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SPIO标记的c-erbB2反义探针用于活体荷瘤裸鼠MRI的最佳扫描浓度

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南方医科大学学报 2013年第4期33卷 496-501页

作者：温志鹏刘海燕文明贺海容谭书德李少林重庆医科大学附属第一医院放射科重庆400016

目的探讨SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针用于活体荷瘤裸鼠MRI的最佳扫描浓度。方法 BALB/c荷瘤裸鼠30只,随机分为5组并每组注射不同浓度反义探针(含Fe 6.0、9.0、12.0、15.0、18.0 mg/kg),每组裸鼠于既定的时间点(注射前、注射... 详细信息

目的探讨SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针用于活体荷瘤裸鼠MRI的最佳扫描浓度。方法 BALB/c荷瘤裸鼠30只,随机分为5组并每组注射不同浓度反义探针(含Fe 6.0、9.0、12.0、15.0、18.0 mg/kg),每组裸鼠于既定的时间点(注射前、注射后360 min)同步行MRI扫描。在完成MR扫描后,立即处死荷瘤裸鼠,取出肿瘤组织,行HE及普鲁士蓝染色,光学显微镜下观察;测量肿瘤组织在注射不同浓度反义探针前后的信号强度变化。结果成功建立荷瘤裸鼠模型,成瘤率100%。6.0、9.0及12.0 mg组裸鼠注射探针后均存活,但15.0 mg组及18.0 mg组注射探针及扫描完成后存在部分裸鼠死亡;对比荷瘤裸鼠肿瘤组织在不同浓度反义探针注射前后的信号强度变化,发现12.0、15.0及18.0 mg组裸鼠在注射探针后,肿瘤组织信号强度变化更具显著性(P0.05)。HE染色发现肿瘤组织结构紊乱,存在大量异性肿瘤细胞,排列呈"癌巢"状,在各浓度组表现相似;而普鲁士蓝染色发现各浓度组的肿瘤组织标本中均散在分布斑点状蓝色铁颗粒,12.0 mg组、15.0 mg组及18.0 mg组分布均密集明显。结论 SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针能靶向于肿瘤组织,用于BALB/c裸鼠MRI的最佳扫描浓度为含Fe 12.0 mg/kg。

关键词：超顺磁氧化铁反义探针活体动物 MRI 扫描浓度

SPIO标记的c-erbB2反义探针用于活体荷瘤裸鼠MR的最佳扫描时间探讨

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四川大学学报（医学版） 2013年第5期44卷 708-712页

作者：温志鹏刘海燕文明贺海容谭书德李少林重庆医科大学附属第一医院放射科重庆400016

目的探讨超顺磁性氧化铁(SPIO)标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针用于活体荷瘤裸鼠MR的最佳扫描时间。方法荷瘤裸鼠30只,注射反义探针(12.0mg Fe/kg)并于不同时间点(注射前,注射后60min、180min、360min、720min及1 440min)同步行MRI... 详细信息

目的探讨超顺磁性氧化铁(SPIO)标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针用于活体荷瘤裸鼠MR的最佳扫描时间。方法荷瘤裸鼠30只,注射反义探针(12.0mg Fe/kg)并于不同时间点(注射前,注射后60min、180min、360min、720min及1 440min)同步行MRI扫描。在完成一个时间点扫描后,立即处死荷瘤裸鼠5只,取出肿瘤组织,行HE及普鲁士蓝染色,光学显微镜下观察;测量肿瘤组织及邻近肌肉组织各时间点信号强度。结果成功建立荷瘤裸鼠模型,成瘤率100%。对比荷瘤裸鼠在反义探针注射前后的不同时间点扫描的信号强度,发现肿瘤组织在注射后360min信号变化最明显,在MR扫描图像上能清楚显示。HE染色发现肿瘤组织结构紊乱,存在大量异性肿瘤细胞,排列呈"癌巢"状,在各时间点表现相似;而普鲁士蓝染色发现各观察时间点标本的肿瘤组织中均散在分布斑点状蓝色铁颗粒,以注射反义探针后360min分布最密集。结论 SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针能靶向于肿瘤组织,用于BALB/c裸鼠MR的最佳扫描时间为注射后360min。

关键词：超顺磁氧化铁反义探针活体动物 MR成像扫描时间

SPIO标记的C-erbB2反义探针用于活体荷瘤裸鼠磁共振基因成像的研究

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SPIO标记的C-erbB2反义探针用于活体荷瘤裸鼠磁共振基因成像的研究

作者：温志鹏重庆医科大学

学位级别：硕士

第一部分SPIO标记的c-erbB2反义探针用于活体荷瘤裸鼠MR靶向性的研究目的探讨SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针用于活体荷瘤裸鼠MR的靶向性。方法荷瘤裸鼠10只，每只注射SPIO标记的反义探针（12.0mg Fe/Kg）并于不同时间点（注射... 详细信息

第一部分SPIO标记的c-erbB2反义探针用于活体荷瘤裸鼠MR靶向性的研究目的探讨SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针用于活体荷瘤裸鼠MR的靶向性。方法荷瘤裸鼠10只，每只注射SPIO标记的反义探针（12.0mg Fe/Kg）并于不同时间点（注射前、注射后60min、180min、360min、720min）同步行MRI扫描。对比取得的MR图像所测量的各时间点肝、脾、肾肿瘤组织及邻近肌肉组织信号强度变化;每完成一个时间点扫描后，处死荷瘤裸鼠2只，取肝、脾、肾及肿瘤组织，行HE及普鲁士蓝染色，光学显微镜下观察。结果成功建立荷瘤裸鼠模型，成瘤率100%。对比反义探针注射后肝、脾、肾、临近肌肉组织与肿瘤组织信号变化曲线，发现肿瘤组织信号变化明显滞后与其余重要代谢脏器，信号变化曲线与其余代谢脏器存在差异性。结论SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针能够靶向作用于肿瘤组织。第二部分SPIO标记的c-erbB2反义探针用于活体荷瘤裸鼠MR的最佳扫描时间的探讨目的探讨SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针用于活体荷瘤裸鼠MR的最佳扫描时间。方法荷瘤裸鼠20只，注射反义探针（12.0mg Fe/kg）并于不同时间点（注射前，注射后60min、180min、360min、720min）同步行MRI扫描。在完成一个时间点扫描后，立即处死荷瘤裸鼠4只，取出肿瘤组织，行HE及普鲁士蓝染色，光学显微镜下观察;测量肿瘤组织及邻近肌肉组织各时间点信号强度。结果成功建立荷瘤裸鼠模型，成瘤率100%。对比荷瘤裸鼠在反义探针注射前后的不同时间点扫描的信号强度，发现肿瘤组织在注射后360min信号变化最明显，在MR扫描图像上能清楚显示。HE染色发现肿瘤组织结构紊乱，存在大量异性肿瘤细胞，排列呈“癌巢”状，在各时间点表现相似;而普鲁士蓝染色发现各观察时间点标本的肿瘤组织中均散在分布斑点状蓝色铁颗粒，以注射反义探针后360min分布最密集。结论SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针能靶向于肿瘤组织，用于BALB/c裸鼠MR的最佳扫描时间为注射后360min。第三部分SPIO标记的c-erbB2反义探针用于活体荷瘤裸鼠MR的最佳扫描浓度的探讨目的探讨SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针用于活体荷瘤裸鼠MR的最佳扫描浓度。方法BALB/c荷瘤裸鼠20只，随机分为4组并每组注射不同浓度反义探针（6.0mg、9.0mg、12.0mg、15.0mg Fe/Kg），每组裸鼠于既定的时间点（注射前、注射后360min）同步行MRI扫描。在完成一个时间点扫描后，每组立即处死荷瘤裸鼠2只，取出肿瘤组织，行HE及普鲁士蓝染色，光学显微镜下观察;测量肿瘤组织在注射不同浓度反义探针前后的信号强度变化。结果成功建立荷瘤裸鼠模型，成瘤率100%。6.0mg、9.0mg及12.0mg组裸鼠注射探针后均存活，但15.0g组注射探针及扫描完成后存在部分裸鼠死亡;对比荷瘤裸鼠肿瘤组织在不同浓度反义探针注射前后的信号强度变化，发现12.0mg、15.0mg组裸鼠在注射探针后，肿瘤组织信号强度均明显变化并可达到明显肉眼辨识水平，在MR扫描图像上能够清楚显示，各组间信号强度变化差异无显著性。HE染色发现肿瘤组织结构紊乱，存在大量异性肿瘤细胞，排列呈“癌巢”状，在各浓度组表现相似;而普鲁士蓝染色发现各浓度组的肿瘤组织标本中均散在分布斑点状蓝色铁颗粒，12.0mg组、15.0mg组分布均密集明显。结论SPIO标记的c-erbB2反义寡脱氧核苷酸探针能靶向于肿瘤组织，用于BALB/c裸鼠MR的最佳扫描时间为注射后360min。

关键词：超顺磁氧化铁反义探针活体动物 MR成像扫描时间扫描浓度

^99Tc^m标记反义肽核酸探针的制备及其荷瘤裸鼠体内分布

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中华核医学杂志 2008年第5期28卷 304-307页

作者：赵新明张召奇王建方张敬勉王颖晨河北医科大学第四医院核医学科石家庄050011

目的探讨^99Tc^m标记反义肽核酸（PNA）探针的新方法及其在生物体内的分布。方法合成12mer且5′端含有四肽G-（D）-A-G-G的c-myc mRNA反义、无义PNA片段，利用G-（D）-A-G-G形成的N4结构为螯合基团进行^99Tc^m标记，用聚酰胺薄膜层析法... 详细信息

目的探讨^99Tc^m标记反义肽核酸（PNA）探针的新方法及其在生物体内的分布。方法合成12mer且5′端含有四肽G-（D）-A-G-G的c-myc mRNA反义、无义PNA片段，利用G-（D）-A-G-G形成的N4结构为螯合基团进行^99Tc^m标记，用聚酰胺薄膜层析法和高效液相色谱仪法（HPLC）测定其标记率和标记物的稳定性，并行人结肠癌荷瘤裸鼠体内分布[每克组织百分注射剂量率（％ID／g）]及显像研究。采用SAS6．22软件对数据进行分析。结果反义、无义PNA片段合成物的纯度〉95％。^99Tc^m标记c-myc mRNA反义、无义PNA的标记率〉95％，标记物室温放置18h测定其标记率仍可达95％以上。c-myc mRNA反义、无义PNA片段4-8℃下放置3个月标记率仍〉95％。HPLC测定标记物呈单峰。^99Tc^m标记c-myc mRNA反义PNA主要分布在荷瘤鼠肾、脾、肿瘤、肠道、肝组织中，^99Tc^m标记c-myc mRNA无义PNA在荷瘤鼠血液、脾、肾、肝及肺组织中分布较多；注射后4h两者在荷瘤鼠肿瘤组织中的分布差异有统计学意义[（1．11±0．12）％ID／g和（0．14±0．02）％ID／g；t=14．75，P〈0．01]。^99Tc^m标记c-myc mRNA反义PNA在小鼠体内肿瘤／肌肉、肿瘤／肺的摄取比值较高，肿瘤显像明显。结论用^99Tc^m标记c-myc mRNA反义、无义PNA的方法简单，标记率高，标记物稳定，前者有望成为一种新型肿瘤显像剂。

关键词： RNA,信使反义探针核酸探针锝同位素标记结肠肿瘤小鼠,裸

激光扫描共聚焦显微镜观察反义核酸探针的细胞摄取及分布

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中国激光医学杂志 2013年第3期22卷 133-137,182,183页

作者：刘长滨徐白萱王瑞民姚树林关志伟田嘉禾中国人民解放军总医院核医学科北京市100853

目的采用激光共聚焦显微镜,观察荧光标记的反义寡核苷酸探针在细胞的摄取和细胞内分布。并评价阳离子脂质体载体对提高细胞摄取的作用。方法合成针对人端粒酶逆转录酶基因(hTERT)第1723-1741密码子的18个碱基的反义寡核苷酸探针,在3'末... 详细信息

目的采用激光共聚焦显微镜,观察荧光标记的反义寡核苷酸探针在细胞的摄取和细胞内分布。并评价阳离子脂质体载体对提高细胞摄取的作用。方法合成针对人端粒酶逆转录酶基因(hTERT)第1723-1741密码子的18个碱基的反义寡核苷酸探针,在3'末端连接荧光素-5-异硫氰酸盐(FITC)。转hTERT的胎儿神经前体细胞hNPCs-G3作为实验细胞。阳离子脂质体作为反义探针载体。激光扫描共聚焦显微镜观察细胞荧光分布并测定荧光强度。结果无脂质体介导的对照组细胞荧光强度很低,荧光主要分布在细胞膜,细胞浆和细胞核荧光强度低于细胞膜。脂质体介导的实验组细胞荧光强度显著增加,细胞核荧光强度显著高于细胞膜,两者的荧光强度差异有显著意义(P反义探针细胞摄取率较低,细胞膜探针结合较多。脂质体载体可显著提高细胞对探针的摄取,且大部分探针进入细胞核。激光扫描共聚焦显微镜可以清晰显示细胞对探针的摄取及细胞分布,是一种直观有效的研究工具。

关键词：激光反义探针细胞摄取

Gd-DOTA-hTERT ASON磁共振肿瘤端粒酶靶向显像实验研究

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中国癌症杂志 2013年第10期23卷 821-828页

作者：朱高红任炳秀卫江亮苏玉林何蕊张威蔡静宋彬昆明医科大学第一附属医院核医学科云南昆明650032 四川省肿瘤医院放射科四川成都610043 四川大学华西医院放射科四川成都610041

背景与目的：研究表明，约有超过85％的恶性肿瘤高表达端粒酶活性。因此，端粒酶已成为肿瘤诊断和治疗研究领域的热点之一。目前，以放射性核素标记人端粒酶逆转录酶反义寡核苷酸（human telomerase reverse transcriptase antisense ol... 详细信息

背景与目的：研究表明，约有超过85％的恶性肿瘤高表达端粒酶活性。因此，端粒酶已成为肿瘤诊断和治疗研究领域的热点之一。目前，以放射性核素标记人端粒酶逆转录酶反义寡核苷酸（human telomerase reverse transcriptase antisense oligonucleotide, hTERT ASON）对高表达hTERT的恶性肿瘤进行靶向显像在国内外也有相关报道，但核医学图像在解剖和空间分辨率上存在着不足，难以获得高质量的图像。因此，本研究拟以磁共振成像方法对活体内肿瘤端粒酶的进行检测，并对其进行可行性评价。方法：以DOTA（1，4，7，10-Tetraazacyclododecane-N，N＇，N＇＇，N＇＇＇-tetraacetic acid）为螯合剂对全链硫代修饰的hTERT ASON（3’末端连接一个伯氨）进行G矿标记制备反义探针并进行体外实验，以^99mTc标记的DOTA—hTERTASON生物分布实验；建立人黑色素瘤A375裸鼠模型，分别于腹腔注射前及注射后0．5、1、2、4、6、24h在7．0T Magnetic Resonance Imaging（MRI）下行TlWI显像，以肿瘤及其周围正常组织作为感兴趣区（region of interest，ROI）计算信噪比（signal to noise ratio，SNR）并与Gd-DTPA进行比较；显像后48h处死小鼠，以免疫组织化学方法检测肿瘤组织端粒酶活性。结果：Gd-DOTA-hTERTASON的标记率约为65％，在37℃新鲜人血清中温育24h后，探针的降解率低于3％；A375细胞对探针的摄取约为8．5％，Gd-DOTA-hTERTASON转染的A375细胞信号强度明显高于Gd-DTPA和DOTA-hTERTASON组；肿瘤在注射反义探针和Gd-DTPA均表现为明显强化，反义探针组SNR最高可达2．37，最大强化时间为注射后2～6h，且可被DOTA-hTERTASON所抑制（P〈O．05），而Gd-DTPA组强化时间为注射后2h；Gd-DOTA-hTERTASON可抑制肿瘤端粒酶活性。结论：Gd-DOTA-hTERTASON显示了良好的肿瘤靶向性，对端粒酶阳性表达的肿瘤具有潜在的定性诊断价值。

关键词：反义探针端粒酶磁共振肿瘤 DOTA

99Tcm-survivin mRNA反义肽核酸在人肺癌A549荷瘤裸鼠体内分布及显像研究

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99Tcm-survivin mRNA反义肽核酸在人肺癌A549荷瘤裸鼠体内分布及...

作者：戴萌河北医科大学

学位级别：硕士

目的:通过制备Tc标记的survivin mRNA反义肽核酸(peptide nucleic acid,PNA)探针,并进行人肺癌A549荷瘤裸鼠的体内分布及基因显像实验,观察反义探针在荷瘤裸鼠体内分布情况及在肿瘤组织部位的放射性聚集程度,探讨基因显像早期诊断肿瘤... 详细信息

目的:通过制备Tc标记的survivin mRNA反义肽核酸(peptide nucleic acid,PNA)探针,并进行人肺癌A549荷瘤裸鼠的体内分布及基因显像实验,观察反义探针在荷瘤裸鼠体内分布情况及在肿瘤组织部位的放射性聚集程度,探讨基因显像早期诊断肿瘤的可行性,为核素基因显像技术在肿瘤早期诊断方面进一步临床性研究提供实验室依据。方法:选用survivin mRNA的第240-251位寡核苷酸片段为靶序列,利用化学合成法合成与其互补的反义肽核酸片段5’-CCCAGCCTTCCA-3’,于5’端连上4个氨基酸组成的短肽结构(Gly-(D)-Ala-Gly-Gly-),形成1个类似N4结构的强螯合基团,为消除空间阻碍,引入1个γ-氨基丁酸(4-aminobutyric acid,Aba)作为隔离物,然后利用配体交换法进行Tc标记。以同样方法对无义肽核酸片段5’-TACCGTCTGCGA-3’进行Tc标记。采用高效液相色谱法(high performance liquid chromatography,HPLC)对标记物进行鉴定,测定标记物的保留时间及放射性化学纯度。以纯乙腈为展开剂,分别用聚酰胺凝胶膜和快速硅胶纸两种快速薄层层析法(instant thin-layer chromatography, ITLC)对标记物即刻标记率进行综合测定,并测定与人新鲜血清37℃保温24小时后的标记率,检测探针的体外稳定性。采用贴壁法培养人肺癌A549细胞,收获对数生长期的细胞,制备成1×107个/0.2ml生理盐水的单细胞悬液,接种到4周龄的雌性裸鼠的右前肢皮下,约14天后成瘤,待肿瘤直径长至1～1.5cm时,选取肿瘤形态规则,色泽红润,中心无坏死的荷瘤裸鼠纳入实验。利用Rt-PCR实验检测人肺癌A549细胞及肿瘤组织中survivin基因mRNA的表达情况。细胞摄取率及滞留率实验初步探讨反义肽核酸在肺癌A549细胞中的药代动力学作用。抽取30只荷瘤裸鼠,随机分为反、无义体内分布组,每组又分为1、2、4h三个亚组,各5只,每只荷瘤裸鼠经尾静脉注射Tc标记的survivin mRNA反义或无义PNA (740kBq/0.1ml)后,分别于1、2、4h将对应各组荷瘤裸鼠眼静脉采血,处死并解剖各组织或脏器,分别测定血液、心脏、肝脏、脾脏、肾脏、肺脏、胃、肠道、脑、骨骼、肌肉及肿瘤等组织的重量及放射性计数,并测定相同时刻标准源的放射性计数,计算每克组织中放射性计数占标准源总放射性计数的比值(%ID/g),计算肿瘤组织与肌肉组织的%ID/g的比值(tumor to muscle ratios, T/M)。抽取A549荷瘤裸鼠10只,随机分为反、无义两组,各5只,每只荷瘤裸鼠经尾静脉注射Tc标记的survivin mRNA反义或无义PNA(37MBq/0.1ml)后,进行1、2、4h上机显像,观察两组间显像的差异。利用感兴趣区技术(region of interest,ROI)测得肿瘤组织与对侧正常组织的放射性计数的比值(target to nontarget ratio, T/NT)。所有计量资料均以x±s表示,采用SPSS13.0统计学软件对组间数据进行两个样本的成组t检验,P反义PNA经HPLC检测标记物呈单峰,保留时间约为12分钟,与survivin mRNA反义PNA的紫外峰保留时间基本一致。两种ITLC法综合检测Tc-survivin mRNA反义PNA即刻标记率为95.48%±1.92%(n=5),与人新鲜血清37℃保温24小时后标记率仍>85%。无义PNA即刻标记率及体外稳定性与反义PNA基本相同。 Rt-PCR实验结果表明人肺癌A549细胞及肿瘤组织中均高表达survivin基因。细胞摄取实验结果显示A549细胞对两种肽核酸的摄取无明显统计学差异,肿瘤细胞与反义肽核酸在相互作用1h后有一个较稳定的平台期。3h内细胞对两种肽核酸都有一定的清除作用,无义组较反义组清除快,两组在60及120分钟时细胞滞留率差异有统计学意义。荷瘤裸鼠体内分布结果表明Tc-survivin mRNA反义PNA在肿瘤组织内分布明显高于肌肉组织。此外,肾脏和肝脏中的放射性分布最高。反义组1、2、4h肿瘤组织的%ID/g分别为2.51±1.20、1.52±0.16、1.35±0.27。计算反义、无义两组各时刻T/M值,组间结果显示4h时差异有统计学意义(t=2.506, p=0.041)。反义基因显像显示Tc -survivin mRNA反义PNA在肿瘤部位特异性聚集,随着时间的延长,聚集程度也相对逐渐增加,4h时肿瘤组织部位显像最清晰。利用ROI技术测得的1、2、4h小时T/NT值

关键词： mRNA 反义探针肽核酸锝反义显像标记裸鼠肺癌

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N-乙基乙酰乙酰胺的互变异构现象

苏州医学院学报 1999年第9期19卷 979-980页

作者：吴晓刚苏州医学院化学教研室苏州215007

应用红外光谱和核磁共振氢谱分析了Ｎ－乙基乙酰乙酰胺的分子结构，发现存在酮式—烯醇式之间的互变异构，并分析了互变异构体以及谱图中相应的异构峰。

关键词：互变异构 HYNIC DNA 反义探针衍生物