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假体周围骨溶解中成骨细胞自噬的信号通路

中国组织工程研究 2023年第34期27卷 5561-5569页

作者：顾赢楚顾叶吴泽睿方涛王秋霏陈兵乾彭育沁耿德春徐耀增苏州大学附属常熟医院常熟市第一人民医院骨科江苏省常熟市215500 苏州大学附属第一医院骨科江苏省苏州市215006

背景:最近的证据表明,自噬作为一种细胞自我保护机制,在调节成骨细胞功能和维持成骨细胞稳态方面起着重要作用,其对假体周围骨溶解的治疗与预后存在重要影响。目的:通过总结既往关于成骨细胞自噬机制的研究,为假体周围骨质溶解提供新的... 详细信息

背景:最近的证据表明,自噬作为一种细胞自我保护机制,在调节成骨细胞功能和维持成骨细胞稳态方面起着重要作用,其对假体周围骨溶解的治疗与预后存在重要影响。目的:通过总结既往关于成骨细胞自噬机制的研究,为假体周围骨质溶解提供新的治疗思路和潜在的治疗靶点。方法:由第一作者应用计算机检索2015-2022年出版的文献,以“磨损颗粒、假体周围骨溶解、成骨细胞、信号通路、自噬”等为中文检索词检索中国知网、万方和维普数据库;以“wear debris,wear particles,peri^(*)prosthetic osteolysis,PPOL,Aseptic loosening,osteoblast,OB,Signal path,autophagy”等为英文检索词检索PubMed和Web of Science数据库,按照入选标准最终共纳入98篇文章。结果与结论:(1)在假体周围骨溶解中,磨损颗粒诱导的成骨细胞自噬能力的改变对于疾病的发展及转归有着关键性的作用。(2)多种信号通路共同介导成骨细胞自噬的过程,其中关键通路包括AMPK/ULK1/mTOR、核转录因子κB及Pink1/Parkin等,AMPK,mTOR及ULK1三者能够相互调节,共同维持自噬水平的稳定,核转录因子κB通路与自噬之间存在复杂的串扰,PINK1及Parkin在受损线粒体膜表面聚积,诱导线粒体自噬。(3)多条信号通路之间存在串扰,相互影响下构成了复杂的自噬网络,且在不同细胞中,相同自噬通路的激活可能会带来截然不同的影响。(4)磨损颗粒诱导的适度的自噬会减少成骨细胞的凋亡,同时增强其分化及矿化能力,改善假体周围骨溶解的预后;反之,自噬激活的不足或过度都会对成骨细胞带来损害,推动骨溶解的进展;因此,通过药物或者基因靶向调控磨损颗粒诱导的成骨细胞自噬水平可能是假体周围骨溶解治疗的方向之一。

关键词：磨损颗粒假体周围骨溶解成骨细胞自噬信号通路综述 AMPK NF-κB FoxO3 p62 Beclin-1 Sirt1 PP2Ac PINK1/Parkin

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假体周围骨溶解与基因多态性

中华骨科杂志 2013年第8期33卷 877-880页

作者：陈明徐炜董启榕苏州大学附属第二医院骨科 215004

人工关节置换是治疗严重关节疾患最有效的治疗手段，可以明显改善关节功能和提高患者生活质量。尽管疗效确切，但人工关节置换术后远期发生骨溶解和假体无菌性松动等并发症的风险不容忽视。研究结果证实人工关节置换术后10年约有10％的... 详细信息

人工关节置换是治疗严重关节疾患最有效的治疗手段，可以明显改善关节功能和提高患者生活质量。尽管疗效确切，但人工关节置换术后远期发生骨溶解和假体无菌性松动等并发症的风险不容忽视。研究结果证实人工关节置换术后10年约有10％的患者发生了假体周围骨溶解及假体无菌性松动，其中大部分患者需要接受翻修手术。约20％的全关节置换患者在术后随访中存在不同程度的假体周围骨溶解的影像学证据。在人工关节假体失败的原因中无菌性松动占75％，因此，骨溶解导致的无菌性松动已成为人工关节翻修手术的最常见原因，是临床上亟需解决的难题。

关键词：假体周围骨溶解基因多态性人工关节置换术后假体无菌性松动翻修手术关节疾患生活质量关节功能

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人工关节假体周围骨溶解的机制和治疗策略

中国组织工程研究 2021年第27期25卷 4401-4407页

作者：魏聪聪姚孟轩杨梦李会杰河北医科大学第三医院骨病科

背景:假体无菌性松动与假体周围骨溶解严重影响人工关节假体的使用寿命,影响置换效果,增加治疗费用。假体无菌性松动与假体周围骨溶解的机制研究为其治疗提供了新的方向。目的:针对人工关节假体周围骨溶解的机制和治疗做一综述。方法:... 详细信息

背景:假体无菌性松动与假体周围骨溶解严重影响人工关节假体的使用寿命,影响置换效果,增加治疗费用。假体无菌性松动与假体周围骨溶解的机制研究为其治疗提供了新的方向。目的:针对人工关节假体周围骨溶解的机制和治疗做一综述。方法:应用计算机在Pub Med、Web of Science和知网数据库检索涉及假体无菌性松动与假体周围骨溶解的相关研究,检索关键词为"periprosthetic osteolysis""aseptic loosening""假体周围骨溶解""假体无菌性松动",检索时间为2000年3月至2020年9月,最终纳入文献69篇。结果与结论:(1)可能改变植入物诱导反应的关键点是:巨噬细胞极化,假体周围细胞的促破骨细胞信号,核因子κB受体活化因子配体介导的破骨细胞生成,参与炎症/破骨细胞生成的核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶途径,假体周围膜坏死与凋亡的延伸;(2)机械因素,如重复应力/应变也可能导致假体周围骨溶解,但是这些因素难以改变;(3)对假体周围骨溶解病理生理学的详细了解为其预防措施提供了新的可能性,可在未来显著降低人工关节置换后假体周围骨溶解和无菌性松动的发生率。

关键词：关节置换假体周围骨溶解无菌性松动巨噬细胞破骨细胞成骨细胞颗粒

X射线、MRI及SPECT/CT对全髋关节置换术后假体周围骨溶解的诊断效能比较

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中国现代医学杂志 2022年第11期32卷 14-19页

作者：李志伟张博刘蓉张伟苏州大学附属第二医院影像诊断科江苏苏州215004

目的分析X射线、磁共振成像(MRI)及单光子发射计算机体层摄影(SPECT)/计算机体层成像(CT)对全髋关节置换术后假体周围骨溶解的诊断效能。方法选取2016年8月—2020年8月苏州大学附属第二医院收治的90例全髋关节置换术后疑似假体周围骨溶... 详细信息

目的分析X射线、磁共振成像(MRI)及单光子发射计算机体层摄影(SPECT)/计算机体层成像(CT)对全髋关节置换术后假体周围骨溶解的诊断效能。方法选取2016年8月—2020年8月苏州大学附属第二医院收治的90例全髋关节置换术后疑似假体周围骨溶解患者。所有患者均接受X射线、MRI及SPECT/CT检查。以翻修术结果为金标准,分析X射线、MRI及SPECT/CT对假体周围骨溶解的诊断效能。结果翻修术结果显示,70例患者有假体周围骨溶解,其余20例患者中无菌性松动13例,感觉障碍4例,假体周围骨折3例。X射线、MRI、SPECT/CT及联合诊断假体周围骨溶解与金标准的一致性分别为0.585、0.686、0.842、0.906。SPECT/CT诊断的敏感性(95.71%)及准确性(94.44%)均高于X射线与MRI(P假体周围骨溶解有一定的诊断效能,SPECT/CT的敏感性、准确性最高,联合诊断可提高诊断效能,临床可根据实际情况合理选择诊断方式。

关键词：假体周围骨溶解髋关节置换术 X射线磁共振成像单光子发射计算机体层摄影计算机体层成像诊断效能

Toll样受体4特异性抑制剂TAK242对假体周围骨溶解的研究

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中华实验外科杂志 2023年第7期40卷 1258-1261页

作者：牛竣槭毕方刚郭子博李云龙田科郑州大学第一附属医院骨科郑州450052

目的探讨Toll样受体4(TLR4)特异性抑制剂瑞沙托维(TAK242)对假体周围骨溶解的疗效机制。方法将12只健康成年雄性无特定病原体(SPF)级SD大鼠采用简单随机分组法分成3组,空白组,模型组,TAK242实验组,每组4只。空白组不放置聚乙烯颗粒(PE)... 详细信息

目的探讨Toll样受体4(TLR4)特异性抑制剂瑞沙托维(TAK242)对假体周围骨溶解的疗效机制。方法将12只健康成年雄性无特定病原体(SPF)级SD大鼠采用简单随机分组法分成3组,空白组,模型组,TAK242实验组,每组4只。空白组不放置聚乙烯颗粒(PE),模型组,实验组均放置聚乙烯颗粒。空白组、模型组术后7d给予生理盐水腹腔注射。实验组手术7d开始腹腔注射TAK242(药物浓度为2.5mg/ml),剂量5mg/kg,两天1次,共2个月。随后处死动物提取血清,用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测各组骨保护蛋白(OPG),核因子-κB受体活化因子配体(RANKL),并分析OPG/RANKL趋势。用Micro-CT分析假体周围骨质情况,并用苏木精-伊红(HE)染色法和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)染色,分析破骨细胞数量。多样本均数的两两比较采用单因素方差分析。结果ELISA示,TAK242组OPG、OPG/RANKL高于模型组[(557.26±32.74)pg/ml、(19.87±1.58)%比(421.95±14.06)pg/ml、(13.18±0.68)%,F=43.27,P骨小梁数量、厚度增高,磨损颗粒诱导的骨质吸收区域变小,炎性浸润较对照组减少。TAK242实验组TRAP染色较模型组比少量破骨细胞浸润,炎性细胞浸润少。结论TLR4特异性抑制剂TAK242有效抑制假体周围骨溶解。

关键词： Toll样受体4 TAK242 假体周围骨溶解聚乙烯

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人工假体周围骨溶解的基因治疗研究进展

中国矫形外科杂志 2006年第9期14卷 699-702页

作者：程涛戴闽南昌大学医学院第一附属医院骨二科江西南昌330006

虽然全髋置换术是临床上治疗严重髋关节疾病的有效手术方法,但术后出现的人工假体周围骨溶解引起假体无菌性松动仍然是影响人工假体使用寿命的主要原因之一.过去许多研究表明在磨损颗粒刺激下可以激活破骨细胞,诱导骨重吸收.目前人工假... 详细信息

虽然全髋置换术是临床上治疗严重髋关节疾病的有效手术方法,但术后出现的人工假体周围骨溶解引起假体无菌性松动仍然是影响人工假体使用寿命的主要原因之一.过去许多研究表明在磨损颗粒刺激下可以激活破骨细胞,诱导骨重吸收.目前人工假体周围骨溶解还不能通过非手术治疗得到很好的预防和治疗,必须进行全髋关节翻修手术治疗.随着分子生物学的发展,越来越多的科学工作者从不同的角度对人工假体周围骨溶解进一步深入地研究,尤其是基因治疗方面的研究.基因治疗作为近年来兴起的一种治疗方法,可在分子水平进行调控,从而为延缓或逆转疾病进程提供了新的可能性.本文就目前人工假体周围骨溶解的基因治疗的研究现状及进展进行综述.

关键词：假体周围骨溶解基因治疗人工假体假体无菌性松动非手术治疗全髋关节翻修治疗方法髋关节疾病全髋置换术分子生物学

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假体周围骨溶解的研究进展

中医正骨 2004年第4期16卷 55-56页

作者：胡年宏刘庆思广州中医药大学 510405 广州中医药大学附属骨伤科医院

人工关节置换是治疗大关节(如髋、膝)晚期病变的一种重要手段,随着人们对假体设计的改进,对生物力学的理解和技术方法的成熟和先进的骨水泥技术的应用,其近、中期效果有较大的提高.人工假体寿命得到显著延长,但随着时间延长,假体失败率... 详细信息

人工关节置换是治疗大关节(如髋、膝)晚期病变的一种重要手段,随着人们对假体设计的改进,对生物力学的理解和技术方法的成熟和先进的骨水泥技术的应用,其近、中期效果有较大的提高.人工假体寿命得到显著延长,但随着时间延长,假体失败率不断上升-即假体周围骨溶解松动.

关键词：假体周围骨溶解人工关节置换术病理学治疗

整合素靶向肽修饰钛基材料对假体周围骨溶解的影响及机制研究

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整合素靶向肽修饰钛基材料对假体周围骨溶解的影响及机制研究

作者：郭晓斌苏州大学

学位级别：硕士

目的:假体周围骨溶解（Periprosthetic Osteolysis,PPO）和随后发生的无菌性松动是关节成形术失败的主要原因。磨损颗粒诱导破骨细胞活化是导致PPO的关键因素。因此,我们设计了一种可以与钛金属紧密黏附的贻贝衍生肽（DOPA）4-S5-GRGDS... 详细信息

目的:假体周围骨溶解（Periprosthetic Osteolysis,PPO）和随后发生的无菌性松动是关节成形术失败的主要原因。磨损颗粒诱导破骨细胞活化是导致PPO的关键因素。因此,我们设计了一种可以与钛金属紧密黏附的贻贝衍生肽（DOPA）4-S5-GRGDS,目的是抑制破骨细胞活化,防治PPO,提高人工关节置换术的疗效。方法:（DOPA）4-S5-GRGDS多肽是以整合素为靶点的GRGDS肽和与金属钛亲和并应用于钛基假体植入物的表面生物功能化具有儿茶酚基团的四肽（DOPA）4共同组成。我们采用标准fmoc固相肽合成策略制备了贻贝生物活性肽。为了将DOPA单元引入到序列中,我们使用了丙酮保护其羟基-OH,并在N-末端用乙酰基封端终肽。我们认为,通过共价键与非共价键的力学作用,多肽可以轻易粘附与氧化钛表面,从而改性材料表面。在钛片经过多肽溶液浸泡1小时后,我们采用X射线光电子能谱（X-ray photoelectron spectroscopy,XPS）和原子力显微镜（atomic force microscopy,AFM）分析技术对贻贝源肽（DOPA）4-S5-GRGDS的ESI-MS进行了研究。同时,我们也在体内和体外研究了这种仿生肽涂层对钛颗粒诱导的骨溶解和破骨细胞激活的影响。体内实验中,我们将36只SD大鼠随机分为三组:对照组（Control组）、模型组（Vehicle组）和整合素靶向多肽干预（DOPA）4-S5-GRGDS组。在严格无菌条件下,SD大鼠接受双侧股骨远端髓内钛棒植入术。在Vehicle组和（DOPA）4-S5-GRGDS组中,将100μL钛颗粒悬浮液（40%）预先注入髓腔内。Control组则使用相同体积的PBS。最后,将经多肽表面改性和未改性的钛钉植入髓腔,缝合手术伤口。术后6周,腹腔注射过量水合氯醛溶液,诱导安乐死。以大鼠双侧股骨为研究对象进行Micro-CT 扫描、苏木精—伊红染色法（hematoxylin-eosin staining,H＆E）、免疫组化染色等组织学实验。体外实验中,我们通过在使用多肽改性后的Ti金属细胞培养板诱导和培养破骨细胞分化,通过抗酒石酸染色（Tartrate Resistant Acid Phosphatase,TRAP）,逆转录-聚合酶链反应（Reverse Transcription-Polymerase Chain Reaction,Rt-pcr）,免疫荧光染色和蛋白质免疫印迹试验（Westernblot）等技术观察（DOPA）4-S5-GRGDS肽对破骨细胞活化的作用。结果:贻贝来源的整合素靶向肽可以过共价键与非共价键的协同作用,很容易地粘附在二氧化钛表面,从而改性钛基材料表面。在体内试验中我们发现,（DOPA）4-S5-GRGDS可以有效减轻模拟假体周围磨损颗粒诱导的骨溶解,通过骨小梁接触面积定量分析的平均组织形态测量值显示,与Vehicle组（19.88±3.093%）相比,肽（DOPA）4-S5-GRGDS组（62.30±5.179%）有近3倍的增强,进而防止骨丢失和骨破坏。在体外实验中,我们发现（DOPA）4-S5-GRGDS多肽处理后的第五天,破骨细胞的数量从133.7±6.82个/孔减少到86.33±3.887个/孔,面积从0.75±0.04减少到0.3767±0.01,说明其够有效抑制破骨细胞的形成。在进一步研究中,我们通过整合素β3和肌动蛋白免疫荧光共定位染色和免疫印迹试验确定整合素靶向肽涂层通过特异性结合整合素αvβ3亚基抑制破骨细胞的细胞外基质的完整性,从而影响破骨细胞相关功能。最后,我们通过免疫荧光染色定位p65的入核实验和免疫印迹试验分析相结合,得出整合素靶向肽能够有效调控PI3K/Akt和NF-κB信号通路,从而抑制破骨细胞的活化。结论:这项研究工作证实了贻贝衍生的整合素靶向肽涂层在预防钛基材料假体磨损颗粒诱导的PPO方面的有效性。我们的研究表明,贻贝源性整合素靶向肽可以改善假体周围的骨量,减轻体内磨损颗粒引起的骨溶解。体外研究进一步表明,整合素靶向肽涂层能够有效抑制破骨细胞的活化,干扰破骨细胞的功能。其作用机制是通过阻断整合素αVβ3/PI3K/Akt/NF-κB信号通路来抑制破骨细胞的形成和激活。考虑到表面改性策略的简单性,肽涂层的高度仿生性,以及上述所证明的有效假体周围骨溶解的抑制,我们的研究将为改善钛基假体植入物的临床效果提供一种简便有效的手段。

关键词：假体周围骨溶解贻贝来源多肽磨损颗粒破骨细胞 NF-κB信号通路

调控蛋白磷酸酶2A对于假体周围骨溶解治疗作用及机制研究

同方学位论文库评论

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调控蛋白磷酸酶2A对于假体周围骨溶解治疗作用及机制研究

作者：王亮亮苏州大学

学位级别：硕士

目的:蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)是一种主要的丝氨酸-苏氨酸磷酸酶,负责调控生物体内大量磷酸化活动,并且对肿瘤生成、胚胎发育、慢性呼吸道疾病和神经系统疾病等产生重要影响。但是PP2A与破骨细胞活化之间的关系还不... 详细信息

目的:蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A,PP2A)是一种主要的丝氨酸-苏氨酸磷酸酶,负责调控生物体内大量磷酸化活动,并且对肿瘤生成、胚胎发育、慢性呼吸道疾病和神经系统疾病等产生重要影响。但是PP2A与破骨细胞活化之间的关系还不清楚。所以本实验旨在研究PP2A对破骨细胞生成分化的影响及提出一个新的干预靶点来治疗假体周围骨溶解或其他破骨细胞所介导的骨吸收相关疾病。方法:我们研究了初次关节置换的滑膜与因假体周围骨溶解而行关节翻修的滑膜PP2A的表达变化。将钛颗粒植入6周大的雄性C57BL/6小鼠颅骨表面,并且每天头皮下注射4μg/kg或者0.4μg/kg的冈田酸(Okadaic Acid,OA)。2周后处死老鼠,取下颅骨标本行微计算机断层扫描(micro-CT)扫描和组织学染色分析。利用RAW264.7细胞,研究小干扰核糖核酸(PP2A si RNA)敲低PP2A对破骨细胞活化及骨吸收功能的影响。行蛋白电泳实验明确PP2A调控破骨细胞生成分化的具体机制。结果:PP2A在人体关节翻修滑膜和小鼠骨溶解模型中高表达,抑制PP2A有效地减轻了钛颗粒诱导的骨质破坏,减少了破骨细胞的数量。利用PP2A si RNA可以抑制破骨细胞生成分化和骨吸收功能,并且进一步证实了是通过抑制核因子κB(NF-κB)受体活化配体(RANKL)诱导的NF-κB和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号通路发挥作用。我们还发现应用PP2A si RNA可降低下游的活化T细胞核因子1(nuclear factor of activated T-cells 1,NFATc1)和即刻早期基因c-Fos的表达。结论:我们的研究结果阐明了PP2A在破骨细胞活化中重要性,同时证明了PP2A可以作为一种新的干预靶点来治疗因无菌性颗粒或其他原因诱导的破骨细胞所介导的骨吸收相关疾病。

关键词： PP2A 无菌性颗粒假体周围骨溶解破骨细胞活化 RANKL