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基于单细胞转录组探讨新型冠状病毒感染后慢性疲劳综合征与炎症反应、氧化应激、细胞凋亡之间分子机制及其潜在干预中药预测

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中草药 2024年第11期55卷 3774-3788页

作者：黎祖鸣封杰妮陈雪如卢月黄涛亮李际强杨荣源陈剑坤刘云涛广州中医药大学第二临床医学院广州中医药大学第二附属医院(广东省中医院) 中医证候全国重点实验室广东省中医急症研究重点实验室

目的通过分析新型冠状病毒感染后（简称“新冠后”）慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome,CFS）患者与正常受试者的单细胞转录组数据，探讨新冠后CFS与炎症反应、氧化应激和细胞凋亡之间的分子机制，并预测调控关键基因的潜在中... 详细信息

目的通过分析新型冠状病毒感染后（简称“新冠后”）慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome,CFS）患者与正常受试者的单细胞转录组数据，探讨新冠后CFS与炎症反应、氧化应激和细胞凋亡之间的分子机制，并预测调控关键基因的潜在中药，为治疗新冠后CFS提供理论支持。方法使用R语言4.2.1中的“Seurat”包处理新冠后CFS患者与正常受试者的外周血单细胞测序数据，“CellChat”包进行细胞通讯分析，“scMetabolism”包评估细胞代谢特征，综合5种算法（AddModuleScore、AUCell、UCell、singscore和ssGSEA）计算新冠后CFS患者与正常受试者中5种免疫细胞炎症反应、氧化应激和细胞凋亡评分，并比较两者间的差异。使用“scCODE”包鉴定各类免疫细胞在正常受试者与新冠后CFS患者之间的差异表达（differential expression,DE）基因。Upset图分析得到新冠后CFS炎症反应相关基因（inflammatory response related genes,IRGs）、氧化应激相关基因（oxidative stress related genes,OSRGs）和细胞凋亡相关基因（apoptosis related genes,ARGs）。使用“ClusterProfiler”包分别对IRGs、OSRGs、ARGs进行基因本体生物学过程（gene ontology biological process,GOBP）富集分析。基于STRING数据库及Cytoscape软件构建“IRGs-OSRGs-ARGs”分子交互复杂网络，使用cytoHubba插件筛选关键基因。利用COREMINE数据库预测调控关键基因的中药，并通过古今医案云平台统计中药的性味归经、药物功效分类。结果共鉴定出5种免疫细胞，分别为B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞和单核细胞。相比于正常受试者，新冠后CFS患者的细胞通讯更为丰富且强度更大，两者之间并无明显差异的细胞代谢特征。新冠后CFS患者中各类免疫细胞的炎症反应、氧化应激和细胞凋亡评分普遍高于正常受试者。共得到33个IRGs、17个OSRGs和54个ARGs。“IRGs-OSRGs-ARGs”分子交互网络显示，IRGs、OSRGs和ARGs之间存在密切联系，最后鉴定出8个关键基因。干预中药药性以寒为主，温、平次之；药味以苦、辛、甘为主；归经以肝、脾、肺为主；功效分类以补虚药（甘草、人参等）、清热药（黄芩、鱼腥草等）、活血化瘀药（郁金、丹参等）为主。结论新冠后CFS患者存在异常的炎症反应、氧化应激和细胞凋亡状态，且三者之间密切关联。8个关键基因（TNF、BCL2、CTNNB1、CXCL8、IFNG、HIF1A、MCL1、CYCS）可能是新冠后CFS的潜在治疗靶标。临床治疗新冠后CFS应注重补虚药、清热药及活血化瘀等药物的配伍使用。

关键词：新型冠状病毒感染慢性疲劳综合征单细胞转录组炎症反应氧化应激细胞凋亡甘草人参黄芩鱼腥草郁金丹参

基于单细胞转录组和类器官模型探讨沙蟾毒精通过Notch通路干预结直肠癌增殖的研究

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中华中医药学刊 2024年

作者：商志浩钱景阳赖岳阳程海波南京中医药大学第一临床医学院江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心

目的基于单细胞转录组测序和类器官模型探讨沙蟾毒精抑制结直肠癌的效果和机制。方法通过对沙蟾毒精和PBS干预的结直肠癌移植瘤进行单细胞测序，基于测序结果分析占比减少的肿瘤细胞亚群及其生物学功能；5-Ethynyl-2’-deoxyuridine... 详细信息

目的基于单细胞转录组测序和类器官模型探讨沙蟾毒精抑制结直肠癌的效果和机制。方法通过对沙蟾毒精和PBS干预的结直肠癌移植瘤进行单细胞测序，基于测序结果分析占比减少的肿瘤细胞亚群及其生物学功能；5-Ethynyl-2’-deoxyuridine（EDU）实验用于观察沙蟾毒精对于HCT 116细胞增殖的抑制能力；西方印迹（Western Blotting）实验用于验证凋亡相关蛋白和Notch通路中相关蛋白在沙蟾毒精干预后的表达改变；最后我们对类器官进行了苏木精-伊红染色（HE）及免疫组织化学染色（IHC）来评估沙蟾毒精对于类器官的抑制效果。结果单细胞转录组测序结果显示第二群肿瘤细胞亚群在干预后比例显著降低，PBS组中占比21.57%，Are组中占比14.16%，富集分析显示这群肿瘤细胞与蛋白质运输、由RNA聚合酶II调控的转录、囊泡介导的运输、基于DNA模板的转录负向调控、从内质网到高尔基体的囊泡介导运输、细胞凋亡过程、肿瘤坏死因子（TNF）信号通路、癌症中的蛋白多糖、泛素介导的蛋白质降解、癌症途径、Notch信号通路、Wnt信号通路等生物学进程相关，EDU实验显示，与PBS组相比，沙蟾毒精在100nm-300nm间浓度依赖性地抑制HCT116细胞增殖；Western blot 结果显示，与PBS组相比，沙蟾毒精显著抑制了BAX的表达，并提高BCL-2的蛋白表达。与Notch通路相关的Notch1、Jagged1、HES1、Cyclin D1和DLL4蛋白都出现了不同程度的表达抑制。结论沙蟾毒精能够抑制结直肠癌增殖，其机制可能与抑制Notch通路激活有关。

关键词：单细胞转录组肠癌类器官 NOTCH通路沙蟾毒精

三代测序和单细胞转录组测序技术在家畜雄性生殖领域的研究进展

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中国草食动物科学 2024年第3期44卷 59-65页

作者：王兴东郭宪中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所甘肃省牦牛繁育重点实验室农业农村部青藏高原畜禽遗传育种重点实验室兰州730050

雄性家畜优良的繁殖性能可以提高养殖效益,促进家畜种群的改良和生产性能的提升,而睾丸正常发育是雄性哺乳动物精子发生及有效繁殖力的先决条件。近年来,高通量测序技术已广泛应用于哺乳动物睾丸发育及精子发生的各项研究中。其中三代... 详细信息

雄性家畜优良的繁殖性能可以提高养殖效益,促进家畜种群的改良和生产性能的提升,而睾丸正常发育是雄性哺乳动物精子发生及有效繁殖力的先决条件。近年来,高通量测序技术已广泛应用于哺乳动物睾丸发育及精子发生的各项研究中。其中三代测序和单细胞转录组测序技术已经成为深入研究家畜雄性生殖及精子发生机制的有效工具。文章综述了雄性睾丸发育,三代测序和单细胞转录组测序技术及其在睾丸发育中的应用和研究进展,揭示出与雄性生殖发育相关的关键基因和途径,为提高家畜的繁殖效率及研究生殖疾病的病因提供参考依据。

关键词：三代测序单细胞转录组雄性生殖

应用自编码器插补提高猪早期胚胎单细胞转录组分析精度

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广东农业科学 2024年第1期51卷 97-107页

作者：黄泽珩杜志强长江大学动物科学技术学院湖北荆州434000

【目的】自编码器作为一种深度学习算法,在单细胞转录组数据降维和插补分析上具有独特优势。评估自编码器Auto Class应用在猪早期胚胎单细胞转录组数据中的可行性,探究不同胚胎激活方式对关键基因和信号传导通路的影响。【方法】收集3... 详细信息

【目的】自编码器作为一种深度学习算法,在单细胞转录组数据降维和插补分析上具有独特优势。评估自编码器Auto Class应用在猪早期胚胎单细胞转录组数据中的可行性,探究不同胚胎激活方式对关键基因和信号传导通路的影响。【方法】收集3种不同激活方式(体内受精、体外授精和孤雌激活)的猪早期胚胎单细胞转录组数据,采用Auto Class进行数据质控和插补分析,结合下游分析评估Auto Class性能。此外,通过差异表达基因(Differential expression genes, DEG)和功能富集分析,比较3种类型胚胎的关键基因和信号通路。【结果】经过数据质控和自编码器数据插补,聚类分析精度提高,不同激活方式的猪早期胚胎聚类清晰。单独质控只筛选出1 287个DEG,而自编码器插补后,DEG数目增加至11 523个。功能富集分析进一步挖掘出3种不同类型胚胎间显著差异的关键生物学过程和信号通路,如体内受精胚胎的基础生物学过程和细胞代谢,体外授精胚胎的性腺发育和性别决定,以及孤雌生殖胚胎的免疫防御和分泌途径调节。【结论】采用自编码器提高单细胞转录组数据的分析精度,揭示了3种胚胎激活方式影响猪早期胚胎发育的关键基因和信号通路,为深入研究猪早期胚胎发育的分子机制提供了新思路。

关键词：猪早期胚胎单细胞转录组深度学习自编码器

单细胞转录组和空间转录组技术及其在畜禽中的应用

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中国畜牧杂志 2023年第10期59卷 14-21页

作者：陈骜孙东晓韩博中国农业大学动物科学技术学院北京100193

转录组是研究细胞表型和功能的重要手段。单细胞转录组测序(Single-cell RNA-Sequencing,scRNA-seq)技术构建了每个细胞的表达谱,充分反映细胞的异质性;空间转录组(Spatial Transcriptomics,ST)技术能解析三维空间上的细胞表达信息,进... 详细信息

转录组是研究细胞表型和功能的重要手段。单细胞转录组测序(Single-cell RNA-Sequencing,scRNA-seq)技术构建了每个细胞的表达谱,充分反映细胞的异质性;空间转录组(Spatial Transcriptomics,ST)技术能解析三维空间上的细胞表达信息,进一步推进对组织原位细胞真实基因表达的研究;2项技术结合可构建起具有高分辨率和多维度的细胞表达图谱。目前,这2项技术已在众多生物学研究领域得到应用,但在畜禽上仍处于起步阶段。本文介绍了scRNA-seq技术和ST技术的基本原理、检测和分析方法,并综述了2项技术在牛、猪、羊和鸡等畜禽上的研究应用,为今后更多地在畜禽上应用单细胞转录组和空间转录组测序技术提供参考。

关键词：单细胞转录组空间转录组畜禽应用

基于单细胞转录组的多级别胶质瘤异质性及免疫微环境分析揭示了潜在的预后生物标志物

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生物工程学报 2022年第10期38卷 3790-3808页

作者：刘洁许凯龙马立新王洋湖北大学生命科学学院省部共建生物催化与酶工程国家重点实验室湖北武汉430062

脑胶质瘤(glioma)是中枢神经系统最常见的内在肿瘤,具有发病率高、预后较差等特点。本研究旨在鉴定多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)和低级别胶质瘤(lower-grade gliomas,LGG)之间的差异表达基因(differentially expres... 详细信息

脑胶质瘤(glioma)是中枢神经系统最常见的内在肿瘤,具有发病率高、预后较差等特点。本研究旨在鉴定多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)和低级别胶质瘤(lower-grade gliomas,LGG)之间的差异表达基因(differentially expressed genes,DEGs),以探讨不同级别胶质瘤的预后影响因素。从NCBI基因表达综合数据库中收集了胶质瘤的单细胞转录组测序数据,其中包括来自3个数据集的共29097个细胞样本。对于不同分级的人脑胶质瘤进行分析,经过滤得到21071个细胞,通过基因本体分析、京都基因与基因组百科全书途径分析,从差异表达基因中筛选出70个基因,我们通过查阅文献,聚焦到delta样典型Notch配体3(delta like canonical Notch ligand 3,DLL3)这个基因。基于TCGA的基因表达谱交互分析(gene expression profiling interactive analysis,GEPIA)数据库用于探索LGG和GBM中DLL3基因的表达差异,采用基因表达谱交互式分析和肿瘤免疫学估计资源(tumor immune estimation resource,TIMER)数据库,研究关键基因在不同分级的脑胶质瘤中的表达,预测了与免疫治疗密切相关的生物标志物。cBioPortal数据库用于探索DLL3表达与25个免疫检查点之间的关系。基因集富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)进一步确定了与中心基因相关的途径。最后,在中国胶质瘤基因组图谱(Chinese glioma genome atlas,CGGA)中验证了生物标志物在预后和预测中的疗效。这些结果发现,预后基因与肿瘤增殖和进展有关,通过生物学信息和生存分析,表明这些基因可能作为一种有前途的预后生物标志物,并作为选择治疗策略的新靶点。

关键词：人脑胶质瘤单细胞转录组功能注释 DLL3 免疫微环境

单细胞转录组整合分析人类肠道肥大细胞的组织间与组织内异质性

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单细胞转录组整合分析人类肠道肥大细胞的组织间与组织内异质性

作者：张景慧山东大学

学位级别：硕士

研究背景及目的肥大细胞(Mast cells,MCs)是肠道组织中重要的免疫细胞,越来越多的研究将其视为包括炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)在内的多种肠道疾病的发病基础。最近一些单细胞RNA测序(Single-cell RNA sequencing,scRNA... 详细信息

研究背景及目的肥大细胞(Mast cells,MCs)是肠道组织中重要的免疫细胞,越来越多的研究将其视为包括炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)在内的多种肠道疾病的发病基础。最近一些单细胞RNA测序(Single-cell RNA sequencing,scRNA-seq)研究揭示了MCs在炎症、纤维化和肿瘤中的重要作用。受多种因素的影响,MCs具有十分显著且复杂的异质性。因此,这些仅在单一组织或疾病类型中对MCs的研究,尚不能揭示MCs是如何执行其谱系共有的和其驻留器官所需的功能。本研究旨在通过整合分析多种组织和疾病状态的scRNA-seq数据以创建人类MCs单细胞图谱,重点探讨健康和疾病状态下肠道MCs在组织间与组织内的异质性,为认识MCs在疾病中的关键作用提供途径和数据资源。研究方法本研究纳入29个公开的scRNA-seq数据集,利用多种生物信息学技术对其进行数据整合和综合分析,其中包括:(1)数据预处理,包括Scrublet算法初步去除双细胞、质控、标准化和对数化等;(2)Harmony算法进行数据整合和批次效应校正;(3)主成分分析和统一流形逼近与投影算法对数据进行降维和可视化;(4)Leiden聚类分析和细胞类型注释;(5)差异表达基因和转录因子分析;(6)GSEApy进行通路富集分析。同时,使用免疫荧光染色在人类样本中对关键分子靶点进行验证。研究结果1.本研究建立了一个包含18,064个MCs的跨组织和疾病状态的人类MCs单细胞图谱。2.健康状态下,肠道MCs与肺、口腔及皮肤等屏障组织MCs共享一个能够产生蛋白酶、脂质介质及组胺的核心转录程序。同时,肠道MCs具有组织特异性特征:肠道组织中存在高表达TMSB4X(P组织相比,炎症、非炎症和纤维化组织MCs中分别有20个、9个和121个基因的表达上调;疾病状态下屏障组织的MCs中存在Diseased-MC 5和Diseased-MC两个特殊亚群,前者高表达ISG15(P组织相比,溃疡性结肠炎患者结肠炎症和非炎症区域的MCs中分别有60个和31个基因表达上调;克罗恩病患者回肠炎症和非炎症区域的MCs中分别有16个和12个基因表达上调。SLC18A2和TMEM176B的表达水平在溃疡性结肠炎患者结肠炎症区域的MCs中显著上调(P组织和疾病状态的人类MCs数据资源,更有利于对MCs异质性的探索。2.在健康状态下,与其他组织器官相比,肠道MCs表现出明显的组织特异性,且各肠段MCs差异显著,或与肠道组织独特的功能需要以及各肠段间组织微环境的差异相关。3.疾病状态显著改变了 MCs的数目和表型,或与不同疾病微环境对MCs的影响和塑造有关。4.IBD患者炎症区域的MCs数量和表型发生显著改变,且这些改变在IBD患者非炎症区域MCs中已部分出现,提示MCs参与IBD的发生和发展过程。

关键词：单细胞转录组肥大细胞异质性屏障组织炎症性肠病

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单细胞转录组探究IgAN病理微环境调控

单细胞转录组探究IgAN病理微环境调控

作者：吕雪靓厦门大学

学位级别：硕士

免疫球蛋白A肾病(IgAN)是最常见的肾小球疾病,也是导致慢性肾病和终末期肾病的主要原因之一。目前主流的理论认为,浆细胞受到刺激后合成半乳糖缺陷的IgA1,被自身抗聚糖抗体识别,二者随后结合形成免疫复合物沉积在肾小球系膜,导致肾脏的... 详细信息

免疫球蛋白A肾病(IgAN)是最常见的肾小球疾病,也是导致慢性肾病和终末期肾病的主要原因之一。目前主流的理论认为,浆细胞受到刺激后合成半乳糖缺陷的IgA1,被自身抗聚糖抗体识别,二者随后结合形成免疫复合物沉积在肾小球系膜,导致肾脏的炎症和纤维化。然而直至今日,尚未有研究解释IgAl免疫复合物沉积在肾小球的详细原因,且IgAN更精确的病理机制还未完全确定。为探究IgAN发展过程中肾组织细胞经历的变化,揭示免疫细胞在这个过程中扮演的角色,我们分析了包含13个IgAN患者肾活检和6个肾癌患者正常癌旁组织的单细胞转录组数据集,对细胞聚类后得到15个细胞簇,结合不同注释方法得到9种细胞类型。在对比细胞簇的组间差异后,发现了 IgAN组有两簇近端肾小管细胞明显多于对照组,且与近端肾小管相邻的足细胞在IgAN组中也更多。提取近端肾小管细胞和足细胞亚群后,我们对这一细胞亚群进行下游分析,通过两种轨迹推断的方法重构疾病发展过程中近端肾小管细胞亚型的不同演进路线,发现存在组间差异的近端肾小管细胞主要汇集在细胞演化轨迹的末端,且这部分肾小管细胞均高表达促肾损伤和肾小管上皮细胞凋亡的长非编码RNA基因NEAT1和MALAT1。这部分异常的近端肾小管细胞中特异性表达的标记基因中富集了提示肾损伤相关通路,如细胞应激反应和细胞增殖等。最后,我们对肾组织样本的单细胞数据进行空间预测,发现在IgAN组中,T细胞和巨噬细胞与异常近端肾小管在空间上的相对位置较为接近,而在正常组中位置较远。对比之前的研究我们发现,IgAN组中的近端肾小管表达SEMA5A和VCAM1基因,这提示在IgAN患者的肾小管细胞中可能存在修复后失败的细胞群,而这些异常近端肾小管细胞可能具有招募巨噬细胞等免疫细胞并引发炎症的作用,为未来揭示IgAN中免疫细胞功能及其病理机制提供了启示,同时NEAT1基因可能成为IgAN未来潜在的治疗靶点。

关键词： IgAN 单细胞转录组时间轨迹分析空间转录组预测近端肾小管

单细胞转录组揭示系统性红斑狼疮患者与脓毒症患者外周循环免疫细胞的差异

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单细胞转录组揭示系统性红斑狼疮患者与脓毒症患者外周循环免疫细...

作者：张向笼南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景系统性红斑狼疮是一种严重的自身免疫性疾病,可以影响人体的各个器官和系统。由于患者的免疫系统受损,使得他们容易被细菌、真菌和病毒感染。同时,常规用于治疗该疾病的药物,如激素和免疫抑制剂等,也可能抑制患者的免疫系统,进... 详细信息

研究背景系统性红斑狼疮是一种严重的自身免疫性疾病,可以影响人体的各个器官和系统。由于患者的免疫系统受损,使得他们容易被细菌、真菌和病毒感染。同时,常规用于治疗该疾病的药物,如激素和免疫抑制剂等,也可能抑制患者的免疫系统,进而增加感染的风险。据研究表明,感染是导致系统性红斑狼疮患者死亡的主要原因之一。当机体对感染反应失调时,就会导致脓毒症的发生。脓毒症是一种危及生命的全身性炎症反应,已成为全球范围内感染致死的主要原因。它可能导致多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),严重威胁患者的生命安全。尽管系统性红斑狼疮和脓毒症这两种疾病有着不同的发病机制和治疗方法,但它们确实存在一些相似的临床表现。例如,由于免疫系统失调,系统性红斑狼疮患者会出现与脓毒症类似的临床症状,如呼吸困难、高热、血压异常等。这些相似的表现可能会让医生在判断病情时感到困惑,因此错过了最佳的治疗时间。因此,深入理解这两种疾病之间分子层面的差异非常关键。通过更好地了解患者的疾病状态,并选择合适的干预方式,能够有效提高患者的治疗和预后的成功率。目的本研究旨在通过单细胞转录组探究系统性红斑狼疮和脓毒症患者中不同免疫细胞类型的基因表达变化,为这些疾病的早期诊断寻找新的潜在生物标志物,加深我们对其发病机制的理解。方法在本研究中,收集系统性红斑狼疮和脓毒症患者的外周血全血样本。使用密度梯度离心分离外周血单个核细胞,然后通过活力和密度筛选鉴定细胞。过滤后筛选出优质细胞进行单细胞转录组文库构建和测序。将获得的基因表达矩阵与来自公共数据库的健康捐献者数据整合,并使用生物信息学工具进行分析,以探究两种疾病之间基因表达的异同并预测功能差异。结果1.根据纳入标准纳入3例脓毒症患者和3例系统性红斑狼疮患者。2.经过质控和过滤,共获得39,058个高质量细胞用于后续分析。3.通过聚类分群,确定了 29种不同的细胞亚群,其中包括两种γδT细胞。4.对两种γδT细胞中验证已报道的系统性红斑狼疮相关基因家族,其表达模式与文献报道的αβT细胞基因表达趋势一致,其中STAT1基因在两类γδT细胞中均具有显著差异。5.脓毒症和系统性红斑狼疮患者两种γδT细胞间差异基因通路富集分析显示,包含Toll样受体信号通路,IL-17信号通路在内的多条免疫系统通路在系统性红斑狼疮患者中显着正向富集。6.γδT细胞的细胞间通讯分析表明,它们可能通过与CD4 T细胞相互作用激活下游通路并参与免疫反应。结论与脓毒症患者相比,系统性红斑狼疮患者体内的γδT细胞可能通过与CD4+T细胞相互作用引发级联反应,显着正向丰富免疫相关通路以应对炎症反应。

关键词：系统性红斑狼疮脓毒症单细胞转录组 γδT细胞