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中华传染病杂志 2006年第5期24卷 351-353页

作者：郑宇金栗名陈永平董培红阮冰温州医学院附属第一医院感染内科 325000 温州医学院附属第二医院内科浙江大学医学院附属第一医院传染内科

乙型肝炎（乙肝）患者的病情与宿主及病毒有关。乙型肝炎病毒（HBV）c区编码HBcAg及HBeAg，其调控序列位于前c区及c基因启动子（cP）。由于HBV前c/cP区变异可以通过阻止或减少HBeAg合成和分泌来影响宿主的免疫应答，

关键词： HBV基因变异慢性乙型肝炎患者 HBeAg阴性乙型肝炎病毒 c基因启动子 HBcAg 免疫应答前c区

乙型肝炎病毒YMDD联合前c变异及其临床意义

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中华传染病杂志 2002年第5期20卷 274-277页

作者：刘传苗张欣欣陆志檬上海第二医科大学瑞金医院临床病毒研究室 200025

目的　研究拉米夫定治疗过程中乙型肝炎病毒 (HBV)前c区、P区YMDD基序变异及其对疗效的影响。方法　对 5例拉米夫定 ( 10 0mg/d)治疗过程中HBeAg血清转换而HBVDNA仍阳性的慢性乙型肝炎患者 ,采用聚合酶链反应 (PcR)产物直接测序方法分析... 详细信息

目的　研究拉米夫定治疗过程中乙型肝炎病毒 (HBV)前c区、P区YMDD基序变异及其对疗效的影响。方法　对 5例拉米夫定 ( 10 0mg/d)治疗过程中HBeAg血清转换而HBVDNA仍阳性的慢性乙型肝炎患者 ,采用聚合酶链反应 (PcR)产物直接测序方法分析HBV前c、P区的基因序列。结果　 5例患者前c区均发现有G1896A变异 ,其中 3例HBeAg血清转换前未发现此变异 ,2例已有此变异 ;同时 5例患者在拉米夫定治疗后检测出YMDD变异 ,变异类型均为M5 5 2I ,其中有 1例在出现M5 5 2I变异 4 0周后变为M5 5 2V变异 ,有 2例M 5 5 2I联合L5 2 8M变异 ;5例患者中有 1例治疗无反应 ,另 4例在治疗过程中HBVDNA突发。结论　拉米夫定治疗过程中YMDD变异的出现可导致HBVDNA突发 ,而前c区G1896A变异可致HBeAg阴转 ,因此在治疗过程中出现HBeAg血清转换后需结合HBVDNA检测。

关键词：乙型肝炎病毒前c区突变拉米夫定

中国献血人群感染乙型肝炎病毒Prec/BcP区的新变异

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中国输血杂志 2012年第9期25卷 830-833页

作者：刘鱼王憬惺杨通汉贠中桥董向东马红丽刘桂柯玲徐敏中国医学科学院北京协和医学院输血研究所四川成都610081 昆明血液中心洛阳市中心血站

目的了解中国献血人群感染乙型肝炎病毒(HBV)基因组的Prec/BcP区变异特征。方法从参加REDS-Ⅱ中国项目的 5家血液中心(或中心血站)收集的HBsAg阳性标本中选取245份,提取HBV DNA,根据HBVDNA Prec/BcP区保守序列设计引物,采用巢式PcR法扩... 详细信息

目的了解中国献血人群感染乙型肝炎病毒(HBV)基因组的Prec/BcP区变异特征。方法从参加REDS-Ⅱ中国项目的 5家血液中心(或中心血站)收集的HBsAg阳性标本中选取245份,提取HBV DNA,根据HBVDNA Prec/BcP区保守序列设计引物,采用巢式PcR法扩增HBV DNA的Prec/BcP区,双向测序后用clustal X软件将其序列与标准株序列比对,分析其变异特征,用SPSS 11.0统计软件分析其变异与献血者人口地理特征和血清学特征的关系。结果 245份献血者标本中有228份成功扩增了HBV Prec/BcP区,其中16例(7.02%)发现了1825～1 826位核苷酸之间的片段缺失或插入,突变标本中仅1例HBeAg阳性,其余均为阴性,突变标本的病毒载量明显高于未突变标本。结论在中国献血人群中发现感染HBV Prec/BcP区的1种新变异,它可能与抑制HBeAg的表达和促进病毒复制有关。

关键词：献血者 HBV c区基本启动子前c区突变 HBeAg 中国

3’碱基特异性聚合酶链反应快速筛查基因点突变

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中国公共卫生 2005年第1期21卷 41-42页

作者：汲振余赵翠林陈茜李程朱金凤郑州大学医学院河南省医学科学研究所郑州450052 浙江大学生命学院

目的建立并评价检测乙型肝炎病毒(HBV)基因前c区1896位点突变的3’碱基特异性聚合酶链反应(3’BS-PcR)。方法以3’BS-PcR法结合PcR产物直接测序法测定72例抗-HBe阳性慢性乙型肝炎患者HBV前c1896位点突变。结果在61℃最佳退火温度条件下... 详细信息

目的建立并评价检测乙型肝炎病毒(HBV)基因前c区1896位点突变的3’碱基特异性聚合酶链反应(3’BS-PcR)。方法以3’BS-PcR法结合PcR产物直接测序法测定72例抗-HBe阳性慢性乙型肝炎患者HBV前c1896位点突变。结果在61℃最佳退火温度条件下,16例慢性乙型肝炎患者3’BS-PcR测得的点突变结果与测序法结果完全相符;利用3’BS-PcR法检测72例抗-HBe阳性慢性乙型肝炎患者,前c1896位总突变率为34.72%,其中单纯突变感染率为19.44%,混合株感染率为15.28%。结论3’BS-PcR方法操作简单经济,提供了有应用价值的大规模筛检DNA点突变的方法。

关键词：乙型肝炎病毒 HBV DNA 前c区变异

海南岛乙型肝炎病毒BcP/Prec基因突变及临床意义的研究

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现代预防医学 2012年第11期39卷 2846-2847+2850页

作者：曾俊涛陈静曾仕平钟良宝海南医学院附属医院

目的探讨乙型肝炎病毒(HBV)前c区G1896A、基本核心启动子(BcP)A1762T/G1764A与HBV复制水平和肝功能之间的关系。方法提取患者血清DNA,采用聚合酶链反应(PcR)方法扩增包含HBV c基因启动子和前c区的核苷酸链(nt1643-nt2112)对PcR产物进行... 详细信息

目的探讨乙型肝炎病毒(HBV)前c区G1896A、基本核心启动子(BcP)A1762T/G1764A与HBV复制水平和肝功能之间的关系。方法提取患者血清DNA,采用聚合酶链反应(PcR)方法扩增包含HBV c基因启动子和前c区的核苷酸链(nt1643-nt2112)对PcR产物进行DNA测序。结果在83例cHB患者中,共检出BcP A1762T/G1764A突变株25例(30.12%)。BcP突变组ALT(211.56±81.58)U/L和TBIL(55.17±28.50)μmol/L显著地高于BcP区未突变组(P﹤0.05)。前c区G1896A突变组HBV DNA的水平(4.86±1.30)显著地低于前c区未突变组(5.42±1.15)(P﹤0.05)。结论 BcP突变A1762T/G1764A双突变可能导致HBV致病力增强,更易引起严重的肝脏损害;前c区G1896A突变可能会降低HBV的复制能力。

关键词：乙型肝炎病毒前c区基本核心启动子突变

乙型肝炎患者HBV基因型/亚型的分析与临床意义研究

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乙型肝炎患者HBV基因型/亚型的分析与临床意义研究

作者：李晓东中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

背景:大量研究发现HBV基因型/亚型与病毒感染途径、基因突变、疾病进程和抗病毒疗效具有一定相关性,且不同地域和人群的基因亚型分布有显著差异。但在以往的研究中,HBV基因型和基因亚型分型的方法多采用PcR RFLP法,其检测结果受到限制... 详细信息

背景:大量研究发现HBV基因型/亚型与病毒感染途径、基因突变、疾病进程和抗病毒疗效具有一定相关性,且不同地域和人群的基因亚型分布有显著差异。但在以往的研究中,HBV基因型和基因亚型分型的方法多采用PcR RFLP法,其检测结果受到限制性内切酶的功能状态、酶的反应条件及操作人员技术水平等影响较大,这些因素制约了PcR RFLP的检验效能。传统的PcR产物直接测序法获得的信息直观丰富,是基因亚型分型的金标准,但其敏感性较低,通常只有104 IU/ml水平,无论应用于临床检测还是科学研究都很难达到理想的效果。此外,我们在分析大样本量的序列数据时,发现采用人工判断和统计序列差异的方法工作量大、效率低,而国外已有的HBV序列分析数据库都以欧美流行的A型、D型、E型HBV序列为主,且很多数据库需要付费才能使用。目的:本研究拟建立高度敏感特异的HBV序列扩增方法,检测HBV RT全基因和前c区所有突变;建立HBV序列数据库,借助数据库的数据分析和汇总功能,分析2377例HBV序列的RT区耐药突变情况、前c/BcP突变情况、cTL表位变异情况,并对基因亚型B2和c2在乙肝相关疾病进展各个阶段的比例进行分析,从不同角度阐明HBV基因亚型与疾病转归的关系。内容:选取2007年7月至2008年12月于解放军302医院就诊的华北地区(北京、河北、山西、天津、内蒙古五省)2377例慢性HBV感染患者(男性1981例,女性396例;年龄38±13岁),其中慢性乙肝(cHB)患者1874例,乙肝相关肝硬化(Lc) 354例,慢加急性肝衰竭(AcLF) 32例,肝细胞癌(Hcc) 117例。诊断标准均参照2000年9月(西安)全国会议修订的《病毒性肝炎防治方案》标准,排除乙丙重叠感染及HIV混合感染者。方法:提取慢性HBV感染患者血清HBV DNA,采用巢式PcR扩增前S/S基因和前c/BcP区基因,对PcR产物直接测序。根据测得前S/S基因序列构建系统进化树确定基因型/亚型。建立包含耐药突变分析、前c/BcP基因突变分析、cTL变异分析等多种生物信息学功能的HBV序列数据库,分析基因亚型B2和c2间,RT区耐药突变rtL80I、rtV84M、rtV173L、rtL180M、rtA181T、rtT184A/I/L/P/S、rtS202G、rtM204I/V、rtN236T、rtM250L的发生率差异;分析前c/BcP区T1753A/c/G、T1758c、A1762T、G1764A、c1766T、T1768A、G1862T、G1896A、G1899A的突变发生率差异;分析多聚酶区和表面抗原区cTL特异性表位变异频率和变异类型差异;分析基因亚型B2和c2病毒在不同进程病情患者中的分布频率。结果: 1.建立了高效敏感的HBV序列扩增方法:通过对实验条件的不断优化,我们建立了高效、敏感的preS/S (包含RT全基因序列)区扩增方法,可同时检测HBV RT全基因和前c区所有突变;对RT耐药突变的检测敏感性达到了100 IU/ml,较国际公认测序法的敏感性(≥104 IU/ml)提高了2个数量级;克服了高病毒载量耐受的难题,可同时检测病毒载量相差1亿倍的样本。 2.建立了大样本患者的HBV序列数据库:包含6800余例来自全国各地HBV感染患者的临床相关资料,11000余条HBV功能序列信息,并具有相似性检索、基因型分析、耐药位点分析、前c/BcP区分析、cTL表位分析等多种生物信息学分析功能。 3.阐明HBV基因型/亚型在华北地区的分布情况:对2377例患者进行基因型/亚型分型,检出的HBV基因型有B、c、D三种,分别占83.8%(1992/2377)、15.5%(368/2377)和0.7%(17/2377)。基因亚型的例数与在所有患者中的比率为B1 10例(0.4%),B2 344例(14.5%),B3 6例(0.3%),B4 8例(0.3%),c1 28例(1.2%),c2例1937 (81.4%),c3例21 (0.9%),c4 6例(0.3%)。B基因型中以B2占绝大多数(344/368,93.5%);c型中以c2占绝大多数(1937/1992,97.2%);未发现其它基因型。华北地区各省市之间HBV基因型/亚型分布特点类似。 4.阐明HBV基因型/亚型与疾病转归的关系: a.不同基因亚型患者的性别比例、HBV DNA载量、ALT、AST、TBIL、cHE、PTA、PTT值之间的差别无统计学意义。 b.拉米夫定(LAM)相关耐药突变位点rtL80I、rtV173L、rtL180M、rtM204I、rtM204V的突变发生率均为c2高于B2,除M204V位点外,其余位点突变率的差异均有统计学意义(P<0.05);阿德福韦耐药和恩替卡韦耐药突变发生率并无

关键词：肝炎病毒,乙型基因亚型突变耐药前c区基本核心启动子 cTL表位数据库

慢性乙型肝炎患者HBV前c基因突变与干扰素关系的初步研究

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肝脏病杂志 1994年第3期2卷 147-149页

作者：胡德昌李晓芳熊思东屠红刘厚钰闻玉梅上海医科大学附属中山医院消化科上海医科大学医学分子病毒实验室

应用ＰＣＲ技术扩增ＨＢＶＤＮＡ前Ｃ和部分Ｃ区基因，快速检测ＨＢＶ前Ｃ终止密码突变方法，作者对慢性乙肝患者干扰素治疗与ＨＢＶ前Ｃ突变关系作了初步研究。６例干扰素治疗后４例ＨＢＶＤＮＡ转阴，２例阳性者均检出突变株。１１例... 详细信息

应用ＰＣＲ技术扩增ＨＢＶＤＮＡ前Ｃ和部分Ｃ区基因，快速检测ＨＢＶ前Ｃ终止密码突变方法，作者对慢性乙肝患者干扰素治疗与ＨＢＶ前Ｃ突变关系作了初步研究。６例干扰素治疗后４例ＨＢＶＤＮＡ转阴，２例阳性者均检出突变株。１１例非干扰素治疗者中，检出突变株３例。１例干扰素治疗一个月后ＨＢｅＡｇ转阴，优势病毒株已由突变株与野生株共存状态替代原有野生株，由此提示，干扰素治疗后ＨＢｅＡｇ转阴，并不意味着ＨＢＶ被清除，而有潜在ＨＢＶ前Ｃ突变的可能。

关键词：慢性乙型肝炎 HBV DNA 前c区干扰素基因突变

HBeAg/HBeAb早发血清学转换患者病毒学和免疫遗传学的关联研究

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HBeAg/HBeAb早发血清学转换患者病毒学和免疫遗传学的关联研究

作者：谭顺第三军医大学

学位级别：硕士

据世界卫生组织最新统计,全世界大约有2.4亿人感染乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)[1],研究表明慢性乙型肝炎患者每年内约有2%%逐渐发展为肝硬化、肝癌[2,3],每年大约有65万人死于慢性乙型肝炎[4]。目前慢性HBV感染的自然史分为4... 详细信息

据世界卫生组织最新统计,全世界大约有2.4亿人感染乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)[1],研究表明慢性乙型肝炎患者每年内约有2%%逐渐发展为肝硬化、肝癌[2,3],每年大约有65万人死于慢性乙型肝炎[4]。目前慢性HBV感染的自然史分为4个阶段[5-7],包括免疫耐受期(Immune tolerant phase)、免疫清除期(Immune clearance phase)、非活动复制期(Inactive phase)和再活动期(Reactivation phase)。HBeAg自然转换需经历一个漫长的时期,而抗病毒治疗的HBeAg转换率也只有40%左右[8-12],离我们理想的转换率还有一定的差距。病毒的变异影响着病毒的表达和复制,最常见的即为前c区和BcP区变异,前c区变异常见为G1896A突变后形成了一个新的终止密码子,从而使HBeAg的表达被终止。BcP区最常见的变异是A1762T和Gl764A的双点突变,通过降低前c区mRNA的转录水平从而减少HBeAg合成[13,14]。多项全基因组关联研究(Genome-wide association study,GWAS)[15-19]证明了HLA-DP/DQ、IL28B在HBV持续感染和清除过程中有着显著的相关性。慢性HBV感染的进程和结局受到病毒因素(Pc/BcP)和宿主因素(HLA-DP/DQ、IL28B)两方面的影响,但是自发HBeAg血清学转换的免疫遗传学机制尚不清楚。目前也还没有针对HBeAg转换的大样本队列GWAS研究,所以,我们前瞻性的收集了低年龄HBeAg未转换(年龄小于20岁,HBeAg阳性)、低年龄HBeAg转换(年龄小于20岁,HBeAg阴性)、高年龄HBeAg转换(年龄大于50岁,HBeAg阴性)和高年龄HBeAg未转换(年龄大于50岁,HBeAg阳性)四组病例样本,通过对Pc/BcP变异和HLA-DP/DQ、IL28B基因多态性的分析,从病毒和宿主两个方面对HBeAg早发血清学转换进行研究,希望能进一步证明HLA-DP/DQ、IL28B单核苷酸多态性及Pc/BcP变异与HBeAg早发/迟发血清学转换的关系。我们的主要研究结果如下:1.第一阶段收集cHB患者共437例,低年龄HBeAg未转换组106例,低年龄HBeAg转换组179例,高年龄HBeAg转换组90例及高年龄HBeAg未转换组62例。低年龄HBeAg转换组男性患者比例明显高于高年龄HBeAg未转换组(65.9%vs 46.7%)。患者进入免疫清除期的机率明显高于再活动期(23.7%,35.5%vs 9.5%),ALT在正常范围内时比较四组病例的ALT和HBV DNA,HBeAg阳性组均显著高于HBeAg阴性组(24.1±8.33,6.9±1.2 vs 20.6±8.7,4.2±1.3)。HBeAg阴性患者中,高年龄段的HBV DNA阳性率为42.2%,明显高于低年龄患者的18.4%(χ2=17.4,Pc或BPc位点突变;低年龄HBeAg转换组,Pc区变异占69%;但BcP双位点突变及野生型,仍占约25%;高年龄HBeAg转换组,BcP区变异和野生型分别占了24%和17%;。高年龄HBeAg未转换组,有6例(11%)患者虽然发生了Pc区变异,但仍然表现为HBeAg持续阳性。高年龄HBeAg阳性患者,Pc/BcP变异型与野性型相比,在年龄、性别、ALT、HBV DNA及HBsAg水平均无统计学意义。BcP突变型HBeAg滴度显著低于野生型患者(t=-3.1,Pc突变型HBeAg滴度低于野生型患者,但无统计学差异(t=-1.4,P>0.05)。***持续阳性患者rs12979860 T和rs8099917 G等位频率(9.0%,8.5%)显著高于早发转换患者(3.4%,3.3%)(P=1.45×10-4,P=3.15×10-4),为危险等位。IL28B rs12979860 cc和rs8099917 TT基因型与慢性HBV患者HBeAg早发血清学转换显著关联(rs12979860,p=8.74×10-4;rs8099917,p=2.15×10-3);IL28B rs8099917、rs12979860GT单倍型与HBeAg持续阳性患者显著关联(P=2.39×10-3),IL28B rs8099917、rs12979860 Tc单倍型与HBeAg早发血清学发转换患者显著关联(P=2.39×10-3)。***-DP/DQ与HBeAg自发血清学转换并无明显的相关性。总之,本研究通过Pc/BcP变异实验证明了病毒变异能降低HBeAg水平,并影响HBeAg转换率,但病毒因素并不能完全解释HB

关键词： HBeAg血清学转换乙型肝炎病毒前c区基本核心启动子 HLA-DP HLA-DQ IL28B 单核苷酸多态性等位单倍型

用选择性扩增法再探讨HBV前区终止变异的临床意义

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肝脏 1997年第3期2卷 133-135,139页

作者：邱望龙李福元唐洪彦管岑骆抗先广州铁路（集团）公司中心医院传染病科510080 第一军医大学南方医院传染病科

为进一步探讨慢性乙型肝炎前c区终止变异的临床意义，本文建立一种简单而灵敏度高的选择性聚合酶链反应(PcR)检测乙型肝炎病毒前c终止变异，在63侧慢性乙型肝炎中检出前c终止变异51例(81％)，其在慢性肝炎、肝硬变和慢性重型肝炎中的检... 详细信息

为进一步探讨慢性乙型肝炎前c区终止变异的临床意义，本文建立一种简单而灵敏度高的选择性聚合酶链反应(PcR)检测乙型肝炎病毒前c终止变异，在63侧慢性乙型肝炎中检出前c终止变异51例(81％)，其在慢性肝炎、肝硬变和慢性重型肝炎中的检出率分别为83％(38／46)、83％(10/12)和60％(3／5)，在HBeAg阳性和抗-HBe阳性分别为80％(16／20)和81％(35／43，(PcV 阴性中分别为63%(10／16)和87％(41／47)(P前c终止变异与慢性肝损害严重程度无相关，但可能是肝炎活动的原因之一，抗-HBe阴性慢性肝病并不都与前c终止变异有关。

关键词：终止 HBV 临床意义抗-HBe 慢性乙型肝炎阴性变异扩增 HBeAg阳性前c区

儿童慢性乙型肝炎患者HBV前c/基本核心启动子区基因变异特点研究

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传染病信息 2018年第6期31卷 541-543,576页

作者：储芳钟彦伟杨红艳王丹温梦凡刘超孙群兰李晶张明官卉卉王文波张敏中国人民解放军总医院第五医学中心青少年肝病诊疗与研究中心北京100039

目的探讨慢性乙型肝炎(慢乙肝)患儿HBV前c(procore, Pc)/基本核心启动子(basic core promoter,BcP)区的变异特点。方法收集符合慢乙肝和肝硬化诊断标准的患儿血清166例。采用DNAout方法提取血清HBV DNA;巢式PcR方法扩增HBVPc/BcP区序列,... 详细信息

目的探讨慢性乙型肝炎(慢乙肝)患儿HBV前c(procore, Pc)/基本核心启动子(basic core promoter,BcP)区的变异特点。方法收集符合慢乙肝和肝硬化诊断标准的患儿血清166例。采用DNAout方法提取血清HBV DNA;巢式PcR方法扩增HBVPc/BcP区序列,PcR产物纯化后直接测序。分析HBVPc/BcP区相关位点变异情况。结果 166例患儿中,HBV B基因型的患儿占比20.83%,HBV c基因型的患儿占比79.17%。在感染HBV B基因型的患儿中,乙型肝炎(乙肝)肝硬化患儿与慢乙肝患儿的HBV DNA水平无明显差异,但前者G1899A位点突变率高于后者。在感染HBV c基因型的患儿中,与慢乙肝患儿相比,乙肝肝硬化患儿发生A1762T/G1764A、G1896A突变的比率明显升高且ALT水平较高。结论 HBV c基因型,ALT水平升高,发生A1762T/G1764A,G1896A位点变异的患儿,更容易发展为乙肝相关肝硬化。

关键词：儿童慢性乙型肝炎前c区基本核心启动子区变异