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VicRK(YycFG)双组分调节系统

中国生物化学与分子生物学报 2010年第3期26卷 215-223页

作者：郑继平郭桂英林丛海南大学农学院海口570228 海南大学热带生物资源教育部重点实验室海口570228 海南大学教务处海口570228

细菌双组分调节系统,或称之为双组分信号转导系统,是细菌感应外界多变环境,维持自身存活和生长繁衍的重要感应系统.在这些调节系统中,最早发现于枯草芽孢杆菌的VicRK(YycFG)系统因与细胞存活密切相关而倍受关注.该系统存在于少数低G+C... 详细信息

细菌双组分调节系统,或称之为双组分信号转导系统,是细菌感应外界多变环境,维持自身存活和生长繁衍的重要感应系统.在这些调节系统中,最早发现于枯草芽孢杆菌的VicRK(YycFG)系统因与细胞存活密切相关而倍受关注.该系统存在于少数低G+C含量的革兰氏阳性菌中,包括金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等致病菌,高度保守.许多证据显示,VicRK(YycFG)具有调控细胞壁合成与代谢、胞膜完整、细胞分裂、脂类代谢、多糖合成与被膜形成以及细菌毒力等多种功能,参与细胞的生长、分裂与感染.该系统异常可导致细菌生活力严重下降,甚至死亡,因而成为防治该类病原菌的重要靶标.

关键词：双组分调节系统 VicRK(YycFG) 病原菌防治

结核分枝杆菌双组分调节系统Dos的研究进展

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广东医学 2012年第11期33卷 1675-1677页

作者：姜碧霞李俊明南昌大学第一附属医院检验科南昌330006

全球目前约有1／3人口感染了结核分枝杆菌（Mycobac—terium tuberculosis，MTB）。在这些感染者中，约有10％可能发展为活动性结核病，其余绝大多数为无症状的潜伏感染者。在潜伏感染者体内，MTB以一种代谢缓慢的休眠菌形式存在，当机... 详细信息

全球目前约有1／3人口感染了结核分枝杆菌（Mycobac—terium tuberculosis，MTB）。在这些感染者中，约有10％可能发展为活动性结核病，其余绝大多数为无症状的潜伏感染者。在潜伏感染者体内，MTB以一种代谢缓慢的休眠菌形式存在，当机体免疫力低下时，这种休眠菌可能转变为代谢活跃的细菌，引起活动性结核病。另一方面，在活动性结核病患者体内，在机体免疫或化疗药物的压力下，也会有一部分MTB以休眠形式存在。现有的抗结核药物大都是针对结核菌的繁殖阶段起作用，对引起潜伏感染的休眠菌作用效果甚弱。因此，为了杀灭残存的休眠菌，目前的结核病化疗方案至少需要维持化疗6个月以上，代价昂贵且效果不佳。研究表明，机体整体免疫状态和MTB所处的局部微环境对MTB存在状态以及毒力有重要影响。近年研究发现，MTB双组分调节系统（two—component system，2CS）与MTB应对外界环境刺激发生的代谢改变明显相关，研究该系统的调控机制，对寻找抗结核潜伏感染药物的分子靶位以及开发新型疫苗具有重要意义。本文就MTB 2CS Dos的研究进展进行综述。

关键词：双组分调节系统结核分枝杆菌 Dos tuberculosis 活动性结核病 component 抗结核药物潜伏感染

铜绿假单胞菌新型双组分调节系统促进皮肤伤口感染的功能机制

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铜绿假单胞菌新型双组分调节系统促进皮肤伤口感染的功能机制

作者：张政华东师范大学

学位级别：硕士

铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)是一种革兰氏阴性条件性致病菌,广泛存在于各种自然环境——包括土壤、水、植物、动物,以及日常生活和临床等环境。由于其具有复杂多样的营养和代谢系统,因此与急性和慢性感染相关。无论是在自... 详细信息

铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,PA)是一种革兰氏阴性条件性致病菌,广泛存在于各种自然环境——包括土壤、水、植物、动物,以及日常生活和临床等环境。由于其具有复杂多样的营养和代谢系统,因此与急性和慢性感染相关。无论是在自然界中还是在宿主中,铜绿假单胞菌都持续面对复杂的环境挑战,因而进化形成了精密的信号转导系统——双组分调节系统(Two-component regulatory system,TCS)来调节其对外界的应答反应,协调对环境变化做出的适应性反应。双组分调节系统是原核细胞的主要信号转导方式,使细菌能够感知胞外信号,从而调节相关基因的表达,在细菌对不同环境的适应过程中发挥重要的调节作用。然而,铜绿假单胞菌中诸多的未知双组分调节系统是否与皮肤伤口感染相关,以及双组分调节系统如何发挥其致病功能从而促进感染的机制仍然知之甚少。本研究基于实验室前期研究结果,分析了铜绿假单胞菌PA14的转座子突变文库的高通量测序(Tn-seq)结果,进一步筛选了铜绿假单胞菌在皮肤伤口感染过程中与其致病性相关的双组分调节系统,最终得到显著影响皮肤伤口感染的四个未知的双组分调节系统基因,分别是PA149420、PA145870、PA144570和PA142570(已命名为nioS,并已完成了初步的致病机制研究),并对其在铜绿假单胞菌皮肤伤口感染过程中的功能机制进行了进一步的研究。为了研究PA149420、PA145870、PA144570这三个双组分调节系统基因在皮肤伤口感染过程中具体的功能机制,实验首先构建完成这三个双组分调节系统的基因敲除菌株。利用基因敲除菌株进行了小鼠皮肤伤口感染实验,结果发现三株基因敲除株感染皮肤伤口的能力显著受损,表明这三个双组分调节系统在铜绿假单胞菌皮肤伤口感染中起着重要作用,同时也验证了Tn-seq结果的正确性。为了研究这三个双组分调节系统是如何促进铜绿假单胞菌皮肤伤口感染的,我们对这三株基因敲除菌株进行了RNA-seq分析。RNA-seq结果表明PA145870调节包括群体感应、细菌趋化性和分泌系统等在内的毒力因子基因的表达;PA149420调节包括亚钼蝶呤和分泌系统等在内的毒力因子基因的表达;PA144570调节包括铁吸收、群体感应以及分泌系统等在内的毒力因子基因的表达。上述结果说明,PA145870,PA149420和PA144570可以通过调节铜绿假单胞菌的毒力基因表达来促进铜绿假单胞菌皮肤伤口感染,提高致病性。前期实验结果表明双组分调节系统NioSR调节反硝化系统相关的基因比较显著,其中在反硝化系统中发挥重要作用的一氧化氮还原酶基因norCBD受到NioSR调节最明显,本文进一步深入研究NioSR调节反硝化系统基因norCBD促进皮肤伤口感染的功能机制。qPCR检测结果发现不管是好氧还是厌氧培养条件下,△nioSR菌株中一氧化氮还原酶亚基基因norC的表达显著下调。同时,体外一氧化氮杀菌实验结果表明,△nioS、△nioR和△nioSR抵抗一氧化氮杀伤的能力与野生株相比显著下降,表明NioSR能够通过调节一氧化氮还原酶基因norC的表达来降解一氧化氮,从而抵抗一氧化氮杀伤。小鼠皮肤伤口感染实验表明△norCBD菌株感染小鼠皮肤伤口的能力显著下调,表明norCBD基因在促进皮肤伤口的感染过程中起着重要作用。综上所述,NioSR能够通过调节一氧化氮还原酶基因norCBD来降解一氧化氮,以抵抗一氧化氮杀伤,从而促进其在皮肤伤口中的感染。为了确定NioSR是否与已知的反硝化通路相关的调节子存在相互作用关系,我们分别构建了在PA14野生株背景下和△nioSR菌株背景下anr,dnr,atvR,narXL基因敲除菌株。随后对不同基因敲除株在厌氧条件下不同基因的转录表达水平进行检测,结果表明ANR处于最上级,可以激活DNR和NarXL的表达,但会抑制AtvR的表达,DNR与NarXL略有相互调节作用,上述结果与文献报道一致。另外,结果表明NioSR能够抑制AtvR和NarL的表达,但对ANR和DNR的表达均没有影响,同时ANR,DNR,AtvR和NarXL对NioSR的表达也均没有影响,上述结果表明NioSR是不受已知反硝化系统调节子调控的新型反硝化调节系统。综上所述,本课题证明了铜绿假单胞菌的三个新型双组分调节系统通过调控下游毒力因子的表达来促进皮肤伤口感染,并进一步阐明NioSR在皮肤伤口中通过调节一氧化氮还原酶基因norCBD,促进铜绿假单胞菌降解免疫毒性分子一氧化氮以增强皮肤伤口感染的机制,为解决临床烧伤和皮肤伤口感染提供了新的理论基础和治疗思路。

关键词：铜绿假单胞菌皮肤伤口感染双组分调节系统毒力因子一氧化氮一氧化氮还原酶反硝化系统

绿脓杆菌双组分调节系统NioS/NioR在皮肤感染中的功能机制研究

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绿脓杆菌双组分调节系统NioS/NioR在皮肤感染中的功能机制研究

作者：赵安娜华东师范大学

学位级别：硕士

绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)是临床常见的条件性致病菌,当人体皮肤屏障功能受损及正常免疫功能低下时,多种组织器官易受绿脓杆菌感染,且此菌具有耐药性强和致死率高的特点。双组分调节系统(Two-component regulatory system,TCS)... 详细信息

绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)是临床常见的条件性致病菌,当人体皮肤屏障功能受损及正常免疫功能低下时,多种组织器官易受绿脓杆菌感染,且此菌具有耐药性强和致死率高的特点。双组分调节系统(Two-component regulatory system,TCS)是原核生物占主导的信号传导系统,在细菌适应环境、发挥毒力等过程中行使重要的调控作用。然而,在皮肤感染过程中绿脓杆菌的双组分调节系统行使怎样的功能,以及对于它们如何调节致病性相关基因的表达从而促进绿脓杆菌引起皮肤感染的具体机制仍然知之甚少。本研究首先基于绿脓杆菌PA14的转座子突变文库的高通量测序(Tn-seq)技术,筛选绿脓杆菌皮肤伤口感染过程中致病性相关的双组分调节系统。实验发现在绿脓杆菌皮肤伤口感染的第1、3、5天内,共有684个基因可能与绿脓杆菌致病性相关,其中包含17个双组分调节系统基因。进一步选择影响最为显著的双组分调节系统PA 142570/PA 142580来研究其在绿脓杆菌皮肤伤口感染过程中的重要作用,将其命名为NioS/NioR。为了研究NioS/NioR在皮肤伤口感染过程中具体的功能机制,实验首先构建完成NioS/NioR基因敲除和回补菌株。通过小鼠伤口感染实验发现,NioS/NioR基因敲除菌株的感染能力明显下降,验证了 Tn-seq的结果,也确证NioS/NioR在绿脓杆菌皮肤感染中起着重要作用。为了研究双组分调节系统NioS/NioR是如何增强绿脓杆菌感染能力的,实验检测了绿脓杆菌生物膜这一衡量绿脓杆菌感染能力的重要指标,结果证明NioS/NioR可以调节绿脓杆菌生物膜的形成。进一步研究表明,NioS/NioR调控绿脓杆菌鞭毛介导的快速黏附于固相表面的能力,这是其生物膜形成的第一步。同时,通过测定其鞭毛依赖的群集运动能力,也佐证了NioS/NioR系统对绿脓杆菌鞭毛的影响。另一方面,巨噬细胞作为主要的先天免疫细胞,在机体识别并清除病原菌的过程中发挥巨大作用。研究发现NioS/NioR可以增强绿脓杆菌抵抗宿主巨噬细胞吞噬作用的能力,从而有助于其皮肤感染。进一步的实验数据表明,绿脓杆菌的抗吞噬能力得益于其通过NioS/NioR调节包括fliC、algD在内的多种抗吞噬相关基因的表达,也与NioS/NioR调控的生物膜形成相关。为了更全面深入地研究NioS/NioR系统是通过调节下游哪些毒性因子基因的表达,从而达到促进绿脓杆菌皮肤感染的目的,我们对NioS/NioR各基因敲除菌株和野生型菌株进行RNA-seq分析。数据表明,NioS/NioR调节包括绿脓杆菌反硝化作用、绿脓杆菌鳌铁蛋白的生物合成以及包括蛋白酶的表达等在内的57个毒力因子的表达。进一步实验证明NioS/NioR通过调节绿脓杆菌一氧化氮还原酶相关基因norB、norC等的表达,促进细菌降解巨噬细胞产生的一氧化氮,从而抵抗巨噬细胞的杀伤。综上所述,本研究通过Tn-seq技术筛选出绿脓杆菌致病性相关的新型双组分调节系统NioS/NioR,并证明NioS/NioR在皮肤感染过程中具有重要作用。一方面,NioS/NioR影响绿脓杆菌生物膜的形成,从而影响细菌致病性;另一方面,NioS/NioR增强绿脓杆菌抵抗巨噬细胞的吞噬作用来逃逸宿主的清除;第三方面,NioS/NioR促进绿脓杆菌降解巨噬细胞产生的一氧化氮,从而抵抗巨噬细胞的杀伤。此外NioS/NioR还通过调节绿脓杆菌鳌铁蛋白等其他多种毒性因子的表达来进一步增强绿脓杆菌的致病性。本课题的开展为系统了解绿脓杆菌引起皮肤感染的机制奠定初步的理论基础。

关键词：绿脓杆菌皮肤感染双组分调节系统毒力因子生物膜抗吞噬作用反硝化作用

降压药左旋氨氯地平胁迫下肺炎克雷伯菌产生多种抗生素耐药性的机制研究

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生态毒理学报 2024年第3期19卷 97-108页

作者：刘鑫鑫房辉夏大胜罗义毛大庆南开大学环境科学与工程学院天津300350 南开大学医学院天津300071 南开大学附属天津市第一中心医院天津300192 南京大学环境学院污染控制与资源化研究国家重点实验室南京210093

左旋氨氯地平(S-amlodipine,S-AM)是一种降压药,在高血压患者中被广泛使用,部分患者更是长期使用。然而,作为一种非抗生素药物,在其长期胁迫下,细菌是否会进化出抗生素抗性,我们对此一无所知。为了探讨S-AM暴露对细菌抗生素耐药性的影响... 详细信息

左旋氨氯地平(S-amlodipine,S-AM)是一种降压药,在高血压患者中被广泛使用,部分患者更是长期使用。然而,作为一种非抗生素药物,在其长期胁迫下,细菌是否会进化出抗生素抗性,我们对此一无所知。为了探讨S-AM暴露对细菌抗生素耐药性的影响,本研究针对肠道固有的条件致病菌肺炎克雷伯菌进行了为期60 d的2 mg·L^(-1)S-AM胁迫下体外进化实验。通过抗生素敏感性测试确定了进化菌株对6种抗生素的耐药性;运用基因组测序技术、荧光定量PCR分析及生物信息学分析,深入探究了S-AM诱导细菌抗生素耐药性的机制。结果显示,在S-AM暴露下肺炎克雷伯菌的突变频率从10^(-7)增加到1.5×10^(-1);进化菌株的胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平显著提高;同时对多黏菌素、卡那霉素、氯霉素、红霉素和莫西沙星表现出更高的耐药性。基因组学分析结果显示,在进化菌株中发现了3个非同义单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)突变位点、1个同义SNP突变位点、2个基因间的SNP和1个基因间的插入位点。其中,突变的crrB基因协同crrA基因提高了进化菌株细胞膜脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)脂质A组分的修饰,增加了细菌细胞膜表面的正电荷并阻止多黏菌素与细胞相互作用,从而提高了肺炎克雷伯菌对多黏菌素的耐药性。荧光定量PCR的结果显示,S-AM暴露下双组分调节系统基因(如crrAB、phoPQ、pmrAB和pmrDFIK)、多药外排泵基因(如emrD和oqxAB)以及固有耐药基因(如aadA 2)的表达水平升高,这可能是导致细菌多种抗生素耐药性增加的原因。总之,我们的研究首次发现S-AM胁迫下肺炎克雷伯菌对多种抗生素产生耐药性,并阐明了潜在的分子机制,为长期用药患者的健康风险提出预警,并为进一步研究S-AM长期胁迫下的广泛肠道细菌耐药性奠定基础。

关键词：左旋氨氯地平肺炎克雷伯菌抗生素耐药性双组分调节系统多药外排泵

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链霉菌调节因子及双组分调节系统的研究进展

国外医药（抗生素分册） 2000年第3期21卷 130-134页

作者：尚广东王以光中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所北京100050

就近年链霉菌分子遗传学研究中以Ａ因子（Ａ－ｆａｃｔｏｒ）为代表的自调节物质对链霉菌形态发育、抗生素产生的调控的分子机制及双组分调节系统的研究等方面作简要概述。Ａ因子调节链霉素产生的级联反应的关键环节已全部解析，双组分... 详细信息

就近年链霉菌分子遗传学研究中以Ａ因子（Ａ－ｆａｃｔｏｒ）为代表的自调节物质对链霉菌形态发育、抗生素产生的调控的分子机制及双组分调节系统的研究等方面作简要概述。Ａ因子调节链霉素产生的级联反应的关键环节已全部解析，双组分调节系统的研究逐渐揭示链霉菌与真核生物基因调控相似的复杂性和精密性。

关键词：链霉菌自调节物质双组分调节系统

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌脂多糖修饰相关的多黏菌素耐药机制研究

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中华微生物学和免疫学杂志 2023年第6期43卷 442-450页

作者：张鑫迪杜艳牛敏昆明医科大学第一附属医院医学检验科云南省检验医学重点实验室云南省医学检验临床医学研究中心昆明650032

目的探讨耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)脂多糖修饰相关的多黏菌素耐药机制。方法通过接合转移和mcr基因的检测探究是否存在质粒介导的耐药基因;利用实时荧光定量PCR检测多黏菌素耐药相关基因的相对表达量,并进行全基因组测序分析;采用... 详细信息

目的探讨耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(CRKP)脂多糖修饰相关的多黏菌素耐药机制。方法通过接合转移和mcr基因的检测探究是否存在质粒介导的耐药基因;利用实时荧光定量PCR检测多黏菌素耐药相关基因的相对表达量,并进行全基因组测序分析;采用SDS-PAGE银染试验和MALDI-TOF-MS质谱分析检测脂多糖的改变。结果未扩增出mcr-1~8基因且接合转移试验结果为阴性,未检测到与耐药性相关的可移动元件。7株多黏菌素耐药CRKP中pmrA、pmrB、pmrC基因的相对表达量均增高,其中6株phoP/phoQ基因的相对表达量增高;3株crrA/crrB基因的相对表达量降低;4株mgrB基因的相对表达量降低。耐药株发生的错义突变位点主要位于KPHS_09430、KPHS_35900、KPHS_39520、KPHS_52420等基因上,在CRKP-6菌株中检测到ISKpn14插入序列。MALDI-TOF-MS观察到耐药菌株脂多糖中天然脂质A有L-Ara4N修饰。结论染色体介导的双组分调节系统突变引起脂多糖修饰是本研究CRKP对多黏菌素耐药的主要机制,且双组分调节系统的突变对多黏菌素耐药性的影响在不同菌株背景下也存在差异。

关键词：耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌多黏菌素耐药机制脂多糖双组分调节系统

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结核分枝杆菌PhoP系统研究进展

微生物学报 2017年第4期57卷 461-467页

作者：张媛谢建平西南大学生命科学学院现代生物医药研究所三峡库区生态环境与生物资源省部共建国家重点实验室培育基地重庆400715

Pho P与Pho R组成的Pho PR是结核分枝杆菌重要的双组分调节系统。Pho P作为应答调节子调节基因的表达,这些基因参与细胞壁脂质合成,并对结核分枝杆菌毒力有重要调控作用。本文综述了Pho P的结构、性质以及相关的结核分枝杆菌疫苗研发情... 详细信息

Pho P与Pho R组成的Pho PR是结核分枝杆菌重要的双组分调节系统。Pho P作为应答调节子调节基因的表达,这些基因参与细胞壁脂质合成,并对结核分枝杆菌毒力有重要调控作用。本文综述了Pho P的结构、性质以及相关的结核分枝杆菌疫苗研发情况,并提出了未来可能的研究趋势。

关键词：结核分枝杆菌双组分调节系统 PhoP

伤寒沙门菌不同生长期和不同应激下非编码RNA ArpH的表达

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江苏大学学报（医学版） 2020年第1期30卷 58-62页

作者：熊昌艳李雪娇黄新祥江苏大学医学院

目的:探讨伤寒沙门菌(Salmonella enterica serovar Typhi,S.Typhi)在不同生长时期和不同应激条件下非编码RNA ArpH的表达水平,以及双组分调节系统和氧应激调节因子对ArpH的调控作用。方法:利用RNA印迹、qRT-PCR分析伤寒沙门菌在不同生... 详细信息

目的:探讨伤寒沙门菌(Salmonella enterica serovar Typhi,S.Typhi)在不同生长时期和不同应激条件下非编码RNA ArpH的表达水平,以及双组分调节系统和氧应激调节因子对ArpH的调控作用。方法:利用RNA印迹、qRT-PCR分析伤寒沙门菌在不同生长期ArpH的表达;利用qRT-PCR分析伤寒沙门菌在酸、氧、高渗和热等不同应激环境下ArpH的表达;利用qRT-PCR分析伤寒沙门菌双组分调节系统基因(ompR、rcsB)和氧应激调节因子基因(oxyR)对ArpH表达的影响。结果:ArpH在伤寒沙门菌的对数晚期表达量最高,在从对数早期开始到达稳态期的转变中,其表达量逐渐增加,而进入稳态期后明显回落;ArpH表达水平在酸应激下明显下降,氧应激下明显增高,而高渗应激和42℃热应激下ArpH的表达无显著变化;当ompR、rcsB和oxyR基因缺失时,ArpH表达量均明显下降。结论:ArpH参与伤寒沙门菌对酸、氧应激的调节;伤寒沙门菌双组分调节系统OmpR、RcsB和氧应激调节因子OxyR对ArpH均有正向调控作用。

关键词：伤寒沙门菌非编码RNA 环境应激双组分调节系统氧应激调节因子