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线粒体动力相关蛋白1与动脉粥样硬化研究进展

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心血管病学进展 2024年第1期45卷 70-73,78页

作者：刘小雨庞树朝江杨杨王丽欣天津中医药大学第一附属医院、国家中医针灸临床医学研究中心天津300193

线粒体动力学是指线粒体通过分裂和融合维持线粒体网络的动态平衡并为细胞提供能量,多种因素诱导下引发的线粒体动力学失衡,尤其是线粒体分裂异常与动脉粥样硬化(AS)进展密切相关。而动力相关蛋白1(Drp1)是介导线粒体分裂的最关键蛋白,D... 详细信息

线粒体动力学是指线粒体通过分裂和融合维持线粒体网络的动态平衡并为细胞提供能量,多种因素诱导下引发的线粒体动力学失衡,尤其是线粒体分裂异常与动脉粥样硬化(AS)进展密切相关。而动力相关蛋白1(Drp1)是介导线粒体分裂的最关键蛋白,Drp1在AS中表达增加与内皮细胞衰老、血管平滑肌细胞增殖和迁移及向成骨样细胞转化、巨噬细胞参与的胆固醇外流及炎症反应等AS相关病理因素相互影响,加速疾病进程。此外,Drp1的抑制剂及部分中药提取物被证明依赖于Drp1途径减缓AS进程。现就Drp1的结构与活性调控、其在AS进展中的关键作用及靶向Drp1治疗AS的研究现状加以阐述。

关键词：动脉粥样硬化线粒体动力相关蛋白1

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动力相关蛋白1在脓毒症心肌损伤中的作用及其机制研究

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动力相关蛋白1在脓毒症心肌损伤中的作用及其机制研究

作者：陈改革浙江大学

学位级别：硕士

背景脓毒症(sepsis)是由感染引起的全身炎症反应综合征,脓毒症的全球发病率很高。严重脓毒症患者会出现不同程度的心功能下降,并增加患者死亡风险。线粒体功能紊乱是脓毒症时引起心肌细胞不可逆转的损害的主要原因。近年来研究表明,心... 详细信息

背景脓毒症(sepsis)是由感染引起的全身炎症反应综合征,脓毒症的全球发病率很高。严重脓毒症患者会出现不同程度的心功能下降,并增加患者死亡风险。线粒体功能紊乱是脓毒症时引起心肌细胞不可逆转的损害的主要原因。近年来研究表明,心脏线粒体分裂融合的动态平衡状态在维持心脏线粒体正常生理状态中具有重大的作用。而大量研究表明,在心肌缺血再灌注损伤、心力衰竭、高血压、糖尿病心肌病、动脉粥样硬化等多种心血管疾病的发生发展中,线粒体分裂融合的动态平衡紊乱起了至关重要的作用。动力相关蛋白1(dynamin-related peptide 1,Drp1)是参与线粒体分裂过程中的一种关键蛋白。Drp1是否参与了脓毒症心肌损伤作用尚不明了。目的本实验将从整体和细胞水平入手研究脓毒症时Drp1在心肌损伤中的作用和作用机制;并探讨在脓毒症时,IL-6和TNF-α哪个是导致Drp1改变的主要炎症因子。方法1)SD大鼠腹腔注射LPS建立脓毒症模型,测定大鼠生存率。2)心脏超声检查测定大鼠心功能。3)提取心肌组织总蛋白和线粒体蛋白,测定各组分中Drp1、Drp1 S637、Drp1 S616、CaMKⅡ、p-JNK、Rac1/Cdc42、RhoA 蛋白水平。4)ELISA法测定大鼠血清中炎症因子(LPS、TNF-α、IL-6)浓度。5)透射电镜观察大鼠心脏线粒体形态。6)激光共聚焦显微技术观察心肌细胞线粒体形态。结果1)SD大鼠腹腔注射不同浓度LPS(5、10、20mg/kg)后,每搏输出量和心输出量开始下降;线粒体片段化程度增加。2)SD大鼠给予不同浓度LPS(5、10、20mg/kg)腹腔注射后6h,心肌组织总Drp1水平无明显变化,但线粒体Drp1量随着LPS浓度的增高明显增加。提示,脓毒症心肌组织中Drp1发生了线粒体转位。3)SD大鼠腹腔注射LPS(20mg/kg)后,大鼠死亡率达70%;而Drp1的特异性抑制剂Mdivi-1(1 mg/kg,i.p.)可明显抑制LPS诱导的心肌每搏输出量和心输出量的下降,并降低大鼠死亡率。4)不同浓度LPS注射后6h,发现心肌组织中磷酸化Drp1 S637蛋白水平无明显变化,但磷酸化Drp1 S616蛋白水平明显增加。5)SD大鼠腹腔注射LPS(20mg/kg)后,血清中炎症因子LPS、TNF-α、IL-6浓度明显增加。LPS(0.01、0.1 或 1 μg/mL)、TNF-α(5、10 或 20ng/mL)、IL-6(5、10或20ng/mL)孵育H9C2细胞48h后,可浓度依赖性降低细胞的生存率。6)LPS(1 μg/mL)、IL-6(20ng/ml)对 H9C2 细胞总 Drp1 和线粒体 drp1 水平无明显影响。TNF-α(20ng/ml)对H9C2细胞Drp1总量无明显影响,但TNF-α孵育细胞后,Drp1 Ser616位点的磷酸化和线粒体Drp1水平明显增加。7)TNF-α(20ng/ml)处理H9C2细胞后,可明显增加CaMKⅡ的表达。但CaMKⅡ的抑制剂KN-93不能明显抑制TNF-α诱导的Drp1的磷酸化和线粒体转位,同时对TNF-α诱导的心肌细胞死亡也没有明显影响。8)TNF-α(20 ng/ml)处理 H9C2 细胞后,对细胞 p-JNK、Rac1/Cdc42 无明显影响,但RhoA蛋白表达明显增加。ROCK1和ROCK2的特异性抑制剂Y-27632和Fasudil可明显抑制TNF-α的Drp1的磷酸化和线粒体转位,同时有对抗TNF-α降低心肌细胞生存率的作用。激光共聚焦结果显示,Y-27632和Fasudil同时可抑制TNF-α诱导的线粒体片段化增多。结论本实验结果表明脓毒症心肌损伤与Drp1线粒体转位有关,其转位机制可能是由于Drp1 S616发生了磷酸化。TNF-α可能是脓毒症心肌损伤时引起Drp1 S616磷酸化的主要炎症因子,而RohA/ROCK通路可能参与了 TNF-α诱导的Drp1 S616磷酸化和线粒体转位。

关键词：脓毒症心功能损伤动力相关蛋白1 肿瘤坏死因子-α RhoA

动力相关蛋白1（Drp1）激活对脓毒症心肌细胞转化为促炎症状态的影响

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动力相关蛋白1（Drp1）激活对脓毒症心肌细胞转化为促炎症状态的...

作者：姜伟鹏江苏大学

学位级别：硕士

背景:脓毒症(Sepsis)是机体对严重感染的全身性过度炎症反应综合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome,SIRS)所导致的可以威胁生命的多脏器功能不全综合征(Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS),已成为临床主要死亡原因之一。脓毒症时会发生心功能不全,其原因之一是心肌细胞转化为促炎症状态。动力相关蛋白1(Dynamin-related protein 1,Drp1)是一种介导线粒体分裂的蛋白,目前未见关于Drp1在脓毒症中对心肌细胞转化为促炎症状态影响的相关研究。目的:探索动力相关蛋白1在脓毒症心肌细胞转化为促炎症状态中的作用。方法:动物研究:取12只3-4月龄SD大鼠(雌雄不拘),随机分为3组。以3g/kg的剂量向大鼠腹腔注射大鼠盲肠内容物(180 mg/m L)制备脓毒症模型;对照组大鼠腹腔注射(i.p.)生理盐水;抑制剂组接受线粒体分裂抑制剂(Mdivi-1,25 mg/kg,i.p.)预处理1 h后腹腔注射盲肠内容物。6 h后观察大鼠心肌组织切片白细胞浸润程度并采用酶联免疫吸附法(Enzyme Linked Immunosorbent Assay,ELISA)测定心肌组织髓过氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)活性。并收集对照组、脓毒症大鼠血浆用于刺激心肌细胞。细胞研究:使用脓毒症及对照组血浆刺激相应组乳鼠心肌细胞,抑制剂组则先接受Mdivi-1(10μmol/L)预处理1h后接受脓毒症大鼠血浆刺激。分别采用实时荧光定量聚合酶链式反应(Real Time Polymerase Chain Reaction,RT-PCR)和酶联免疫吸附法分别检测脂多糖诱导趋化因子(LPS-induced CXC Chemokine,LIX)以及角质细胞起源趋化因子(Keratinocyte-derived Chemokine,KC)m RNA及蛋白的表达与释放。免疫蛋白印迹法(Western Blotting,WB)检测脓毒症大鼠血浆刺激后Drp1在丝氨酸637(Serine 637)位点的去磷酸化程度及其向线粒体的迁移情况。结果:研究显示脓毒症大鼠心肌间质白细胞较对照组浸润增加且MPO活性显著升高(P<0.05);Drp1抑制剂(Mdivi-1,25mg/kg)预处理可显著减少脓毒症大鼠心肌间质白细胞浸润程度(P<0.05)并明显降低MPO活性(P<0.05)。脓毒症血浆刺激心肌细胞引起趋化因子(LIX、KC)较对照组表达、释放增加(P<0.05)。Mdivi-1(10μmol/L)预处理心肌细胞可显著抑制脓毒症大鼠血浆刺激的心肌细胞趋化因子表达及释放(P<0.05)。脓毒症大鼠血浆刺激心肌细胞可导致Drp1于S637位点显著去磷酸化(P<0.05),以及Drp1由胞质迁移至线粒体(P<0.05),而Mdivi-1(10μmol/L)预处理可抑制Drp1在S637位点的去磷酸化(P<0.05),以及Drp1由胞质至线粒体的迁移(P<0.05)。结论:脓毒症时Drp1激活后由胞质迁移至线粒体在心肌细胞转化为促炎症状态过程中起着关键作用。

关键词：脓毒症心肌细胞动力相关蛋白1

动力相关蛋白1、Ki67在胃癌组织中的表达及其意义

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动力相关蛋白1、Ki67在胃癌组织中的表达及其意义

作者：吕佳乐山西医科大学

学位级别：硕士

目的:(1)通过免疫组织化学Envision法检测胃腺癌组织及癌旁组织中DRP1的表达情况,检测胃腺癌组织中Ki-67的表达情况,分析二者之间的相关性,以及DRP1、K-i-67在胃腺癌组织中的表达与临床病理特征之间的关系。(2)通过透射电子显微镜观察... 详细信息

目的:(1)通过免疫组织化学Envision法检测胃腺癌组织及癌旁组织中DRP1的表达情况,检测胃腺癌组织中Ki-67的表达情况,分析二者之间的相关性,以及DRP1、K-i-67在胃腺癌组织中的表达与临床病理特征之间的关系。(2)通过透射电子显微镜观察胃腺癌组织及癌旁组织中线粒体、内质网等超微结构的变化情况,探究超微结构变化与DRP1表达情况之间的联系。(3)采用Meta分析的方法分析DRP1表达情况与恶性肿瘤患者预后及临床病理特征之间的关系。方法:(1)回顾性收集山西医科大学第一医院2018年12月至2020年11月行根治性手术切除的胃癌组织样本及相应癌旁组织,术后病理诊断明确为胃腺癌,共收集112例,采用免疫组织化学Envision法检测胃腺癌组织及癌旁组织中DRP1的表达情况,同时检测胃腺癌组织中Ki-67的表达情况。(2)前瞻性收集2019年12月至2020年11月行根治性手术切除的胃腺癌组织样本及癌旁组织样本,制备成超薄切片后应用透射电子显微镜对细胞超微结构的变化进行观察。(3)使用SPSS26.0软件对实验结果进行统计学分析,关于DRP1、Ki-67在胃癌中的表达程度与临床病理资料之间的关系采用χ检验,关于DRP1与Ki-67之间的相关性分析采用Spearman相关性分析。P10月,按照文献纳入与排除标准筛选文献并提取数据,根据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表评估文献质量,采用Review Maneger5.3软件进行分析。异质性分析采用Q检验和I检验,通过Begg’s漏斗图对纳入文献进行发表偏倚评价。结果:(1)DRP1在胃癌组织中的阳性率明显高于正常组织(P1);DRP1在胃癌组织中的阳性表达与肿瘤浸润深度(P=0.032)、淋巴结转移(P=0.002)、脉管侵犯(P=0.047)、TNM分期相关(P=0.005),而与性别(P=0.238)年龄(P=0.308)、肿物大小(P=0.587)、分化程度(P=0.632)、Lauren分型(P=0.263)无关;Ki-67高表达与年龄(P=0.007)、分化程度(P1)、Lauren分型(P1)相关,而与性别(P=0.069)、肿物大小(P=0.512)、肿瘤浸润深度(P=0.317)、淋巴结转移(P=0.104)、脉管侵犯(P=0.373)、TNM分期(P=0.623)无关;DRP1表达情况与细胞增殖指数Ki-67呈正相关(P1)。(2)DRP1在癌旁组织中的表达主要集中于为固有腺体,与Ki-67在胃黏膜组织中的表达模式类似,(2)透射电子显微镜下,胃癌细胞中线粒体肿胀、膜缺失,部分线粒体嵴断裂。癌旁组织细胞内线粒体形态、数量相对正常。相较于肿瘤组织,癌旁组织中线粒体延长,网络化结构更加清晰。(3)DRP1高表达与恶性肿瘤患者预后不良相关,总生存期(overall survival,OS)更短(HR=1.46,95%CI为1.11～1.92,P=0.006);消化系统肿瘤亚组分析结果显示DRP1高表达与消化系统恶性肿瘤患者预后不良相关,总生存期更短(HR=1.61,95%CI为1.12-2.31,P=0.002)。DRP1在肿瘤组织中的高表达与淋巴结转移的发生有关(OR=3.24,95%CI为1.85～5.67,P1),但是与年龄(OR=0.87,95%CI为0.51～1.47,P=0.60)、肿瘤大小(OR=1.53,95%CI为0.84～2.74,P=0.17)、分化程度(OR=0.83,95%CI为0.49～1.39,P=0.47)等因素之间没有相关性。结论:DRP1在胃癌组织中表达增强,并与Ki-67表达具有相关性,鉴于DRP1在细胞正常生物学功能中所起的重要作用,DRP1表达的改变可能增强了肿瘤细胞的增殖水平,并导致了肿瘤的不良生物学行为。DRP1升高还与恶性肿瘤患者预后不良相关。胃腺癌细胞中出现了线粒体形态的明显改变,也可能是线粒体参与胃腺癌发生发展的一个镜下表现。综上所述,DRP1有望成为胃腺癌患者预测预后的潜在靶点,靶向DRP1介导的线粒体分裂也有望成为胃腺癌患者治疗的潜在方向。

关键词：动力相关蛋白1 Ki-67 胃腺癌恶性肿瘤预后

动力相关蛋白1对高糖导致的心肌损伤的保护作用研究及其新机制：...

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作者：张国勇第四军医大学

学位级别：硕士

根据国际糖尿病联盟组织(The International Diabetes Federation,IDF)发布的最新数据,全球糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)患者已达4.15亿,预计至2040年患病人数将增加至6.42亿。以上数字还不包括被诊断为“未确诊糖尿病”(Undiagnosed Diabetes Mellitus,UDM)的患者,这部分患者在未来都有可能发展成为糖尿病患者。DM已成为世界严重的健康问题,给世界带来了巨大的经济负担,因此糖尿病也越来越值得我们关注。根据IDF提供的数据,我国约有1.1亿糖尿病患者,患者数量居世界第一。糖尿病(DM)以糖代谢紊乱为主要特征。DM常累及患者全身多个系统和器官组织,例如心血管系统、脑血管系统、泌尿系统、外周神经系统等等。其中心脑血管并发症是DM的高危并发症,是其高致残率与高致死率的主要原因。虽然DM的危害性已被人们逐渐意识到,但是对DM的并发症防治的方法与策略仍然有限。对于心血管并发症,DM除导致血管病变继发心肌损伤外,也可直接影响心肌细胞的代谢,最终导致心肌受损。越来越多的临床数据表明,糖尿病所导致的糖尿病心肌病(Diabetes Mellitus Cardiomyopathy,DMC)的发病率与死亡率逐年上升。但是糖尿病致糖尿病心肌病发生的具体机制目前还不是很明确,仍需要进一步研究,目前国际各研究组及我们课题组的研究结果均证实,在糖尿病小鼠心肌中存在受损蛋白和细胞器的清除异常,即自噬障碍。自噬是细胞通过溶酶体清除细胞内衰老和损伤的蛋白质及细胞器的过程,是一种细胞内非常保守的自我清除过程。细胞通过清除这些有害物质,抑制这些损害因子所介导的细胞死亡,维持细胞结构和功能的正常。自噬水平的降低可以导致多种疾病的病理过程。自噬分选择性自噬和非选择性自噬。作为心肌能量供应的唯一来源,受损线粒体的清除对于维持心肌细胞正常的功能具有举足轻重的作用。糖尿病心肌病的发病机制复杂,线粒体功能障碍可能是其主要发病机制之一。线粒体功能障碍引起呼吸链功能受损、氧化磷酸化水平降低最终导致心肌细胞凋亡。损伤线粒体的异常堆积,加重了氧化应激,进一步降低了氧化磷酸化水平。因此损伤线粒体的有效清除即线粒体自噬(Mitophagy)很有可能在糖尿病心肌损伤中起重要作用。线粒体自噬的调控机制复杂,目前仍未十分明确,然而阐明线粒体自噬的调节机制,对于疾病的治疗与预防至关重要。当前研究表明,Drp1(Dynamin-related protein 1)即DNM1L(Dynamin-1-like protein)分子在缺血再灌注(Ischemia/Reperfusion,IR)损伤中,通过上调自噬水平,有效清除损伤线粒体,维持线粒体动态平衡,从而对缺血再灌注所致的损伤起到有效的保护作用。然而在自噬水平下调的糖尿病心肌病中Drp1的作用及其对自噬的调节目前尚不清楚。因此,我们设想在糖尿病心肌病中,Drp1提高线粒体自噬水平,从而维持心肌细胞内的线粒体动平衡,使细胞内能量代谢近乎守恒,达到对糖尿病心肌病的保护作用。综上所述,通过本次实验我们主要解决以下问题,明确Drp1在糖尿病心肌病中的作用并进一步揭示Drp1保护心肌的作用机制。目的1.构建糖尿病心肌病模型,观察糖尿病对心肌的结构和功能的作用,以及对心肌细胞线粒体自噬水平的影响;2.确定糖尿病对心肌细胞Drp1的表达的影响,在糖尿病心肌病的发生、发展中的作用;3.探讨Drp1对糖尿病心肌病导致的心功能异常及线粒体自噬障碍的影响,阐明Drp1对糖尿病心肌病保护作用的机制。研究方法1.8-12周龄C57和Drp1-KO雄性小鼠,分别随机分为对照组即非糖尿病组和糖尿病组,糖尿病组给予腹腔注射链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)50mg/+kg,连续注射五天,自最后一次注射7天后,通过取小鼠鼠尾静脉血,用血糖仪测小鼠随机血糖,如连续两次测得小鼠不同时间的随机血糖均>11.1mmol/L,为造模成功。将造模成功的小鼠与对照组小鼠,在完全相同的条件下饲养3个月,心脏超声检测证实出现收缩、舒张功能异常,以此构建糖尿病心肌病模型。2.将C57小鼠和Drp1-KO小鼠随机分为四组,分别标记为:正常组(Con)、糖尿病组(DM)、Drp1敲除组(Drp1-KO)、Drp1敲除+糖尿病组(Drp1-KO+DM)。检测小鼠心肌细胞内自噬体数量、LC3免疫荧光的分布情况、自噬相关蛋白测定(P62、LC3)、观察心肌细胞形态、纤维化程度、观察心肌细胞内线粒体形态及分布水平和心肌细胞凋亡程度。3.通过Western blotting检测小鼠心肌细胞自噬相关蛋白水平;通过透射电镜及免疫荧光检测小鼠心肌细胞自噬体数量;通过免疫荧光观察LC3的分布情况。4.通过多普勒超声检查,

关键词：动力相关蛋白1 线粒体自噬糖尿病心肌病

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中华肾脏病杂志 2022年第8期38卷 710-717页

作者：张成郑迪张驰昊宋亮轩永丽李文华徐州医科大学附属医院心内科徐州221000

目的探讨虾青素(astaxanthin,AST)是否通过激活沉默信息调节因子2相关酶类1(silent mating type information regulation 2 homolog⁃1,SIRT1)信号通路下调动力相关蛋白1(dynamin⁃related protein 1,Drp1)介导的线粒体分裂从而减轻对比剂急性肾损伤(contrast⁃induced acute kidney injury,CI⁃AKI)。方法将40只体重160~180 g雄性Sprague⁃Dawley大鼠随机分成5组:假手术组(Sham组)、对比剂损伤组(CM组)、虾青素干预组(AST+CM组)、SIRT1抑制剂Ex527干预组(Ex527+CM组)、虾青素联合Ex527干预组(AST+Ex527+CM组)。造模72 h后行心脏取血后处死大鼠并收集肾脏组织进行后续检测。检测各组血清肌酐(Scr)和尿素氮(BUN)水平,同时检测氧化应激相关指标总超氧化物歧化酶(T⁃SOD)及丙二醛(MDA)含量;HE染色观察肾脏病理改变;透射电镜观察线粒体形态及数量;冰冻切片活性氧(ROS)染色检测ROS含量;TUNEL染色检测细胞凋亡水平;Western印迹检测SIRT1、p53、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC⁃1α)、Drp1及凋亡相关蛋白Bcl⁃2、Bax的表达水平。结果(1)与CM组比较,AST+CM组Scr和BUN含量较低,T⁃SOD含量较多,MDA含量较少,而Ex527+CM组T⁃SOD含量较少,MDA含量较多(均P蛋白表达量均较高,p53、Drp1及Bax蛋白表达量均较低,Ex527+CM组SIRT1、PGC⁃1α及Bcl⁃2蛋白表达量均较低,p53、Drp1及Bax蛋白表达量均较高(均P<0.05)。结论虾青素可以通过激活大鼠SIRT1通路抑制Drp1介导的线粒体分裂从而减轻CI⁃AKI。

关键词：急性肾损伤线粒体大鼠虾青素对比剂急性肾损伤线粒体分裂 SIRT1 动力相关蛋白1

动力相关蛋白1,Ki-67在胃腺癌组织中的表达及其临床意义

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消化肿瘤杂志（电子版） 2021年第2期13卷 93-98页

作者：吕佳乐王雅朱云娜梁路李宁山西医科大学山西太原030001 北京航天总医院病理科北京100076 山西医科大学第一医院病理科山西太原030001

目的探讨胃腺癌组织中动力相关蛋白1(DRP1)、Ki-67表达情况及其临床意义。方法采用免疫组织化学法检测DRP1在112例接受根治性手术切除的胃癌患者的胃腺癌组织及相应癌旁组织中的表达,检测Ki-67在胃腺癌组织中的表达。应用透射电镜观察... 详细信息

目的探讨胃腺癌组织中动力相关蛋白1(DRP1)、Ki-67表达情况及其临床意义。方法采用免疫组织化学法检测DRP1在112例接受根治性手术切除的胃癌患者的胃腺癌组织及相应癌旁组织中的表达,检测Ki-67在胃腺癌组织中的表达。应用透射电镜观察胃腺癌组织超微结构的变化。结果 DRP1在胃腺癌组织中的阳性率明显高于癌旁组织(P相关(r=0.474,P相关。

关键词：动力相关蛋白1 Ki-67 胃腺癌

动力相关蛋白1迁移在脓毒症心肌细胞炎症反应中的作用

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江苏大学学报（医学版） 2016年第2期26卷 137-142页

作者：姜伟鹏陶艾彬安静霞王好张国辉芮涛江苏大学附属人民医院心内科江苏镇江212002

目的：探索动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1,DRP1）在脓毒症心肌细胞炎症反应中的作用。方法：取12只3-4月龄SD大鼠,随机均分为3组。模型组以3 g/kg剂量于腹腔注射大鼠盲肠内容物（180 mg/m L）制备脓毒症模型;对照组大鼠腹... 详细信息

目的：探索动力相关蛋白1（dynamin-related protein 1,DRP1）在脓毒症心肌细胞炎症反应中的作用。方法：取12只3-4月龄SD大鼠,随机均分为3组。模型组以3 g/kg剂量于腹腔注射大鼠盲肠内容物（180 mg/m L）制备脓毒症模型;对照组大鼠腹腔注射生理盐水;抑制剂组大鼠先腹腔注射线粒体分裂抑制剂-1（Mdivi-1,25 mg/kg）预处理1 h,再腹腔注射盲肠内容物。6 h后观察大鼠心肌间质白细胞浸润程度并测定心肌组织髓过氧化物酶（MPO）活性。同时收集对照组、模型组大鼠血浆用于刺激乳鼠心肌细胞。蛋白质印迹法检测脓毒症血浆刺激后的乳鼠心肌细胞DRP1在丝氨酸637（S637）位点的磷酸化程度及其向线粒体的迁移。RT-PCR和ELISA法分别检测脂多糖诱导的CXC趋化因子（LPS-induced CXC chemokine,LIX）以及角质细胞源性趋化因子（keratinocyte-derived chemokine,KC）mRNA及蛋白的表达。结果：与对照组比较,脓毒症大鼠心肌白细胞浸润明显增加、MPO活性显著升高（P均〈0.05）;Mdivi-1抑制剂预处理可显著减少心肌白细胞浸润并降低MPO活性。脓毒症血浆刺激心肌细胞引起DRP1于S637位点去磷酸化并由胞质迁移至线粒体,同时趋化因子LIX和KC表达、释放增加。Mdivi-1（10μmol/L）抑制DRP1可减少脓毒症血浆刺激的心肌细胞趋化因子LIX和KC的表达及释放。结论：脓毒症时DRP1由胞质迁移至线粒体在心肌细胞炎症反应中起着关键作用。

关键词：脓毒症心肌细胞促炎症状态动力相关蛋白1

动力相关蛋白1通过诱导线粒体自噬对高糖导致心肌细胞损伤的影响

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心脏杂志 2017年第5期29卷 506-511页

作者：张国勇高蓓蕾余文军黎翔林晨王婷婷张英梅第四军医大学西京医院心血管内科陕西西安710032 解放军306医院急诊科北京100101

目的明确动力相关蛋白(Drp)1通过诱导线粒体自噬对高糖条件下心肌细胞起保护作用。方法以Lac Z空病毒(LV-Lac Z)或Drp1过表达腺病毒(LV-Drp1)转染大鼠原代心肌细胞24 h,再用含葡萄糖(5.5 mmol/L)的正常培养基(NG)或含葡萄糖(33 mmol/L)... 详细信息

目的明确动力相关蛋白(Drp)1通过诱导线粒体自噬对高糖条件下心肌细胞起保护作用。方法以Lac Z空病毒(LV-Lac Z)或Drp1过表达腺病毒(LV-Drp1)转染大鼠原代心肌细胞24 h,再用含葡萄糖(5.5 mmol/L)的正常培养基(NG)或含葡萄糖(33 mmol/L)的高糖培养基(HG)处理大鼠心肌细胞72 h。实验分组:1:(1)阴性对照(NG+Lac Z)组;(2)正常Drp1过表达(NG+Drp1)组;(3)高糖阴性对照(HG+Lac Z)组;(4)高糖Drp1过表达(HG+Drp1)组。采用免疫荧光法检测自噬体数量,用JC-1染色法检测线粒体膜电位水平,采用Western blot法检测Drp1、Parkin(一种E3泛素化连接酶),微管相关蛋白1轻链3(LC3)、p62蛋白表达水平,TUNEL法检测细胞凋亡率。结果与对照组相比,高糖处理组自噬体数量明显减少(P相关蛋白LC3-Ⅱ、Parkin水平下调(P<0.05),Drp1,P62表达水平显著增高(P<0.05),心肌细胞凋亡率升高(P<0.05);与高糖组比较,Drp1过表达组可显著增加自噬体数量(P<0.05),线粒体膜电位上升(P<0.05),Drp1,Parkin,LC3-Ⅱ表达水平显著上升(P<0.05),P62水平显著下降(P<0.05),心肌细胞凋亡率下降(P<0.05)。结论高糖可引起SD大鼠原代心肌细胞自噬水平降低和线粒体功能障碍,是糖尿病心肌病发病机制之一。Drp1通过提高线粒体自噬水平改善线粒体功能,降低高糖条件下心肌细胞凋亡率。

关键词：动力相关蛋白1 线粒体自噬糖尿病心肌病