膜型1基质金属蛋白酶(Membrane type-1 matrix metalloproteinase,MT1-MMP,MMP14)在肿瘤的发生发展及转移中起着重要作用,是肿瘤潜在理想的药物靶标。为了获得MT1-MMP结合肽,我们首先采用生物信息学方法分析MMPs序列,获得MT1-MMP差异大且特异的序列。以此为正义肽靶标,设计反义肽库,然后通过分子对接、分子动力学模拟以及体外细胞实验等多种方法,进行靶向MT1-MMP反义肽的筛选与活性研究。多序列比对确定了位于MT1-MMP环区的特异序列AYIREGHE(简称MT1-loop),并构建1 536条反义肽。经两轮虚拟筛选,选取打分位于前五的反义肽用于后续研究。该五条反义肽与MT1-MMP存在较强的相互作用且能很好地对接于正义肽区域。进一步分析其与MMPs其他家族成员(MMP1-3,MMP7-13,MMP14HPX,MMP16)的亲和力,发现反义肽FVTFPYIR对MT1-MMP具有更强的特异性。分子动力学模拟表明,反义肽FVTFPYIR可能是通过影响受体MT1-MMP的构象稳定性,进而影响其功能活性。体外细胞实验初步确定反义肽FVTFPYIR可选择性地抑制表达MT1-MMP的人成骨肉瘤细胞MG63和乳腺癌MDA-MB-231细胞的增殖。本研究为抗肿瘤反义肽先导药物的研发提供了一种新的思路与途径。

关键词：膜型1基质金属蛋白酶(MT1-MMP,MMP14) 反义肽分子对接分子动力学模拟

人过敏毒素C5a反义肽与其正义肽的相互作用研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2004年第7期24卷 514-518页

作者：吕凤林巫振洪李元朝何萍胡承香吴玉章第三军医大学野战外科研究所大坪医院一室重庆400042 第三军医大学全军免疫学研究所

目的　证实过敏毒素C5a与其反义肽分子间是否确实存在选择性相互识别作用 ,进一步以反义肽分子设计的思路 ,寻找过敏毒素C5a拮抗反义多肽的依据。方法　选择人过敏毒素C5a与其受体 (C5aR)相互作用的两个功能区域 ,按照反义肽分子设计的... 详细信息

目的　证实过敏毒素C5a与其反义肽分子间是否确实存在选择性相互识别作用 ,进一步以反义肽分子设计的思路 ,寻找过敏毒素C5a拮抗反义多肽的依据。方法　选择人过敏毒素C5a与其受体 (C5aR)相互作用的两个功能区域 ,按照反义肽分子设计的模型 ,分别设计合成其对应的反义肽 ,并利用生物分子相互作用分析 (BIA)技术 ,对C5a正、反义间相互作用进行分析。结果　在设计合成的 4条反义肽中 ,有一条反义多肽与全长C5a以及其对应的正义肽分子间均存在选择性相互作用 ,其解离平衡常数值分别为 6 .6 2× 10 - 6 M、4 .5 0 8× 10 - 6 M。结论　过敏毒素C5a及其反义肽分子间确实存在选择性相互作用 ,从反义肽的思路寻找C5a生物学效应的拮抗多肽 ,进行新药的设计和开发是可能的。

关键词：过敏毒素C5a 反义肽正义肽补体生物分子配体 BIA

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反义肽的设计及其在疾病治疗中的应用

中国新药杂志 2003年第2期12卷 85-88页

作者：巫振洪吕凤林吴玉章第三军医大学大坪医院野战外科研究所中国人民解放军第十五中心医院新疆乌苏县833000 第三军医大学全军免疫学研究所

反义肽是由反义DNA链从 5’→ 3’或 3’→ 5’方向阅读、转录、翻译合成的蛋白多肽。研究发现 ,反义肽、正义肽及其抗体间存在专一性相互作用。近年来以这种相互作用为基础的研究较多 ,并被广泛应用于各个领域。反义肽作为一种新型的... 详细信息

反义肽是由反义DNA链从 5’→ 3’或 3’→ 5’方向阅读、转录、翻译合成的蛋白多肽。研究发现 ,反义肽、正义肽及其抗体间存在专一性相互作用。近年来以这种相互作用为基础的研究较多 ,并被广泛应用于各个领域。反义肽作为一种新型的药物用于某些疾病的治疗 ,已显示出潜在的应用价值。

关键词：反义肽高血压自身免疫性疾病人类免疫缺陷病毒急性肺损伤分子设计治疗

1型糖尿病反义肽噬菌体疫苗诱导CD8^+T细胞对病理性CD4^+T细胞的抑制作用

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中国生物制品学杂志 2009年第8期22卷 779-781页

作者：胡凝珠王海漩胡云章中国医学科学院北京协和医学院医学生物学研究所疫苗研究室昆明650118

目的观察1型糖尿病反义肽噬菌体疫苗诱导CD8+T细胞对病理性CD4+T细胞的抑制作用。方法用1型糖尿病反义肽噬菌体疫苗免疫非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠,并同时设立噬菌体空载体免疫组和未免疫空白对照组。于初次免疫后第20周,检测各组小鼠血糖... 详细信息

目的观察1型糖尿病反义肽噬菌体疫苗诱导CD8+T细胞对病理性CD4+T细胞的抑制作用。方法用1型糖尿病反义肽噬菌体疫苗免疫非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠,并同时设立噬菌体空载体免疫组和未免疫空白对照组。于初次免疫后第20周,检测各组小鼠血糖;磁珠法分离免疫小鼠CD8+T细胞,并用合成反义肽及IL-2诱导刺激作为效应细胞;分离噬菌体空载体免疫组和空白对照组小鼠CD4+T细胞,用合成正义肽及IL-2诱导刺激作为靶细胞。将效应细胞与靶细胞按不同比例混合,以乳酸脱氢酶(LDH)释放法检测CTL的杀伤活性。结果初次免疫后第20周,1型糖尿病反义肽噬菌体疫苗免疫组小鼠血糖水平保持正常,而另外2组小鼠血糖均高于正常水平。1型糖尿病反义肽噬菌体疫苗免疫组诱导的CD8+T细胞作效应细胞,当效靶比为100∶1时,对噬菌体空载体免疫组CD4+T细胞的杀伤效率最高,达47.95%±11.30%,而噬菌体空载体免疫组诱导的小鼠CD8+T细胞对空白对照组的CD4+T细胞无杀伤作用。结论1型糖尿病反义肽噬菌体疫苗能够诱导CD8+T细胞抑制病理性CD4+T细胞。

关键词：反义肽噬菌体 1型糖尿病疫苗 CD8^+T细胞 CD4^+T细胞

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研究C5a反义肽的理论价值和实际意义

免疫学杂志 2002年第6期18卷 474-478页

作者：吕凤林第三军医大学野战外科研究所重庆400042

存在于蛋白质中某些相邻片段的微小表面之间的疏水作用力可以稳定天然蛋白质的构象 ,它也是小肽与蛋白质特异性结合过程中的主要驱动力。在正义DNA链上编码亲水性氨基酸残基的密码子 ,其同一阅读框内所对应的反义DNA链上大多会编码疏水... 详细信息

存在于蛋白质中某些相邻片段的微小表面之间的疏水作用力可以稳定天然蛋白质的构象 ,它也是小肽与蛋白质特异性结合过程中的主要驱动力。在正义DNA链上编码亲水性氨基酸残基的密码子 ,其同一阅读框内所对应的反义DNA链上大多会编码疏水性氨基酸 ,反之亦然。Mekler Biro Blalock模型 (MBB)认为正义反义肽的相互作用是根据Kyte&Doolittle的疏水亲水复合指数的疏水性反互补机制 (hydrophobicanticomplementarity)而实现的。在离体和在体实验中 ,都存在有正义反义多肽发生相互作用的现象 ,如 :一氧化氮合成酶 (nitricoxidesynthase ,NOS)的钙调蛋白结构域的反义肽 ,0 .0 1～ 1 .0mmol L的浓度就能够抑制结构型和诱导型NOS ,其IC(50 )值分别为 98mmol L和 56mmol L ;内皮素受体 (endothelinreceptor ,ETR A)一个片段的反义肽ETR P1 f可抑制内皮素诱导的颈动脉和股动脉血管收缩 ,1 .0 μmol LETR P f反义肽将明显抑制ET 1的功能活性。 0 .2 5μmol L的人C5a反义肽可以保护小鼠免受rh C5a的攻击 ,单独使用rh C5a会使小鼠发生中毒反应。

关键词：反义肽过敏霉素C5a 分子设计补体免疫学

C5a反义肽对脓毒症小鼠的保护作用及其机制

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中华实验外科杂志 2005年第12期22卷 1433-1435页

作者：陈月李保胜李元朝吕凤林胡承香第三军医大学大坪医院野战外科研究所一室创伤烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042

目的研究C5a反义肽R4在小鼠体内拮抗C5a的活性以及它对小鼠CLP后脓毒症的保护作用。方法小鼠CLP后分为实验组和对照组,实验组小鼠CLP后立即尾静脉注射反义肽 R4,剂量分别按1．0、2．0、4．0、8．0mg／kg体重,观察小鼠的生存率。取实验... 详细信息

目的研究C5a反义肽R4在小鼠体内拮抗C5a的活性以及它对小鼠CLP后脓毒症的保护作用。方法小鼠CLP后分为实验组和对照组,实验组小鼠CLP后立即尾静脉注射反义肽 R4,剂量分别按1．0、2．0、4．0、8．0mg／kg体重,观察小鼠的生存率。取实验组小鼠(4 mg／kg体重) 取血液和肺组织,检测血清ALT、AST、BUN、肌酸酐、尿酸和肺的髓过氧化物酶(MPO)浓度。结果 (1)对照组小鼠ALT、AST、BUN、肌酸酐、尿酸、肺的MPO浓度分别为(344．416±29．786)、 (375．350±13．373)U／L,(25．233±6．006)mmol／L、(48．933±7．306)、(456．000±152．526)μmol／ ml、(4．476±0．880)U／g。正常小鼠组以上参数分别依次为(24．520±8．097)、(116．983±40．963) U／L、(6．917±1．585)mmol／L、(11．083±1．833)μmol／ml、(52．800±9．200)μmol／ml,(0．456± 0．081)U／g。实验组以上参数分别依次为(60．933±7．960)、(163．433±7．925)U／L,(7．200± 1．311)mmol／L,(18．600±1．708)μmol／ml,(158．166±6．924)μmol／ml,(1．005±0．107)U／g。对照组较实验组和正常组小鼠损伤明显,实验组小鼠以上参数较对照组的发生有意义的改善(P反义肽在小鼠体内有着良好的拮抗C5a的作用,揭示了治疗脓毒症的一种新的药物治疗范畴。

关键词： C5a 反义肽脓毒症小鼠保护作用药物治疗

B7反义肽抑制同种异基因移植排斥反应的研究

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中国免疫学杂志 2003年第7期19卷 468-472页

作者：陈晋熊思东张瑞华储以微郑秀娟复旦大学上海医学院免疫学系上海基因免疫与疫苗研究中心上海200032

目的 :探讨B7反义肽竞争抑制CD2 8 B7共刺激通路、抑制移植排斥反应的作用 ,为该反义肽在器官移植方面的应用提供实验依据。方法 :固相合成法合成含有MYPPPYmotif的B7反义肽N’ EFMYPPPYLD C’ ,纯度 95 % ,分子量 (MW)为12 71 6 ;用灭... 详细信息

目的 :探讨B7反义肽竞争抑制CD2 8 B7共刺激通路、抑制移植排斥反应的作用 ,为该反义肽在器官移植方面的应用提供实验依据。方法 :固相合成法合成含有MYPPPYmotif的B7反义肽N’ EFMYPPPYLD C’ ,纯度 95 % ,分子量 (MW)为12 71 6 ;用灭活的C5 7(H 2 d)脾细胞和体外培养新生C5 7心肌细胞作为刺激细胞 ,以适当浓度的B7反义肽处理刺激细胞后 ,再与BALB C(H 2 d)脾细胞作为应答细胞进行混合培养 ,观察此反义肽在体外抑制淋巴细胞增殖的效果 ;用此反义肽预封闭新生C5 7小鼠心肌后 ,移植到BALB C小鼠耳后 ,观察此反义肽在体内抑制移植排斥反应、延长心肌移植存活的情况。结果 :B7反义肽能抑制前述两种淋巴细胞增殖反应 ,抑制率分别为 38 4 %和 36 6 % ;并呈现出明显的剂量依赖关系 ,此反义肽预处理过的新生C5 7小鼠心肌 ,移植到BALB C小鼠 ,可较对照组平均延长 5 4天 (n =6 ,P 反义肽在体外可以通过抑制CD2 8 B7共刺激通路 ,抑制淋巴细胞的增殖 ,并可用于延长心肌移植物存活 ,为进一步研究其在移植免疫方面的应用提供了有益的启示。

关键词： B7 反义肽同种异基因移植排斥反应研究

C5a反义肽对实验性脓毒症小鼠肺损伤的作用研究

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第三军医大学学报 2006年第9期28卷 932-935页

作者：李保胜崔社怀吕凤林陈月李元朝胡承香陈彩宇第三军医大学大坪医院野战外科研究所呼吸内科重庆400042 第三军医大学大坪医院野战外科研究所第一研究室创伤烧伤与复合伤国家重点实验室重庆400042

目的研究C5 a反义肽(NH2-EARLQRVFLYVNPS-COOH)对盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)致脓毒症小鼠发生肺损伤的保护性作用。方法实验组小鼠CLP后即经尾静脉注射反义肽R4 1、2、4、8 mg/kg,浓度0.5mg/m l),观察不同剂量R4对... 详细信息

目的研究C5 a反义肽(NH2-EARLQRVFLYVNPS-COOH)对盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)致脓毒症小鼠发生肺损伤的保护性作用。方法实验组小鼠CLP后即经尾静脉注射反义肽R4 1、2、4、8 mg/kg,浓度0.5mg/m l),观察不同剂量R4对小鼠96 h生存率的影响,并对肺组织进行病理观察,检测肺髓过氧化物酶(MPO)活性,检测动脉血氧分压、肺湿干比。结果相较于对照组,治疗组小鼠在R4使用浓度2 mg/kg时96 h生存率明显提高(P反义肽R4在小鼠体内有良好的拮抗C5 a作用,对脓毒症小鼠肺的急性损伤有保护作用。

关键词：过敏毒素C5a 反义肽脓毒症肺

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TSH受体活性片段反义肽的免疫调节作用

中华内分泌代谢杂志 2004年第4期20卷 349-352页

作者：陆凤先戴承恺叶静汤特王伟天津医科大学病理生理教研室 300070

目的通过观察TSH受体(TSHR)活性片段及其反义肽(RHST)对大鼠免疫活性的影响,探讨反义肽的免疫调节作用。方法TSHR片段TR1、TR2、TR3及相应的反义肽RT1、RT2、RT3,或3对互补肽被分别注入不同组大鼠体内,观察免疫前后各组大鼠血清中TT3、... 详细信息

目的通过观察TSH受体(TSHR)活性片段及其反义肽(RHST)对大鼠免疫活性的影响,探讨反义肽的免疫调节作用。方法TSHR片段TR1、TR2、TR3及相应的反义肽RT1、RT2、RT3,或3对互补肽被分别注入不同组大鼠体内,观察免疫前后各组大鼠血清中TT3、TT4、TSH受体抗体(TRAb)、甲状腺刺激型抗体、甲状腺刺激抑制型抗体和TSH抗体(TSHAb)等指标以及甲状腺组织的病理变化。结果3条TSHR片段均刺激TRAb的产生;RT1和RT2可同时诱导出TRAb和TSHAb;TR2引发的甲状腺上皮细胞增生和淋巴细胞浸润可因RT2的注入而缓解。结论实验证明,3条TSHR片段均具有免疫源性;RT1和RT2具有免疫调节作用,可能是TSHR片段的独特型;反义肽可减轻由天然肽引发的体液和细胞免疫,证明了反义肽通过免疫网络进行免疫调节的可能性。

关键词：反义肽免疫调节作用 TSH受体大鼠 RT 刺激 TR 片段体液互补