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内质网自噬与内质网稳态

中国病理生理杂志 2021年第3期37卷 524-531页

作者：王子同王鹏宇李弘杨力明哈尔滨医科大学基础医学院病理生理学教研室黑龙江哈尔滨150081 哈尔滨医科大学大庆校区基础医学院病理生理学教研室黑龙江大庆163319

内质网(endoplasmic reticulum,ER)是真核细胞中最大的膜状细胞器,由跨越细胞质的连续片状或管状结构组成,参与蛋白质合成、修饰和转运,脂质和类固醇合成,Ca^(2+)平衡及分泌的调节等[1]。ER是一种高度动态化的细胞器,其膜蛋白及脂质的... 详细信息

内质网(endoplasmic reticulum,ER)是真核细胞中最大的膜状细胞器,由跨越细胞质的连续片状或管状结构组成,参与蛋白质合成、修饰和转运,脂质和类固醇合成,Ca^(2+)平衡及分泌的调节等[1]。ER是一种高度动态化的细胞器,其膜蛋白及脂质的半衰期约为3~5 d,需要经过不断地翻新以维持其结构和功能的完整性。除了基础的循环周转外,在Ca^(2+)平衡失调、缺氧、生物合成需求量增大、未折叠蛋白丰度增加、蛋白超聚积或者药物作用等情况时,ER会发生应激,其中积累的大量未折叠或错误折叠蛋白,超出ER负荷,致使ER扩张.

关键词：内质网自噬内质网稳态内质网应激

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内质网自噬——疾病防治的新靶标

中国药理学通报 2015年第3期31卷 302-308页

作者：李赫宁李兰芳陈临溪南华大学药物药理研究所湖南衡阳421001

内质网自噬是指内质网功能发生改变时,细胞激活选择性自噬以清除细胞内受损的内质网或内质网片段的过程。其主要的功能是改善细胞内环境,起细胞保护作用。内质网自噬作为选择性自噬研究的新领域,与细胞中其他类型的选择性自噬和细胞凋... 详细信息

内质网自噬是指内质网功能发生改变时,细胞激活选择性自噬以清除细胞内受损的内质网或内质网片段的过程。其主要的功能是改善细胞内环境,起细胞保护作用。内质网自噬作为选择性自噬研究的新领域,与细胞中其他类型的选择性自噬和细胞凋亡之间关系密切,在疾病发生发展中有重要作用。该文综述了内质网自噬的形成过程,细胞内调控方式,与其他选择性自噬间的相互作用,并阐述了内质网自噬参与糖尿病、神经退行性疾病和肾脏疾病等多种疾病的发生发展,逐步成为疾病防治的新靶标。

关键词：内质网自噬自噬未折叠蛋白反应内质网应激选择性自噬药物靶标

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内质网自噬—内质网质量控制新途径

中国药理学通报 2021年第11期37卷 1487-1491页

作者：伍美婷江俊麟中南大学湘雅药学院药理学系湖南长沙410078

内质网是真核细胞的重要细胞器。在某些病理因素下,细胞内环境的变化可引起内质网应激,在内质网应激早期,内质网主要通过启动未折叠蛋白反应来缓解内质网压力,而长期持续的内质网应激将引起细胞凋亡。研究发现内质网自噬可以通过清除蛋... 详细信息

内质网是真核细胞的重要细胞器。在某些病理因素下,细胞内环境的变化可引起内质网应激,在内质网应激早期,内质网主要通过启动未折叠蛋白反应来缓解内质网压力,而长期持续的内质网应激将引起细胞凋亡。研究发现内质网自噬可以通过清除蛋白质聚合物及受损的内质网来恢复内质网稳态。作为一种新发现的选择性自噬,内质网自噬参与多种疾病的发生发展。

关键词：内质网应激自噬选择性自噬内质网自噬内质网自噬受体疾病

内质网自噬在急性呼吸窘迫综合征中的研究进展

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武汉大学学报（医学版） 2023年第11期44卷 1352-1360页

作者：刘世平方小雨朱睿瑶张静王慧娟雷佳羲王超群王璐詹丽英武汉大学人民医院重症医学科湖北武汉430060 武汉大学人民医院感染预防与控制办公室湖北武汉430060 武汉大学人民医院麻醉科湖北武汉430060 武汉大学生命科学院湖北武汉43007

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种急性进展性呼吸衰竭,它是危重患者发病和死亡的主要原因。关于ARDS的治疗方法,目前主要采用一般支持性治疗。内质网自噬(ER-phagy)通过选择性降解内质网片段和错误折叠蛋白来维持细胞稳态,并且它可以调... 详细信息

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种急性进展性呼吸衰竭,它是危重患者发病和死亡的主要原因。关于ARDS的治疗方法,目前主要采用一般支持性治疗。内质网自噬(ER-phagy)通过选择性降解内质网片段和错误折叠蛋白来维持细胞稳态,并且它可以调节炎症反应和细胞凋亡,清除内质网腔的病原体,控制胶原蛋白质量。本文就ARDS研究现状、ARDS发病机制、内质网自噬定义、内质网自噬调控机制进行综述,并推测内质网自噬可能成为ARDS治疗新靶点。

关键词：急性呼吸窘迫综合征内质网自噬内质网自噬受体细胞凋亡免疫

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内质网自噬的研究进展

生理科学进展 2015年第6期46卷 415-419页

作者：王友朱苏红刘秀华中国人民解放军总医院病理生理研究室北京100853 济宁医学院基础学院济宁272067

内质网自噬是一种可以清除冗余内质网的选择性自噬,其主要功能是降解多余的内质网膜,控制内质网的体积维持细胞稳态,在机体生理和病理生理调节中具有重要作用。本文综述内质网自噬的研究历史、检测方法及其发生机制的研究现状。

关键词：内质网自噬稳态分子机制

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内质网自噬的研究进展

生理科学进展 2020年第1期51卷 41-46页

作者：张立梅郑勤琴曲伟杰刘影波顾小龙云南农业大学动物医学院昆明650201 大理市动物疫病预防控制中心大理671000

内质网是蛋白、脂类、磷脂、类固醇以及寡糖的合成和修饰位点,同时也负责钙离子的储存与内源性及外源性产物的脱毒处理。与传统概念的巨自噬(macrophagy)不同,有一种自噬体对于其包含的物质是有高度选择性的,我们称它为选择性自噬。内... 详细信息

内质网是蛋白、脂类、磷脂、类固醇以及寡糖的合成和修饰位点,同时也负责钙离子的储存与内源性及外源性产物的脱毒处理。与传统概念的巨自噬(macrophagy)不同,有一种自噬体对于其包含的物质是有高度选择性的,我们称它为选择性自噬。内质网自噬(ER-phagy)是调节内质网的碎片化,并把其递呈给溶酶体进行清除的一种选择性自噬的方式。它的主要功能是降解多余的内质网膜,控制内质网的体积和维持细胞稳态。内质网应激,营养枯竭,非折叠蛋白的聚集,病原入侵都能够导致内质网自噬。介导内质网自噬的受体包括FAM134B、SEC62、RTN3以及CCPG1。这些受体通过特异的模块把需要自噬处理的内质网与巨自噬相关分子联接。本文就内质网自噬受体的结构与功能以及内质网自噬在疾病中的作用进行概述,以期对这一新发现的选择性自噬的研究提供帮助。

关键词：内质网内质网自噬受体疾病

序列相似性家族134成员B介导的内质网自噬对内毒素/脂多糖诱导的小鼠树突状细胞凋亡的影响

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中华烧伤与创面修复杂志 2023年第9期39卷 857-866页

作者：段昱姚人骐郑丽玉董宁吴瑶姚咏明戴新贵南方医科大学附属郴州医院(郴州市第一人民医院)重症医学科郴州423000 解放军总医院医学创新研究部转化医学研究中心、第四医学中心北京100853

目的探讨序列相似性家族134成员B(FAM134B)介导的内质网自噬对内毒素/脂多糖(LPS)诱导的小鼠树突状细胞(DC)凋亡的影响,为改善创面感染等引起的脓毒症免疫抑制提供依据。方法采用实验研究方法。取第3~10代对数生长期的小鼠DC系DC2.4进... 详细信息

目的探讨序列相似性家族134成员B(FAM134B)介导的内质网自噬对内毒素/脂多糖(LPS)诱导的小鼠树突状细胞(DC)凋亡的影响,为改善创面感染等引起的脓毒症免疫抑制提供依据。方法采用实验研究方法。取第3~10代对数生长期的小鼠DC系DC2.4进行实验。将DC分为LPS刺激0 h(不刺激)组、LPS刺激6 h组、LPS刺激12 h组、LPS刺激24 h组和LPS刺激72 h组,采用1μg/mL LPS(浓度下同)培养相应时间后,采用蛋白质印迹法检测FAM134B、微管相关蛋白1轻链3B(LC3B)以及转运蛋白SEC61B蛋白表达,并计算LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ比值(样本数为3)。将DC分为进行相应处理的磷酸盐缓冲液(PBS)组与LPS组,培养24 h,采用免疫荧光法检测FAM134B表达情况及其分别与溶酶体探针、LC3B共定位情况,通过透射电子显微镜观察细胞内自噬溶酶体数量。将DC分为转染含FAM134B基因小干扰RNA序列的慢病毒的敲减FAM134B组与转染空载慢病毒的空载体组,转染后72 h,于倒置荧光相差显微镜下观察细胞荧光表达情况,另将仅常规培养的DC设为空白对照组并于相应时间点行相同观察。将DC分为单纯PBS组、单纯LPS组,将成功转染含FAM134B基因小干扰RNA序列的慢病毒的DC分为敲减FAM134B+PBS组、敲减FAM134B+LPS组,将成功转染空载慢病毒的DC分为空载体+PBS组、空载体+LPS组,给予相应刺激并培养24 h,采用蛋白质印迹法检测FAM134B蛋白表达(样本数为3),通过流式细胞术检测细胞凋亡率(样本数为3),行Hoechst染色观测细胞凋亡情况并计算凋亡率(样本数为5),采用蛋白质印迹法检测剪切型胱天蛋白酶3(caspase-3)、B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bax)蛋白表达并计算Bax/Bcl-2比值(样本数为5)。对数据行单因素方差分析、LSD检验、析因设计方差分析。结果与LPS刺激0 h组相比,LPS刺激12 h组和LPS刺激24 h组细胞中FAM134B蛋白表达均明显升高(P自噬溶酶体数量明显增多。空载体组与敲减FAM134B组细胞转染后72 h均表现出高强度荧光,而空白对照组细胞在相应时间点无荧光表现。培养24 h,敲减FAM134B+PBS组细胞中FAM134B蛋白表达较单纯PBS组和空载体+PBS组明显降低(P值均内质网自噬在LPS刺激下活化增强并于24 h达活化高峰,且活化的内质网自噬对细胞凋亡具有显著抑制效应。

关键词：脓毒症树突细胞细胞凋亡序列相似性家族134成员B 内质网自噬免疫功能障碍

内质网自噬参与间歇低氧致胰岛β细胞损伤的机制研究

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内质网自噬参与间歇低氧致胰岛β细胞损伤的机制研究

作者：沙莎天津医科大学

学位级别：硕士

目的:阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea,OSA）是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病,其特点是上气道阻塞和睡眠中反复发作呼吸暂停。间歇性低氧（Intermittent hypoxia,IH）是OSA的主要特征,并且与OSA患者多系统的病理学改变密... 详细信息

目的:阻塞性睡眠呼吸暂停（Obstructive Sleep Apnea,OSA）是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病,其特点是上气道阻塞和睡眠中反复发作呼吸暂停。间歇性低氧（Intermittent hypoxia,IH）是OSA的主要特征,并且与OSA患者多系统的病理学改变密切相关。已有研究发现间歇性低氧可以导致小鼠胰腺功能受损,但其中涉及的机制仍不明确。自噬是一种保守的非选择性细胞内降解机制,可以响应多种刺激而被激活,在我们之前的研究中已经证实,间歇性低氧条件下,内质网应激激活的自噬参与调节胰岛β细胞功能紊乱或凋亡。内质网应激激活自噬的同时也可以激活内质网自噬。内质网自噬是一种典型的选择性的自噬方式,当内质网自噬发生时,内质网可由特定的吞噬受体识别并将内质网的一部分转移到自噬小体中,最终运输到溶酶体中降解,从而维持内质网稳态。目前内质网自噬在细胞健康中起的作用仍不清楚,本研究旨在探讨内质网自噬在间歇性低氧致胰岛β细胞损伤中的作用及可能机制。方法:（1）建立胰岛β细胞体外间歇低氧模型:在体外将胰岛β细胞直接暴露于细胞间歇低氧装置内,设置间歇低氧控制系统,使其间歇低氧循环队列为1.5%O持续5 min,21%O持续10 min,交替循环12 h。（2）间歇性低氧处理后,检测胰岛β细胞内质网自噬:免疫荧光共定位法检测正常对照组与间歇低氧12h组胰岛β细胞Sec61β与LC3共定位表达。（3）FAM134B参与间歇低氧条件下胰岛β细胞的内质网自噬:免疫印迹法检测正常对照组与间歇低氧12h组胰岛β细胞FAM134B的表达,免疫荧光技术检测正常对照组与间歇低氧12h组胰岛β细胞FAM134B的表达,免疫荧光共定位法检测胰岛β细胞基因沉默FAM134B后间歇低氧12h组与单纯间歇低氧12h组Sec61β与LC3共定位表达。（4）间歇低氧条件下,胰岛β细胞内质网自噬的激活是通过FAM134B与LC3特异性结合而介导的:免疫印迹法检测正常对照组与间歇低氧12h组胰岛β细胞LC3的表达,免疫荧光技术检测胰岛β细胞正常对照组与间歇低氧12h组LC3的表达,免疫荧光共定位法检测胰岛β细胞正常对照组与间歇低氧12h组FAM134B与LC3共定位表达。（5）内质网自噬在间歇低氧所致胰岛β细胞损伤中作用:免疫印迹法检测胰岛β细胞正常对照组与间歇低氧12h组Cleaved caspase3的表达,TUNEL法检测正常对照组、间歇低氧12h组胰岛β细胞凋亡率,免疫印迹法检测胰岛β细胞正常对照组、基因沉默FAM134B组、间歇低氧12h组与基因沉默FAM134B后间歇低氧处理12h组Cleaved caspase3的表达,CCK-8法检测正常对照组、基因沉默FAM134B组、间歇低氧12h组与基因沉默FAM134B后间歇低氧处理12h组胰岛β细胞活性。结果:（1）胰岛β细胞间歇低氧处理后,免疫荧光共定位观察到Sec61β与LC3共定位表达明显增加。（2）胰岛β细胞间歇低氧处理后,免疫印迹法检测结果显示FAM134B表达增加,免疫荧光显示FAM134B阳性点表达增加。基因沉默FAM134B的表达后,免疫荧光共定位结果显示胰岛β细胞间歇低氧处理后Sec61β与LC3共定位表达明显减少。（3）胰岛β细胞间歇低氧处理后,免疫印迹法检测结果显示LC3表达增加,免疫荧光显示LC3阳性点表达增加,免疫荧光共定位观察到FAM134B与LC3共定位表达明显增加。（4）胰岛β细胞间歇低氧处理后,免疫印迹法检测结果显示凋亡蛋白Cleaved caspase3的表达增加,TUNEL法结果显示间歇低氧处理后胰岛β细胞凋亡增加,CCK-8试剂盒法检测结果发现胰岛β细胞活性降低。基因沉默FAM134B的表达,TUNEL法、CCK-8试剂盒法结果发现胰岛β细胞间歇低氧处理后细胞凋亡进一步增加,细胞活性进一步降低。结论:（1）间歇性低氧激活了胰岛β细胞的内质网自噬。（2）FAM134B参与间歇性低氧激活的胰岛β细胞内质网自噬。（3）FAM134B与LC3的特异性结合介导了间歇性低氧激活的胰岛β细胞内质网自噬。（4）内质网自噬减轻间歇性低氧所致的胰岛β细胞损伤。

关键词：阻塞性睡眠呼吸暂停间歇低氧胰岛β细胞内质网自噬 FAM134B

内质网自噬参与调节熊果酸缓解赭曲霉毒素A诱导的肾细胞毒性机制

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内质网自噬参与调节熊果酸缓解赭曲霉毒素A诱导的肾细胞毒性机制

作者：邓会琼遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:研究内质网自噬参与调节赭曲霉毒素A(Ochratoxin A,OTA)诱导人肾小管上皮细胞HK-2的毒性机制,并探索内质网自噬参与调节熊果酸(Ursolic acid,UA)缓解OTA诱导的HK-2细胞毒性机制。方法:第一部分:检测0-4μmol/L OTA处理24 h后的细... 详细信息

目的:研究内质网自噬参与调节赭曲霉毒素A(Ochratoxin A,OTA)诱导人肾小管上皮细胞HK-2的毒性机制,并探索内质网自噬参与调节熊果酸(Ursolic acid,UA)缓解OTA诱导的HK-2细胞毒性机制。方法:第一部分:检测0-4μmol/L OTA处理24 h后的细胞存活率和内质网自噬、内质网应激(Endoplasmic reticulum stress,ERS)、未折叠蛋白反应(Unfolded protein response,UPR)、凋亡、UFMylation相关蛋白的表达及内质网和溶酶体荧光强度。1μmol/L OTA分别与10μmol/L氯喹(Chloroquine,CQ)、50 nmol/L雷帕霉素(Rapamycin,Rapa)共处理细胞24 h,检测细胞存活率、凋亡率和内质网自噬、ERS、凋亡相关蛋白的表达。1μmol/L OTA处理前分别用1 mmol/L 4-苯基丁酸钠盐(4-Sodium phenylbutyrate,4-PBA)和2μg/m L衣霉素(Tunicamycin,TM)预处理2 h,检测细胞存活率和内质网自噬、ERS、凋亡、UFMylation相关蛋白的表达。第二部分:0-8μmol/L UA处理细胞2 h,检测细胞存活率和内质网自噬相关蛋白的表达。4μmol/L UA和1μmol/L OTA处理细胞,检测细胞存活率、凋亡率、内质网与溶酶体的荧光强度和相关蛋白的表达。5 mmol/L3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine,3-MA)、10μmol/L CQ分别与4μmol/L UA共处理2 h,检测细胞存活率和相关蛋白的表达。对于UO组(UA处理2 h后OTA处理24 h),先用3-MA与UA共处理2 h再用OTA处理24 h,或在UA预处理2 h后用CQ和OTA共处理24 h,检测细胞存活率和相关蛋白的表达。结果:第一部分:1、细胞活力随OTA浓度增加而逐渐降低(P内质网荧光强度逐渐减弱、溶酶体荧光强度和内质网与溶酶体共定位系数逐渐增加(P内质网自噬底物蛋白和Bcl-2的表达上调(P内质网自噬底物蛋白和Bcl-2表达减少(P0.05),与OTA组比,OTA与CQ或Rapa共处理使凋亡率显著降低或增加(P0.05),但4μmol/L UA预处理能显著缓解OTA诱导的细胞活力降低(P内质网荧光强度减弱和内质网与溶酶体共定位系数的增加(P内质网自噬相关蛋白表达较C组增加(P0.05)。UA预处理能缓解OTA诱导的细胞ERS和凋亡,并使LC3B-II表达进一步增加(P0.05)。5、与UO组比,OTA处理前先用3-MA和UA共处理使LC3B-II的表达减少(P0.05)。结论:1、OTA可通过诱导ERS、UPR和过度的内质网自噬,从而显著诱导HK-2细胞凋亡,同时过度内质网自噬和ERS之间的恶性循环可进一步促进细胞凋亡。2、UA通过抑制自噬小体和溶酶体的融合在一定程度上阻断OTA诱导的过度内质网自噬通量,从而缓解OTA诱导的ERS、UPR和凋亡,最终促进HK-2细胞存活。

关键词：赭曲霉毒素A 熊果酸内质网自噬内质网应激凋亡