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克立硼罗治疗炎症性皮肤病的研究进展

中国现代医生 2024年第10期62卷 114-117页

作者：鞠妍嘉兴市第二医院皮肤科浙江嘉兴314000

克立硼罗是一种磷酸二酯酶4抑制剂,常用于轻中度特应性皮炎的治疗。部分皮肤病由免疫和炎症失调引起,而克立硼罗具有免疫调节功能,其在皮肤病治疗中的应用前景广阔。本文概述克立硼罗的作用机制及其在炎症性皮肤病中的最新临床研究与应... 详细信息

克立硼罗是一种磷酸二酯酶4抑制剂,常用于轻中度特应性皮炎的治疗。部分皮肤病由免疫和炎症失调引起,而克立硼罗具有免疫调节功能,其在皮肤病治疗中的应用前景广阔。本文概述克立硼罗的作用机制及其在炎症性皮肤病中的最新临床研究与应用进展。

关键词：克立硼罗磷酸二酯酶4抑制剂特应性皮炎银屑病白癜风

克立硼罗软膏和他克莫司软膏对特应性皮炎患儿的疗效观察

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中国妇幼保健 2024年第1期39卷 48-51页

作者：徐棉张梦思谢谦王金蒙徐贤挺李智铭温州医科大学定理临床学院温州市中心医院浙江温州325000 温州市中西医结合医院急诊科温州医科大学附属第一医院皮肤科

目的探讨克立硼罗软膏和他克莫司软膏对特应性皮炎(AD)患儿的临床疗效。方法将2022年6月—2023年5月在温州市中心医院治疗的126例AD患儿按照随机分配的原则分为对照组(63例)和观察组(63例)。两组患儿入院后均采取常规处理,对照组给予他... 详细信息

目的探讨克立硼罗软膏和他克莫司软膏对特应性皮炎(AD)患儿的临床疗效。方法将2022年6月—2023年5月在温州市中心医院治疗的126例AD患儿按照随机分配的原则分为对照组(63例)和观察组(63例)。两组患儿入院后均采取常规处理,对照组给予他克莫司软膏治疗,观察组给予克立硼罗软膏治疗。比较两组临床疗效、AD病情严重程度、AD积分指数(SCORAD)评分以及不良反应。结果观察组治疗总有效率(65.1%vs.44.4%)高于对照组(P0.05)。结论与他克莫司软膏相比,采用克立硼罗软膏治疗特应性皮炎患儿的效果更佳,更利于缓解患儿AD症状,且安全性良好。

关键词：克立硼罗他克莫司特应性皮炎不良反应皮肤疾病

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克立硼罗的合成工艺优化

中国医药工业杂志 2024年第2期55卷 217-220页

作者：周昊史潇瑀刘梦瑶刘葵葵任文杰山东省药学科学院山东省生物药物重点实验室山东济南250101

以2-溴-5-羟基苯甲醛(2)为原料,在对甲苯磺酸和吡啶的催化下与乙二醇进行缩合反应,得4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯酚(3);此步骤中吡啶的加入缓冲了对甲苯磺酸的酸性,解决了反应不完全和聚合物生成的问题。化合物3与4-氟苯甲腈在无水... 详细信息

以2-溴-5-羟基苯甲醛(2)为原料,在对甲苯磺酸和吡啶的催化下与乙二醇进行缩合反应,得4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯酚(3);此步骤中吡啶的加入缓冲了对甲苯磺酸的酸性,解决了反应不完全和聚合物生成的问题。化合物3与4-氟苯甲腈在无水碳酸钾和四丁基溴化铵作用下缩合,得4-[4-溴-3-(1,3-二氧杂环戊-2-基)苯氧基]-苯甲腈(4);相转移催化剂可缩短反应时间至8 h。化合物4脱保护得4-(4-溴-3-甲酰基苯氧基)苯甲腈(5)。化合物5与联硼酸频哪醇酯在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[Pd(dppf)C_(l2)]催化下,发生Miyaura硼化反应得4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊-2-基)-3-甲酰基苯氧基]苯甲腈(6),避免使用易燃易爆试剂、不产生易爆中间体,且无严苛操作要求。化合物6在碱性条件下经硼氢化钠还原后成环,得克立硼罗(1);硼氢化钠以水溶液(含5%氢氧化钠)形式滴加,操作简便安全。本工艺总收率51.7%(以2计),1纯度99.9%。

关键词：克立硼罗磷酸二酯酶4抑制剂特异性皮炎合成

克立硼罗软膏早期缓解儿童特应性皮炎临床症状及改善缓解期临床症状的多中心临床研究

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中华皮肤科杂志 2023年第9期56卷 815-821页

作者：王珊王星宇舒虹张斌石航杨欢钱秋芳马红艳梁源赵牧童申春平焦磊田晶汪洋谷盈孙婧刘盈李萍王华马琳首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科北京100045 昆明市儿童医院皮肤科昆明650000 河南省儿童医院皮肤科郑州450018 深圳市儿童医院皮肤科深圳518038 重庆医科大学附属儿童医院皮肤科重庆400014 上海市儿童医院皮肤科上海200062

目的观察2%克立硼罗软膏对儿童特应性皮炎(AD)早期临床症状改善情况及不良反应耐受情况,并对比缓解期隔日给药1次(Qod)和每周给药2次(Biw)AD复发的情况。方法采用多中心、随机对照、开放标签研究,纳入首都医科大学附属北京儿童医院等6... 详细信息

目的观察2%克立硼罗软膏对儿童特应性皮炎(AD)早期临床症状改善情况及不良反应耐受情况,并对比缓解期隔日给药1次(Qod)和每周给药2次(Biw)AD复发的情况。方法采用多中心、随机对照、开放标签研究,纳入首都医科大学附属北京儿童医院等6家医院2~克立硼罗软膏及全身润肤剂,每天2次,使用2~4周,评估早期临床症状改善及不良反应发生情况。至研究者静态整体评估(ISGA)评分≤1分,进入缓解期后,两组患儿分别按Qod和Biw频率使用克立硼罗软膏维持治疗,分别评估缓解期内AD患儿复发情况,并评估缓解期第4、8、12周皮损严重程度、瘙痒、生活质量情况以及不良事件的发生情况。两组间正态分布的连续性资料比较采用t检验,非正态分布资料则采用Mann-Whitney U检验,计数资料比较采用χ^(2)检验,生存分析采用Kaplan-Meier法。结果共142例纳入改良的意向治疗分析集,其中Qod组71例,Biw组71例。在急性期,AD患儿及家属自我评估的瘙痒及皮损改善分别发生在用药1.9(1.0,3.0)d和2.0(1.0,4.1)d后。急性期治疗结束时,89例(62.7%)患儿ISGA评分达到0/1分,成功进入缓解期。83例(Qod组44例,Biw组39例)完成缓解期随访,Qod组及Biw组分别复发19例(43.2%)和12例(30.8%),两组复发率差异无统计学意义(χ^(2)=1.36,P=0.243);复发时间分别为64.2(95%CI:53.3~75.2)d和75.8(95%CI:65.5~86.1)d。在缓解期第4、8、12周未脱落的AD患儿中,仅第12周Biw组ISGA评分[0(0,1)分]显著低于Qod组[1(0,1)分,Z=-2.31,P=0.021],其余时间点两组湿疹面积及严重度指数(EASI)、ISGA、瘙痒数字评估量表(NRS)评分和生活质量评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。共146例患儿纳入安全性数据集,研究期间65例报告70例次不良事件,发生率为44.5%,均为一般不良事件,无严重不良事件发生,55例(37.7%)出现用药部位不适,主要为疼痛相关不适(45例,30.8%),多发生于皮肤薄嫩或皱褶部位。结论2%克立硼罗软膏可有效改善儿童轻中度AD早期临床症状,缓解期间歇使用可持续改善临床症状,常见不良反应为早期用药部位不适;缓解期Qod给药和Biw给药的治疗方案对于AD复发的影响无差异。

关键词：皮炎特应性儿童随机对照试验早期缓解期克立硼罗

克立硼罗软膏治疗儿童轻中度特应性皮炎65例疗效观察

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中国实用儿科杂志 2021年第9期36卷 693-696页

作者：林杨杨廉佳宫泽琨卞亚伟刘欣欣毕田田王莹冯小燕李钦峰天津市儿童医院皮肤科天津300134

目的观察评估克立硼罗软膏在治疗儿童轻中度特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)中的疗效及安全性。方法选取2020年1月至2021年3月天津市儿童医院皮肤科接受治疗的137例轻中度AD患儿为研究对象,分为观察组65例和对照组72例。观察组采用克... 详细信息

目的观察评估克立硼罗软膏在治疗儿童轻中度特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)中的疗效及安全性。方法选取2020年1月至2021年3月天津市儿童医院皮肤科接受治疗的137例轻中度AD患儿为研究对象,分为观察组65例和对照组72例。观察组采用克立硼罗软膏治疗,对照组采用丁酸氢化考的松乳膏治疗,比较两组治疗2周后治疗成功率、达到治疗成功所需时间、治疗前后SCORAD评分差异及药物不良反应发生率等指标。结果观察组治疗2周后治疗成功率(73.8%,48/65)高于对照组(55.6%,40/72),差异有统计学意义(P 0.05)。结论轻中度AD患儿给予克立硼罗软膏疗效较好,值得临床推广应用。

关键词：特应性皮炎儿童克立硼罗治疗 SCORAD评分

克立硼罗软膏治疗儿童特应性皮炎有效性和安全性的单组率meta分析

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药物不良反应杂志 2022年第10期24卷 508-514页

作者：李佳乐李海翩黄兆耆莫小兰广州市妇女儿童医疗中心药学部广州510623 广州市妇女儿童医疗中心皮肤科广州510623

目的探讨克立硼罗软膏(克立硼罗)治疗儿童特应性皮炎(AD)的有效性和安全性。方法检索PubMed、Embase、Medline、中国知网、万方医学、维普网及中华医学期刊数据库(截至2022年3月),收集克立硼罗治疗儿童AD的随机对照试验(RCT)和队列研究... 详细信息

目的探讨克立硼罗软膏(克立硼罗)治疗儿童特应性皮炎(AD)的有效性和安全性。方法检索PubMed、Embase、Medline、中国知网、万方医学、维普网及中华医学期刊数据库(截至2022年3月),收集克立硼罗治疗儿童AD的随机对照试验(RCT)和队列研究。应用改良Jadad量表和NOS量表分别对RCT和队列研究进行质量评价。提取接受克立硼罗治疗患儿有效率和不良事件发生率等数据,采用Stata 15软件进行单组率的meta分析。结果共8项研究(RCT和前瞻性队列研究各4项)纳入分析,接受克立硼罗治疗的患儿共1855例(年龄3个月~17岁)。8项研究质量评价结果均为高质量。单组率meta分析结果显示,AD患儿应用克立硼罗治疗14~28 d的有效率为46%[95%置信区间(CI):32%~61%];治疗期间不良事件发生率为28%(95%CI:19%~38%);因不良事件终止治疗的发生率为1%(95%CI:0~2%)。克立硼罗引发的不良事件多为局部皮肤反应,主要表现为用药局部疼痛、瘙痒、皮炎、感觉异常、局部感染等。报道用药部位疼痛的研究占7/8,用药部位疼痛发生率为17%(95%CI:11%~24%)。不良事件多为轻中度,大多可自行缓解。发生严重不良事件8例(0.4%),其中7例与治疗药物无关。结论克立硼罗治疗儿童轻中度AD具有良好的疗效和安全性。

关键词：皮炎,特应性儿童有效性安全性 meta分析克立硼罗

克立硼罗软膏调节角质形成细胞异常活化缓解小鼠银屑病作用

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安徽医科大学学报 2023年第5期58卷 735-741页

作者：桂雨晴唐彩红陈镜宇姜玲魏伟安徽医科大学临床药理研究所合肥230032 中国科学技术大学附属第一医院合肥230001

目的明确克立硼罗软膏(Cri)外用对咪喹莫特(IMQ)诱导小鼠银屑病的治疗作用与机制。方法用Balb/c小鼠建立IMQ小鼠银屑病模型,分为Cri(7.5、15、30 mg/cm^(2))组、卤米松(15 mg/cm^(2))组、模型组及正常组。对小鼠皮损进行银屑病面积和严... 详细信息

目的明确克立硼罗软膏(Cri)外用对咪喹莫特(IMQ)诱导小鼠银屑病的治疗作用与机制。方法用Balb/c小鼠建立IMQ小鼠银屑病模型,分为Cri(7.5、15、30 mg/cm^(2))组、卤米松(15 mg/cm^(2))组、模型组及正常组。对小鼠皮损进行银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分,HE染色观察表皮病理变化;免疫组化测定皮损处角蛋白的表达;检测皮损处皮肤环磷酸腺苷(cAMP)、蛋白激酶A(PKA)、磷酸化-cAMP反应元件结合蛋白(p-CREB)水平。结果与模型组相比,Cri组小鼠皮肤鳞屑、红斑和增厚减轻,PASI评分降低,皮损处增殖角蛋白(K)6、K16、K17表达水平降低(F=12.62、19.41、28.39,P<0.01),而分化角蛋白K1、K10表达水平增加(F=27.95、9.64,P<0.01)。Cri能提升小鼠皮损处皮肤中cAMP、PKA水平,增加p-CREB的表达。结论Cri可能通过调节角质形成细胞异常增殖和分化发挥对IMQ诱导的小鼠银屑病的治疗作用。

关键词：银屑病克立硼罗增殖分化角质细胞 PKA CREB

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克立硼罗合成工艺研究

化学试剂 2020年第6期42卷 722-725页

作者：王启帅骆训邦朱宽刘海城扬子江药业集团江苏泰州215212

优化磷酸二酯酶-4抑制剂克立硼罗的合成工艺。以2-溴-5-羟基苯甲醛和对氟苯腈为起始原料,经过取代、还原、酯化、硼化、环合等5步反应得到目标化合物。目标化合物结构经1HNMR及13CNMR确证,路线总产率为34.5%(以2-溴-5-羟基苯甲醛计),纯... 详细信息

优化磷酸二酯酶-4抑制剂克立硼罗的合成工艺。以2-溴-5-羟基苯甲醛和对氟苯腈为起始原料,经过取代、还原、酯化、硼化、环合等5步反应得到目标化合物。目标化合物结构经1HNMR及13CNMR确证,路线总产率为34.5%(以2-溴-5-羟基苯甲醛计),纯度达到99.9%以上(HPLC法)。合成方法原料易得、操作简单、产品纯度高,适合工业化生产。

关键词：磷酸二酯酶-4抑制剂原料药特应性皮炎克立硼罗合成工艺工业生产

克立硼罗合成新工艺研究及尼洛替尼的合成研究

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克立硼罗合成新工艺研究及尼洛替尼的合成研究

作者：张慧政北京化工大学

学位级别：硕士

基于小分子抑制剂的高选择性、低毒性等其他优良特性,近几十年来在药物生产中具有重要的理论和实践研究意义,寻求低成本、高收率、绿色环保的合成方法一直是企业生产所追求的目标。本文以克立硼罗和尼洛替尼两种小分子抑制剂药物为研究... 详细信息

基于小分子抑制剂的高选择性、低毒性等其他优良特性,近几十年来在药物生产中具有重要的理论和实践研究意义,寻求低成本、高收率、绿色环保的合成方法一直是企业生产所追求的目标。本文以克立硼罗和尼洛替尼两种小分子抑制剂药物为研究对象,对其合成工艺进行优化和改进,研究新的构想和设计方案寻求得到更好的合成路线。论文研究内容分为两部分:第一部分是通过文献和专利的调研设计了以2-溴-5-羟基苯甲醛为原料,经5步反应合成目标产物克立硼罗,得到了各个中间体和终产物并进行了相应的表征,并对低收率单元反应进行了优化和筛选,相比于调研文献的工艺条件,通过优化后克立硼罗的总收率提高了 6%;同时对合成芳基硼酸酯的方法也进行了研究分析,重新设计了两条以2-氨基-5-氟苯甲酸和4-氟-2-甲基苯胺为原料的新路线,新路线所用原料更加廉价易得,且缩短了合成步骤,新方法是利用芳胺在质子性溶剂的促进下由亚硝酸钠和盐酸作为重氮化剂通过SN2Ar途径获得芳基硼酸酯,与文献中利用芳基格氏试剂、锂物质以及利用钯催化剂通过Suzuki-Miyaura偶联反应相比,不仅避免了过渡金属钯和锂的使用,同时反应条件也更为温和,环保又节能,更加适合工业的规模化生产,改进和优化后总产率也分别提高了 11%和9%。第二部分设计了以3-乙酰基吡啶、4-甲基苯甲酸和3-溴-5-(三氟甲基)苯胺为原料,经8步反应合成了目标产物尼洛替尼,并对关键中间体的构建进行工艺摸索、优化和改进,相比于调研文献的工艺条件,通过优化后尼洛替尼的总收率提高了 1.6%;此外,对关键体中间体N7中的嘧啶环合成以及铜催化碳氮偶联方法进行了研究分析,改进后采用尿素合成嘧啶环以及通过酸催化进行亲核取代得到仲胺,有效降低了反应温度和时间,节省能源利用,总收率也提高了 6.5%,同时还简化了后处理方式,更为高效安全。通过对两种小分子抑制剂药物的合成工艺进行探索,不仅提高了克立硼罗和尼洛替尼的合成总收率,而且还重新设计了新的更为温和、低成本、绿色环保的新路线,为企业的工艺改造、放大生产提供了重要的理论意义及实际应用价值。

关键词：特应性皮炎硼基化反应克立硼罗慢性粒细胞白血病尼洛替尼