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化学酶法合成(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯

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有机化学 2008年第6期28卷 1102-1106页

作者：孙丰来吴坚平徐刚杨立荣浙江大学材料与化工学院杭州310027

设计了一种新的方法用于(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(9)的合成.以廉价、易得的消旋环氧氯丙烷为起始原料,经过缩合和环氧开环得到消旋的4-(4-甲基苯甲氧基)-3-羟基丁腈(3).在乙腈/正己烷(V∶V=1∶4)的混合... 详细信息

设计了一种新的方法用于(4R,6S)-6-羟甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(9)的合成.以廉价、易得的消旋环氧氯丙烷为起始原料,经过缩合和环氧开环得到消旋的4-(4-甲基苯甲氧基)-3-羟基丁腈(3).在乙腈/正己烷(V∶V=1∶4)的混合溶剂中,脂肪酶Artgribactersp.催化转酯化拆分消旋3得到(S)-4-(4-甲基苯甲氧基)-3-羟基丁腈(4),ee值98%,收率47.0%.再经过羟基保护,与溴乙酸叔丁酯缩合得到(S)-6-(4-甲基苯甲氧基)-5-羟基-3-氧代已酸叔丁酯(6).三乙基硼手性诱导还原6得到(3R,5S)-6-对甲基苄氧基-3,5-二羟基已酸叔丁酯(7),de值97%.最后经过二羟基保护,催化加氢脱去对甲苄基得到目标产物9.

关键词：他汀药物化学酶法酶拆分三乙基硼

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化学酶法合成D-对羟基苯甘氨酸

中国药科大学学报 1998年第5期29卷 394-396页

作者：许激扬吴梧桐公剑倪孟祥中国药科大学生物化学教研室

采用乙二醛、苯酚和尿素为原料化学合成底物ＤＬ－对羟基苯乙内酰脲。以沟槽假单孢菌ＣＰＵ１６２８或放线形土壤杆菌ＣＰＵ１２１１为酶源，将ＤＬ－对羟基苯乙内酰脲生物转化为Ｄ－对羟基苯甘氨酸，产率分别为８６％和８０％。

关键词：对羟基苯甘氨酸化学酶法 β内酰胺抗生素

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化学酶法制备D-丝氨酸

精细化工 2013年第5期30卷 510-512页

作者：于荣华谭娇颖乔浩刘存礼南京工业大学生物与制药工程学院江苏南京210009

以DL-丝氨酸为原料,先采用氨基酸关环法化学合成酶的作用底物———DL-5-羟甲基海因,收率93.5%。然后,该底物在酶的作用下,起始pH=9.0,培养温度38℃,转化时间42 h,经过一系列的酶解反应即得到D-丝氨酸,收率为81.7%。

关键词： D-丝氨酸 DL-丝氨酸化学酶法生物工程

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化学酶法制备D-苯甘氨酸

中国药科大学学报 2000年第4期31卷 294-296页

作者：李隽余江河中国药科大学生物化学教研室南京210009 中国药科大学微生物学教研室南京210009

对化学酶法制备 D-苯甘氨酸工艺进行了研究。利用荧光假单胞菌 980 6作为酶源 ,将 DL-苯海因生物转化为 N-氨基甲酰 -D-苯甘氨酸 ,后者与亚硝酸钠反应生成 D-苯甘氨酸 ,收率为 4 7.5%

关键词：苯甘氨酸化学酶法荧光假单胞菌苯海因

化学酶法合成抗病毒药物2’,3’-双脱氧腺苷

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药物生物技术 2007年第4期14卷 268-272页

作者：辛自豪丁庆豹欧伶邱蔚然华东理工大学生物反应器工程国家重点实验室上海200237 南通秋之友生物科技有限公司江苏南通226200

2’,3’-双脱氧腺苷(ddA)具有良好的抗病毒作用。以胸苷为起始原料,经由酰化、环化、开环、催化加氢生成2’,3’-双脱氧胸苷(ddT),然后ddT和腺嘌呤在胡萝卜软腐欧文氏杆菌的作用下转化成胸腺嘧啶和ddA。结果显示在最佳酶反应条件如下:... 详细信息

2’,3’-双脱氧腺苷(ddA)具有良好的抗病毒作用。以胸苷为起始原料,经由酰化、环化、开环、催化加氢生成2’,3’-双脱氧胸苷(ddT),然后ddT和腺嘌呤在胡萝卜软腐欧文氏杆菌的作用下转化成胸腺嘧啶和ddA。结果显示在最佳酶反应条件如下:反应温度55℃,磷酸盐缓冲液pH值8.0,磷酸盐缓冲液浓度50 mmol/L,底物20 mmol/L,菌体量10%时,48 h转化率达54.2%。

关键词： 2’,3'-双脱氧腺苷胡萝卜软腐欧文氏杆菌化学酶法合成抗病毒

化学酶法合成双亲嵌段共聚物及自组装行为的研究

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化学酶法合成双亲嵌段共聚物及自组装行为的研究

作者：李梦吉林大学

学位级别：硕士

化学酶法是一种具有反应条件温和、能够实现对产物进行分子设计等优点的方法。本论文所报道的工作使用了一种新型的双官能度引发剂2, 2, 2-三氯乙醇,它除了带有伯羟基端基之外还有另一种可作为ATRP反应引发基团的三氯甲基。用2, 2, 2-... 详细信息

化学酶法是一种具有反应条件温和、能够实现对产物进行分子设计等优点的方法。本论文所报道的工作使用了一种新型的双官能度引发剂2, 2, 2-三氯乙醇,它除了带有伯羟基端基之外还有另一种可作为ATRP反应引发基团的三氯甲基。用2, 2, 2-三氯乙醇引发单体10-羟基癸酸的酶促聚合反应,得到的聚酯端基为三氯甲基,可以引发接下来GMA的ATRP反应。因此这种新型的引发剂的使用使得酶促反应和ATRP反应可以不通过一步中间过渡反应而顺序进行,简化了合成双嵌段共聚物的合成步骤。我们通过这种酶促聚合与ATRP结合的化学酶合成法成功合成了双亲嵌段共聚物P(TCE-10-HD)-b-PGMA。在我们之前,未见有关于该双亲嵌段共聚物的化学酶法合成及聚10-羟基癸酸结晶性质的报道。本论文研究了该均聚物及其与PGMA链段组成的嵌段共聚物的熔融及结晶行为,通过测试证明了均聚物P(TCE-10-HD)具有很好的结晶性能,能够从熔体中结晶形成较完整的球晶,而嵌段共聚物P(TCE-10-HD)-b-PGMA的结晶性随着PGMA链段所占比重的增加而变得越来越差。同时,我们还通过DSC测试对均聚物P(TCE-10-HD)及分子量为28100的双亲嵌段共聚物P(TCE-10-HD)-b-PGMA的非等温结晶行为进行了初步的研究,并计算了非等温结晶动力学参数和非等温结晶活化能。由于这种嵌段共聚物是一种生物相容性好且可生物降解的聚合物,在生物医学方面有潜在应用,本论文研究了其在溶液中的自组装行为,测定了分子量为28100的嵌段共聚物在水中自组装的临界胶束浓度,并证明了该双嵌段共聚物在混合溶剂中可以形成尺寸均一,直径约为200 nm左右的囊泡。我们还对嵌段共聚物对叶酸的包覆和缓释作了初步的测试,今后我们小组的工作会在该双嵌段共聚物在药物包覆缓释及连接具有靶向给药作用的功能分子方面继续进行。

关键词：化学酶法双亲嵌段共聚物结晶自组装

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重要甾体化合物的化学酶法合成研究进展

合成生物学 2024年第5期5卷 941-959页

作者：郑梦梦刘犇犇林芝瞿旭东上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室上海200240 上海交通大学张江高等研究院上海201203

甾体化合物因其多功能生物活性和理化特性备受生物医药行业的高度重视,被誉为自然界的“生命之钥”。随着植物甾醇代谢途径的不断解析,国内逐渐形成了“植物甾醇原料-甾体药物中间体-甾体药物”的工业合成路线。日益发展的甾药行业需要... 详细信息

甾体化合物因其多功能生物活性和理化特性备受生物医药行业的高度重视,被誉为自然界的“生命之钥”。随着植物甾醇代谢途径的不断解析,国内逐渐形成了“植物甾醇原料-甾体药物中间体-甾体药物”的工业合成路线。日益发展的甾药行业需要不断开发新的合成技术推进甾体药物自上而下高效合成。基于生物信息学、合成生物学、代谢工程以及酶工程的快速发展,甾体化合物的合成技术也取得了重大突破。本文对重要甾体化合物的最新合成进展,包括甾体药物中间体的多样化合成、复杂甾体的化学酶法合成和酵母从头合成植物甾醇原料等方面进行了综述,特别强调了近年来P450羟化酶、3-甾酮-Δ^(1)-脱氢酶、还原酶以及酶级联参与的化学酶法在高效简易合成复杂甾体药物中的代表性工作;在此基础上,也从新一代甾药中间体的开发、新型甾体生物催化剂的挖掘、以分枝杆菌为底盘的甾体合成途径的构建等方面对甾体化合物未来的研究机会和挑战进行了展望。

关键词：甾体化合物底盘菌株化学酶法区域-立体选择性酶级联

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化学酶法合成d-生物素中间体内酯的研究

化学酶法合成d-生物素中间体内酯的研究

作者：王升帆浙江工业大学

学位级别：硕士

d-生物素,又名维生素H或辅酶R,是一种重要的水溶性B族维生素,对人体和动物生理活性具有重要作用。d-生物素中间体1{(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H-)-二酮}是合成d-生物素的重要中间体,d-生物素的合成主要技术... 详细信息

d-生物素,又名维生素H或辅酶R,是一种重要的水溶性B族维生素,对人体和动物生理活性具有重要作用。d-生物素中间体1{(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4(1H-)-二酮}是合成d-生物素的重要中间体,d-生物素的合成主要技术难点在于光学纯生物素中间体内酯的合成。本论文研究了化学酶法合成d-生物素中间体内酯的新技术路线。首先采用化学法将原料环酸二甲酯2(1,3-二苄基-4,5-顺-双羧酸甲酯-2-咪唑啉酮)还原得到二醇3(1,3-二苄基-4,5-顺-双羟甲基-2-咪唑啉酮),然后以内消旋的二醇3和乙酸乙烯酯为底物,利用脂肪酶催化进行不对称酯交换反应得到单乙酸酯4{(4S,5R)-1,3-二苄基-5-(乙酸甲基)-2-氧代-咪唑啉-4-羟甲基},最后对得到单乙酸酯进行琼斯氧化,闭环合成d-生物素中间体内酯1。化学酶法合成d-生物素中间体内酯的反应过程如下:论文通过对酶法不对称合成单乙酸酯的两条路线进行比较,选择了由二醇3通过不对称酯交换合成单乙酸酯4的方法,并且对酶、酰基供体以及反应溶剂进行筛选,确定了较好的脂肪酶、酰基供体以及反应介质分别为LipozymeRMIM、乙酸乙烯酯和二氧六环/甲苯(1:3)。实验考察了反应温度、底物与酰基供体摩尔比、底物浓度和传质等因素对反应的影响,确定了最佳反应温度35℃,底物与酰基供体摩尔比最佳1:6,最佳底物浓度1OOmmol/L,加酶量1%,摇床转速200rpm。在上述反应条件下,反应6h后单乙酸酯得率大于90%,e.e 值大于98%。此外研究了酶的重复利用情况,重复10次后,酶的选择性基本不变,其相对活性为初始的80%。

关键词： d-生物素中间体内酯化学酶法脂肪酶不对称合成酯交换

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化学酶法合成（R）-肾上腺素

化学酶法合成（R）-肾上腺素

作者：朱文韬西南交通大学

学位级别：硕士

(R)-肾上腺素是临床上用于治疗过敏性休克的重要药物，能够增强心肌的收缩力。目前(R)-肾上腺素主要通过化学拆分法制备，但该方法工艺路线长、拆分效率低，且得到的产物手性纯度也不高。另外，(R)-肾上腺素还可通过稀有金属催化剂的不... 详细信息

(R)-肾上腺素是临床上用于治疗过敏性休克的重要药物，能够增强心肌的收缩力。目前(R)-肾上腺素主要通过化学拆分法制备，但该方法工艺路线长、拆分效率低，且得到的产物手性纯度也不高。另外，(R)-肾上腺素还可通过稀有金属催化剂的不对称还原以及氨基酸的生物转化来制备，但稀有金属催化剂较为昂贵，氨基酸生物转化法也有着杂质多、路线长、成本高等问题，因此这些方法均未被广泛应用。最近，也有研究使用EPI纯酶不对称还原肾上腺素酮盐酸盐来制备(R)-肾上腺素，但纯酶的制备较为繁杂，同时反应中以异丙醇为共底物也导致催化效率不高。因此，本研究构建了一条全新的化学酶法路线来制备(R)-肾上腺素：使用羰基还原酶（辅以葡萄糖脱氢酶保持还原型辅酶再生）全细胞催化氯乙酰儿茶酚制备(R)-4-(2-氯-1-羟乙基)苯-1,2-二醇，再将所得酶催化产物进一步甲胺化制备得到(R)-肾上腺素，该路线更加简洁、环保，所得产物手性纯度、收率更高，成本也更低，完全满足工业化生产的需求。　　本研究通过基因挖掘法在新鞘脂菌中挖掘得到了20种羰基还原酶，并将其构建于pET28a(+)载体上继而使用大肠杆菌表达菌株Bl21(DE3)或Rosetta(DE3)进行了高效的表达。随后，对这些蛋白先后使用广谱底物（苯乙酮）以及特定底物（氯乙酰儿茶酚）进行活性验证，成功筛选到可将氯乙酰儿茶酚高效（转化率＞99%）、高选择性（R，e.e.p＞99.9%）还原为(R)-4-(2-氯-1-羟乙基)苯-1,2-二醇的羰基还原酶。　　本研究对CRs02进行了纯化，以氯乙酰儿茶酚为底物测定了酶促反应的相关动力学参数：在以NADH作为辅酶时，Km值为195.3μmol/L，最大反应速率Vmax为1.147μmol/L/min;而以NADPH作为辅酶时，Km值为114.5μmol/L，同时Vmax可达到56.52μmol/L/min，这表明CRs02更加青睐以NADPH作为辅酶进行催化。　　同时，本研究也对CRs02的底物特异性以及活性位点展开了研究。研究结果表明，CRs02对于苯乙酮及其一系列衍生物和部分药物关键中间体酮均具有较为优异的选择性和催化活性。将CRs02与NADPH、氯乙酰儿茶酚分别进行分子对接模拟后发现，CRs02具有四个关键氨基酸残基：Asn115、Ser144、Tyr157和Lys161，而将任意一个残基突变为丙氨酸，突变蛋白都会失去催化活性。　　本研究为使得辅酶NADPH可在反应中循环再生，构建了羰基还原酶-葡萄糖脱氢酶的双酶催化系统，并对该催化体系进行了条件优化。在氯乙酰儿茶酚浓度为22.32g/L、葡萄糖浓度为43.2g/L、冻干CRs02和GDH菌体量为10g/L、辅酶NADPH浓度为0.04g/L、10-30%的二甲亚砜作为助溶剂、pH6.0、温度35℃的条件下，该催化体系表现出最佳的反应活性。在该条件的1mL反应中，该催化系统能将氯乙酰儿茶酚完全还原成(R)-4-(2-氯-1-羟乙基)苯-1,2-二醇，e.e.p＞99.9%。因此进一步将该反应扩大至百克级别（5L），可得收率95.3%，e.e.p＞99.9%，时空产量达到60mmol/L/h。　　为使得CRs02-GDH双酶催化系统在实际生产中的成本更加低廉、操作更加简便，本研究进一步将CRs02以及GDH构建至同一表达载体上实现了共表达。在催化相同当量的氯乙酰儿茶酚生成(R)-4-(2-氯-1-羟乙基)苯-1,2-二醇时，该系统所需的菌体量下降至原先的3/4。最后，将酶催化得到的(R)-4-(2-氯-1-羟乙基)苯-1,2-二醇通甲胺化反应，成功合成得到(R)-肾上腺素，收率＞90%，e.e.p＞99.9%。

关键词： (R)-肾上腺素化学酶法动力学参数反应活性