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日本血吸虫热休克蛋白60通过诱导CD4^+CD25^+Treg细胞表达IL-10和TGF-β增强其免疫抑制功能

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中国血吸虫病防治杂志 2018年第1期30卷 42-46,61页

作者：齐倩倩王小番张丽娜董利阳朱继峰陈晓军徐志鹏李娅琳刘丰周莎苏川南京医科大学病原生物学系南京211166

目的探讨日本血吸虫热休克蛋白60(Sj HSP60)增强小鼠CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)免疫抑制功能的可能机制。方法采用体外研究探索Sj HSP60对Treg细胞功能的影响,通过体外细胞增殖实验检测Sj HSP60促进Treg细胞免疫抑制功能增强的途径,利... 详细信息

目的探讨日本血吸虫热休克蛋白60(Sj HSP60)增强小鼠CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)免疫抑制功能的可能机制。方法采用体外研究探索Sj HSP60对Treg细胞功能的影响,通过体外细胞增殖实验检测Sj HSP60促进Treg细胞免疫抑制功能增强的途径,利用流式细胞术检测Treg细胞表达IL-10和TGF-β的水平以及Treg细胞Foxp3和CTLA-4表达水平。结果体外实验证实,Sj HSP60可增强Treg细胞的免疫抑制功能(t=6.466,P=0.006);体外细胞增殖实验表明,Sj HSP60刺激后的Treg细胞可通过分泌可溶性细胞因子IL-10(t=7.363,P=0.002)和TGF-β(t=11.262,P=0)发挥免疫抑制功能;流式细胞术检测显示,Sj HSP60刺激后的Treg细胞IL-10(t=12.367,P=0)、TGF-β(t=8.431,P=0.001)、Foxp3(比例:t=5.225,P=0.006;平均荧光强度:t=8.319,P=0.001)和CTLA-4(比例:t=3.518,P=0.024;平均荧光强度:t=4.164,P=0.014)表达水平显著增加。结论 Sj HSP60可通过促进Treg细胞表达IL-10和TGF-β增强其免疫抑制功能,并可能与Sj HSP60诱导Treg细胞表达Foxp3和CTLA-4有关。

关键词：日本血吸虫热休克蛋白60 CD4^+CD25^+调节性T细胞免疫抑制功能 IL-10 TGF-β

卵巢上皮性癌细胞培养上清液增强CD_4^+CD_(25)^+调节性T淋巴细胞增殖及免疫抑制功能的实验研究

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中华妇产科杂志 2006年第3期41卷 206-208页

作者：李晓叶枫陈怀增吕卫国程琪谢幸浙江大学医学院附属妇产科医院妇瘤科9 杭州310006 浙江大学医学院附属妇产科医院妇瘤科杭州310006

CD4^CD25^＋调节性T淋巴细胞是一类具有抑制CD4^4和CD8^＋T淋巴细胞活化和增殖功能的免疫调节细胞。最近的研究发现，在卵巢上皮性癌（卵巢癌）患者外周血及腹腔内，这类细胞的比例显著增加，可能是卵巢癌患者免疫功能下降和生存率低下... 详细信息

CD4^CD25^＋调节性T淋巴细胞是一类具有抑制CD4^4和CD8^＋T淋巴细胞活化和增殖功能的免疫调节细胞。最近的研究发现，在卵巢上皮性癌（卵巢癌）患者外周血及腹腔内，这类细胞的比例显著增加，可能是卵巢癌患者免疫功能下降和生存率低下的重要原因之一。我们先前的体外实验也证实，卵巢癌细胞株SKOV3的培养上清液和健康人外周血淋巴细胞共培养后，能诱导其中的CD4^CD25^＋去调节性T淋巴细胞比例增加。为了进一步阐明其机制，我们将卵巢癌细胞培养上清液和纯化的CD4^CD25^＋调节性T淋巴细胞共同培养，观察其增殖、表型及功能是否发生改变。

关键词： T淋巴细胞增殖细胞培养上清液卵巢上皮性癌调节性免疫抑制功能实验研卵巢癌患者 T淋巴细胞活化外周血淋巴免疫调节细胞

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地塞米松损害间充质干细胞的免疫抑制功能

中国实验血液学杂志 2012年第5期20卷 1191-1194页

作者：王汉裕高伟刘拥军庞天翔中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院实验血液学国家重点实验室天津300020

本研究探讨地塞米松用于脐带源间充质干细胞(MSC)体外扩增过程中对MSC免疫抑制功能的影响。采用BrdU方法检测地塞米松对MSC培养增殖的影响;MSC经过14 d低浓度地塞米松的培养刺激后,用流式细胞术检测其表面标记物;与外周血单个核细胞共... 详细信息

本研究探讨地塞米松用于脐带源间充质干细胞(MSC)体外扩增过程中对MSC免疫抑制功能的影响。采用BrdU方法检测地塞米松对MSC培养增殖的影响;MSC经过14 d低浓度地塞米松的培养刺激后,用流式细胞术检测其表面标记物;与外周血单个核细胞共培养后,检测外周血单个核细胞的激活增殖情况。结果表明,经过14 d低浓度地塞米松(10 nmol/L)的培养刺激,在MSC特征性细胞表型上实验组和对照组没有明显的差异;但是,在相同的MSC数情况下,经过地塞米松培养的MSC抑制淋巴细胞活化的程度与对照组相比显著地降低。地塞米松预处理的MSC经过干扰素-γ培养12 h后,MSC的免疫调节能力得到一定程度的恢复。结论:地塞米松损害MSC的免疫抑制功能,干扰素-γ能一定程度对抗或逆转地塞米松对MSC免疫抑制功能的损害。因此,在研究MSC的免疫调节能力时,培养液中应该注意或者尽量不使用地塞米松,以避免地塞米松对免疫相关研究结果的影响。

关键词：间充质干细胞地塞米松免疫抑制功能

硅酸钙陶瓷调控间充质干细胞免疫抑制功能促进骨再生的分子机制研究

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硅酸钙陶瓷调控间充质干细胞免疫抑制功能促进骨再生的分子机制研...

作者：王文芮上海交通大学

学位级别：硕士

生物活性硅酸盐材料已被广泛证实能够在体内主动诱导骨组织发挥再生功能,但其诱导骨组织再生的机制尚未被完全阐明。近年来,随着炎症反应在组织修复过程中的重要性引起广泛重视,大量研究报道生物活性硅酸盐材料释放的离子产物可以通过... 详细信息

生物活性硅酸盐材料已被广泛证实能够在体内主动诱导骨组织发挥再生功能,但其诱导骨组织再生的机制尚未被完全阐明。近年来,随着炎症反应在组织修复过程中的重要性引起广泛重视,大量研究报道生物活性硅酸盐材料释放的离子产物可以通过直接调控巨噬细胞行为使其产生有利于促进骨再生的免疫微环境。与此同时,也有大量研究表明间充质干细胞是在骨再生过程中参与炎症反应调控的一种重要细胞,可以通过分泌多种免疫调节分子来调控巨噬细胞表型极化。然而,生物活性硅酸盐材料是否能通过影响间充质干细胞的免疫调节功能来间接调控巨噬细胞的行为尚待阐明。因此,基于间充质干细胞在调控炎症反应过程中的重要作用,本课题以一种典型的生物活性硅酸盐材料-硅酸钙陶瓷(CaSi O,CS)为例,重点研究了CS离子产物对人骨髓间充质干细胞(HBMSCs)免疫抑制功能的影响,并在此基础上对比探究了CS离子产物通过直接或间接途径对巨噬细胞行为的影响差异,以及不同调控途径下巨噬细胞产生的免疫微环境对HBMSCs体外成骨分化的影响差异。研究结果显示,CS离子产物可以通过NF-κB信号通路上调HBMSCs中与免疫抑制分子合成相关的TSG-6、COX-2、PTGES2和HGF等关键分子的基因表达来增强其免疫抑制功能,从而促进巨噬细胞向M2表型极化,而受到CS离子产物间接调控的巨噬细胞产生的免疫微环境可以有效促进HBMSCs中ALP、RUNX2、BMP-2和COL-Ⅰ等成骨相关基因的表达。同时,我们通过对比研究发现,相比于对巨噬细胞的直接作用,CS离子产物能够通过增强HBMSCs的免疫抑制功能从而影响巨噬细胞行为这种间接途径更有效地促进巨噬细胞向M2表型极化,而且这种途径产生的免疫微环境更有利于促进HBMSCs中ALP和RUNX2的表达,从而促进HBMSCs朝成骨方向分化。

关键词：骨再生硅酸钙间充质干细胞免疫抑制功能巨噬细胞

日本血吸虫热休克蛋白60增强CD4+CD25+Treg细胞免疫抑制功能及机制研究

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日本血吸虫热休克蛋白60增强CD4+CD25+Treg细胞免疫抑制功能及机...

作者：齐倩倩南京医科大学

学位级别：硕士

目的探讨日本血吸虫热休克蛋白60(Sj HSP60)对小鼠CD4CD25调节性T细胞(Treg)免疫抑制功能的影响及其可能机制。方法首先通过ex vivo和in vitro研究,采用细胞增殖实验探究Sj HSP60对Treg细胞免疫抑制功能的影响。并采用流式细胞术和ELIS... 详细信息

目的探讨日本血吸虫热休克蛋白60(Sj HSP60)对小鼠CD4CD25调节性T细胞(Treg)免疫抑制功能的影响及其可能机制。方法首先通过ex vivo和in vitro研究,采用细胞增殖实验探究Sj HSP60对Treg细胞免疫抑制功能的影响。并采用流式细胞术和ELISA检测Sj HSP60刺激后,Treg细胞IL-10和TGF-β的表达水平。进一步结合transwell细胞培养装置,仍通过ex vivo和in vitro研究、细胞增殖实验探究Sj HSP60促进Treg细胞抑制功能的可能机制。然后,采用流式细胞术检测Sj HSP60刺激后与Treg细胞免疫抑制功能相关的Foxp3和CTLA-4的表达水平。最后,采用皮下注射进行in vivo研究,通过病理学检测(H&E染色和天狼星红染色)及血清酶学检测证实Sj HSP60在血吸虫感染小鼠体内对肝脏病理损害的保护作用。结果Sj HSP60刺激后Treg细胞主要通过抑制性细胞因子IL-10和TGF-β发挥免疫抑制功能。且Sj HSP60可以促进Treg细胞免疫抑制功能增强,主要机制可能为Sj HSP60可诱导Treg细胞的IL-10和TGF-β表达水平显著上调;进一步还发现Sj HSP60可诱导Treg细胞的Foxp3和CTLA-4的表达水平显著增加。最后通过in vivo实验发现,Sj HSP60注射可以显著减轻血吸虫感染小鼠肝脏虫卵肉芽肿和纤维化,并明显降低感染小鼠血清中AST和ALT的水平。结论Sj HSP60可通过促进Treg细胞分泌IL-10和TGF-β增强其免疫抑制功能,这可能是由于其诱导Treg细胞表达Foxp3和CTLA-4进而分别促进IL-10和TGF-β的表达,最终减轻了血吸虫感染导致的肝脏免疫病理损害。

关键词：日本血吸虫热休克蛋白60 CD4+CD25+调节性T细胞免疫抑制功能 IL-10 TGF-β

LncRNA Snhg6调控MDSCs分化和免疫抑制功能的实验研究

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LncRNA Snhg6调控MDSCs分化和免疫抑制功能的实验研究

作者：陆薇江苏大学

学位级别：硕士

目的:初步探讨长链非编码RNA Snhg6(long noncoding RNA Snhg6,lncRNA Snhg6)对髓源性抑制细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)分化的调控作用及其分子机制,并进一步探究其对MDSCs免疫抑制功能的作用,为靶向MDSCs的抗肿瘤免疫治疗提供新的思路和靶点。方法:(1)采用免疫磁珠法分离纯化小鼠脾脏来源的MDSCs,免疫磁珠联合流式细胞术(flow cytometry,FCM)分离纯化肺癌移植瘤小鼠肿瘤组织来源的MDSCs,FCM检测细胞纯度;分析Arraystar LncRNA表达谱芯片筛选出lncRNA Snhg6,实时荧光定量PCR(real time quantitative PCR,qRT-PCR)验证lncRNA Snhg6在不同组织来源MDSCs中的表达,并利用肿瘤细胞培养上清(tumor cells conditioned medium,TCCM)模拟肿瘤微环境,qRT-PCR检测TCCM处理后lncRNA Snhg6的表达水平,FCM检测TCCM对MDSCs分化的影响。(2)体外构建小鼠骨髓细胞诱导MDSCs的分化体系,利用lncRNA Snhg6的特异性siRNA(si-Snhg6)敲减小鼠骨髓细胞中lncRNA Snhg6的表达后体外诱导MDSCs,FCM检测MDSCs及其亚群PMN-MDSCs和Mo-MDSCs的比例和数量。(3)分别利用荧光原位杂交(Fluorescence in situ hybridization,FISH)、核浆分离联合qRT-PCR检测lncRNA Snhg6在MDSCs中的亚细胞定位。(4)利用si-Snhg6敲减小鼠骨髓细胞中lncRNA Snhg6的表达后体外诱导MDSCs,qRT-PCR和Western blot分别检测诱导后EZH2 mRNA和蛋白水平的表达。(5)体外小鼠骨髓细胞诱导MDSCs分化过程中使用si-Snhg6敲减lncRNA Snhg6的表达,在加入蛋白质合成抑制剂环已酰亚胺(Cycloheximide,CHX)后,Western blot检测lncRNA Snhg6对EZH2蛋白稳定性的调控;免疫共沉淀(Immunoprecipitation,IP)检测lncRNA Snhg6对EZH2蛋白泛素化的调控。(6)利用si-Snhg6敲减小鼠肿瘤组织来源MDSCs中lncRNA Snhg6的表达后,CFSE标记法检测MDSCs对CD4T细胞增殖的抑制作用;比色法检测免疫抑制效应分子精氨酸酶(Arg-1)的活性和一氧化氮(NO)的含量;FCM检测免疫抑制效应分子活性氧(ROS)的表达。结果:(1)相比于小鼠脾脏来源的MDSCs,lncRNA Snhg6在荷瘤小鼠肿瘤组织来源MDSCs中高表达(p0.05),但CD11bLy6GLy6C Mo-MDSCs的分化比例显著下降(p0.05),但蛋白水平的表达显著升高;进一步的结果显示降低lncRNA Snhg6的表达,EZH2的蛋白稳定性显著提高,同时其蛋白泛素化水平显著降低。(5)抑制肿瘤组织来源MDSCs中lncRNA Snhg6的表达后,MDSCs对CD4T细胞增殖的抑制作用没有明显变化,免疫抑制效应分子Arg-1活性、NO含量和ROS的表达也没有明显变化(p>0.05)。结论:(1)LncRNA Snhg6参与调控MDSCs的分化,但不影响MDSCs的免疫抑制功能。(2)在体外诱导MDSCs的过程中,lncRNA Snhg6通过调控EZH2的泛素化水平来影响其蛋白稳定性。

关键词： LncRNA Snhg6 MDSCs EZH2 细胞分化免疫抑制功能

中性粒细胞在胃癌中的分布、调控及免疫抑制功能的初步研究

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中性粒细胞在胃癌中的分布、调控及免疫抑制功能的初步研究

作者：王婷婷第三军医大学

学位级别：硕士

中性粒细胞在宿主抗感染免疫中发挥着重要作用。当局部组织发生感染时，中性粒细胞渗出血管，到达感染部位，吞噬并杀死入侵的病原微生物，同时引起组织损伤和炎症反应。临床证据和试验结果均提示，中性粒细胞数量的增加与肿瘤预后密切... 详细信息

中性粒细胞在宿主抗感染免疫中发挥着重要作用。当局部组织发生感染时，中性粒细胞渗出血管，到达感染部位，吞噬并杀死入侵的病原微生物，同时引起组织损伤和炎症反应。临床证据和试验结果均提示，中性粒细胞数量的增加与肿瘤预后密切相关，中性粒细胞在肿瘤中的作用也引起了越来越多的关注。在肿瘤微环境中存在着N1型(抑瘤)和N2型(促瘤)两种肿瘤相关中性粒细胞。这两种肿瘤相关中性粒细胞在调控诱导、表型功能等方面存在明显差异。N1型肿瘤相关中性粒细胞与抗感染免疫中的中性粒细胞在表型和功能上都很相似。这种表型的中性粒细胞，其与免疫激活相关的细胞因子及趋化因子表达增加，而与免疫抑制相关的分子如精氨酸酶则表达降低，因此，也就具有了更强的肿瘤杀伤作用。N2型肿瘤相关中性粒细胞则通过分泌血管生成因子和基质降解酶类来抑制机体的抗肿瘤免疫反应，进而发挥促进肿瘤生长的效应。胃癌是全球发生率第四、死亡率第二的恶性肿瘤，预后很差。肿瘤微环境中浸润的免疫细胞的类型、数量以及浸润部位与多种肿瘤，包括胃癌的预后密切相关，而在多种肿瘤中均发现了中性粒细胞的浸润，肿瘤相关中性粒细胞的作用也慢慢得到了越来越多的重视。目前对中性粒细胞与胃癌的研究主要集中在中性粒细胞与胃癌预后的关系上，而对中性粒细胞在胃癌中的调控、作用及作用机制研究甚少。目的： 1.分析胃癌患者外周血中及不同类型胃组织中的中性粒细胞的分布情况。 2.研究胃癌微环境对中性粒细胞的调控。 3.初步探讨胃癌组织培养上清诱导的条件性中性粒细胞的免疫抑制功能。方法： 1.胃癌患者与健康成人外周血中性粒细胞频率检测及分析收集胃癌患者和健康成人外周血，分别用抗人CD45和抗人CD66b流式抗体进行染色，用流式细胞仪进行检测。分析每个个体外周血CD45+CD66b+的中性粒细胞占CD45+白细胞的比例，并对所有的结果进行统计学分析。 2.胃癌患者不同类型胃组织中中性粒细胞的频率检测及分析收集胃癌患者的不同类型胃组织标本制成单细胞悬液，分析每个个体不同类型胃组织(胃癌、癌旁及正常胃组织)中CD45+CD66b+的中性粒细胞占CD45+白细胞的比例，并对所有的结果进行统计学分析。 3.胃癌患者不同类型胃组织中中性粒细胞的原位检测及分析将胃癌组织、癌旁组织和正常胃组织标本制成石蜡切片，用鼠抗人CD15抗体对石蜡切片中的中性粒细胞进行免疫组织化学染色，光学显微镜下观察着色情况。 4.胃癌患者与健康成人外周血中性粒细胞表面趋化因子受体分析收集胃癌患者和健康成人外周血，分别用抗人CD45、抗人CD66b、抗人CXCR2及抗人CXCR4流式抗体进行染色，用流式细胞仪进行检测，分析其表面趋化因子受体的表达。 5.胃癌患者不同类型胃组织浸润的中性粒细胞表面趋化因子受体分析收集胃癌患者不同类型胃组织标本制成单细胞悬液，流式检测中性粒细胞表面趋化因子受体CXCR2及CXCR4的表达情况。 6.胃癌组织培养上清和正常胃组织培养上清诱导的条件性中性粒细胞的寿命检测分别用30%胃癌组织培养上清(30%TCS)、30%正常胃组织培养上清(30%NTCS)及完全1640培养基刺激健康成人外周血中性粒细胞12h后，用7-氨基放线菌素(7-AAD)检测诱导的条件性中性粒细胞的生存情况。 7.胃癌组织培养上清和正常胃组织培养上清诱导的条件性中性粒细胞免疫抑制功能研究分别用30%胃癌组织培养上清(30%TCS)和30%正常胃组织培养上清(30%NTCS)刺激健康成人外周血中性粒细胞12h后，得到的条件性中性粒细胞与从正常人外周血中磁珠分选得到的CD3+T细胞共培养5d后，收集细胞检测T细胞增殖能力。结果： 1.收集53例胃癌患者外周血和50例健康成人外周血，流式检测CD45+CD66b+中性粒细胞占CD45+白细胞的比例，统计学分析结果显示胃癌患者外周血中性粒细胞比例明显高于健康成人(78.72%±1.19%vs66.09%±1.17%, P免疫组化染色，结果显示中性粒细胞在胃癌组织中浸润增加。 4.收集24例胃癌患者外周血和15例健康成人外周血，流式检测中性粒细胞表面趋化因子受体CXCR2和CXCR4的表达，统计学分析显示，胃癌患者外周血中的中性粒细胞表面趋化因子受体CXCR2的表达低于健康成人(49.32%±

关键词：胃癌中性粒细胞趋化因子受体寿命免疫抑制功能

利用Luciferase修饰的T细胞检测间充质干细胞免疫抑制功能方法的建立与评价

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中国医药生物技术 2024年第5期19卷 458-460,488页

作者：孙成峰段海英岳鹏升杨倩张埏菲孙慧燕北京三有利康细胞科技有限公司 102600 河北燕达医学研究院 102200 北京清华长庚医院血液内科廊坊065201

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)是一种具有自我更新和多向分化潜能的多能干细胞。广泛存在于骨髓、脐带、胎盘、脂肪等组织中,具有向炎症部位募集、多向分化、自我更新以及释放可溶性生物因子和分泌多种旁分泌因子的特点,这... 详细信息

间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSC)是一种具有自我更新和多向分化潜能的多能干细胞。广泛存在于骨髓、脐带、胎盘、脂肪等组织中,具有向炎症部位募集、多向分化、自我更新以及释放可溶性生物因子和分泌多种旁分泌因子的特点,这些特性使得MSCs能够在组织内修复受损细胞、减轻炎症反应、调节免疫的过程中发挥着重要作用^([1]),目前应用于改善急性呼吸窘迫综合征(ARDS)^([2-3])、移植物抗宿主病(GVHD)^([4])等。

关键词：炎症部位间充质干细胞免疫抑制功能多能干细胞生物因子多向分化潜能受损细胞炎症反应

上海交通大学基础医学院、上海市免疫学研究所邹强团队等揭示乳酸介导CTLA-4的RNA剪接以维持Treg细胞免疫抑制功能的机制

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上海交通大学学报（医学版） 2024年第3期44卷 298-298页

2024年2月27日,上海交通大学基础医学院、上海市免疫学研究所邹强研究团队等在Immunity杂志在线发表了题为Lactate modulates RNA splicing to promote CTLA-4 expression in tumor-infiltrating regulatory T cells的研究论文。该研究发现代谢产物乳酸通过促进肿瘤浸润Treg细胞中CTLA-4的RNA剪接及其表达从而维持Treg细胞免疫抑制功能的作用机制,阐述了乳酸-Foxp3-USP39-CTLA-4信号轴介导肿瘤浸润Treg细胞高表达CTLA-4的分子机制,为肿瘤免疫治疗提供了新方向。

关键词： Treg细胞基础医学院免疫抑制功能肿瘤免疫治疗上海交通大学 RNA剪接肿瘤浸润免疫学