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依帕司他血药浓度测定方法及其在药代动力学研究中的应用

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中国药学杂志 2000年第3期35卷 184-185页

作者：余自成卢恕邵云弟刘长义周玉琢上海第二医科大学瑞金医院临床药理研究室上海200025 国家医药管理局天津药物研究院天津300193 江苏扬子江药业集团泰州225421

目的 :建立反相高效液相色谱法测定血浆中依帕司他浓度 ,研究该药物在人体内的药代动力学。方法 :血浆样品用甲醇沉淀蛋白后直接进样 ,选地西泮作内标。采用 μBondapakC18(30 0mm× 3.9mm ,1 0 μm)柱 ,流动相 :甲醇 0 .0 1mol·L-1K3... 详细信息

目的 :建立反相高效液相色谱法测定血浆中依帕司他浓度 ,研究该药物在人体内的药代动力学。方法 :血浆样品用甲醇沉淀蛋白后直接进样 ,选地西泮作内标。采用 μBondapakC18(30 0mm× 3.9mm ,1 0 μm)柱 ,流动相 :甲醇 0 .0 1mol·L-1K3 PO4 乙腈 (5 0∶37∶1 3) ,流速 1 .4ml·min-1,设程序波长 0～ 4min 389nm ,4～ 7min 2 37nmUV检测。结果 :该方法回收率为1 0 1 .0 9%～ 1 0 5 .97% ,最低检测浓度为 5 .1ng·ml-1,日内RSD 依帕司他片剂 5 0mg后 ,达峰时tmax为 (1 .79± 0 .5 7)h ,峰血药浓度cmax为(3840 .6± 96 8.5 )ng·ml-1,消除半衰期t1/2 β为 (1 .1 1± 0 .35 )h。结论 :本法快速 ,准确 ,灵敏 ,能较好地满足依帕司他临床药代动力学研究需要。

关键词：依帕司他高效液相色谱法血药浓度

依帕司他通过抑制醛糖还原酶表达抑制血小板衍生生长因子诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖（英文）

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中国药理学与毒理学杂志 2018年第2期32卷 89-98页

作者：张倩俞婷婷蒋莉莉左东泽李先伟洪宗元皖南医学院定量药理研究所药理学教研室安徽芜湖241002 安徽省多糖药物工程技术研究中心安徽芜湖241002

目的观察依帕司他(EPS)对血小板衍生生长因子(PDGF)诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖的影响,并探讨与醛糖还原酶(AR)表达的关系。方法组织块贴壁法制备PASMC,PDGF30 mg·L^(-1)诱导细胞增殖,用Lipofectamin 3000将AR小干扰RNA(ARs... 详细信息

目的观察依帕司他(EPS)对血小板衍生生长因子(PDGF)诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖的影响,并探讨与醛糖还原酶(AR)表达的关系。方法组织块贴壁法制备PASMC,PDGF30 mg·L^(-1)诱导细胞增殖,用Lipofectamin 3000将AR小干扰RNA(ARsi RNA)干扰片段转入PASMC细胞,24 h后,检测AR的mRNA和蛋白水平。另取细胞分为6组,分别为正常对照组,PDGF 30 mg·L^(-1)组,PDGF+EPS 1,10和100μmol·L^(-1)组,EPS 100μmol·L^(-1)组,定量PCR法和Western蛋白印迹法检测增殖细胞核抗原(PCNA)、胶原蛋白Ⅰ和AR的mRNA和蛋白表达水平。Brd U法和流式细胞术检测细胞增殖,检测PCNA、胶原蛋白Ⅰ和AR的表达。结果与正常对照相比,PDGF 30μg·L^(-1)处理48 h后,PASMC增殖显著增加(P<0.01),PCNA和胶原蛋白Ⅰ的表达明显升高(P<0.01);与PDGF组相比,ARsi RNA干扰组细胞增殖显著减少(P<0.01),PCNA和胶原蛋白Ⅰ的表达明显降低(P<0.01);与PDGF组相比,EPS 1,10和100μmol·L^(-1)组增殖显著减少(P<0.05,P<0.01),PCNA和胶原蛋白Ⅰ的表达也明显降低(P<0.05,P<0.01)。提示PDGF诱导细胞增殖与其上调AR的表达有关,提示EPS抑制细胞增殖与其下调AR的表达有关。结论 EPS对PDGF诱导的PASMC增殖具有一定的抑制作用,其机制可能与其抑制PDGF诱导AR的表达有关。

关键词：依帕司他醛糖还原酶肺动脉平滑肌细胞增殖

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依帕司他对大鼠晶状体渗透性膨胀的抑制作用

药学学报 2009年第10期44卷 1107-1111页

作者：冀立霞沈宁李彩娜刘泉环奕申竹芳中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所北京100050

依帕司他(epalrestat,Epal)是目前唯一上市的醛糖还原酶(aldose reductase,AR)抑制剂,主要用于糖尿病外周神经病变。本研究采用离体器官培养方法,用半乳糖诱导大鼠晶状体发生明显渗透性膨胀,模拟体内糖尿病性白内障的病理过程,考察依帕... 详细信息

依帕司他(epalrestat,Epal)是目前唯一上市的醛糖还原酶(aldose reductase,AR)抑制剂,主要用于糖尿病外周神经病变。本研究采用离体器官培养方法,用半乳糖诱导大鼠晶状体发生明显渗透性膨胀,模拟体内糖尿病性白内障的病理过程,考察依帕司他是否具有抑制晶状体渗透性膨胀的作用。研究结果显示,依帕司他(5μmol·L-1)能够明显抑制离体培养晶状体渗透性膨胀的发生,对渗透性膨胀相关基因——AR及水通道蛋白1(aquaporins1,AQP1)在mRNA及蛋白水平的高表达也有显著改善作用。该研究为临床应用依帕司他防治糖尿病性白内障提供了参考。

关键词：依帕司他醛糖还原酶晶状体渗透性膨胀白内障

依帕司他原料药有关物质的HPLC测定方法改进研究

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中国现代应用药学 2019年第16期36卷 2057-2061页

作者：孙红赵龙山陈素娥山西卫生健康职业学院山西晋中030619 沈阳药科大学沈阳110013

目的采用改进的高效液相色谱法测定依帕司他原料药有关物质。方法采用依利特HypersilBDSC18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液(0.025 mol·L-1 KH2PO4+0.025 mol·L-1 Na2HPO4,用H3PO4调节pH至6.5)为流动相,梯度洗... 详细信息

目的采用改进的高效液相色谱法测定依帕司他原料药有关物质。方法采用依利特HypersilBDSC18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以乙腈-pH6.5磷酸盐缓冲液(0.025 mol·L-1 KH2PO4+0.025 mol·L-1 Na2HPO4,用H3PO4调节pH至6.5)为流动相,梯度洗脱,流速为1.0 mL·min-1,检测波长为396 nm和280 nm,柱温为30℃,进样量为20μL。结果依帕司他与相邻杂质能较好地分离。立体异构体杂质在浓度0.010~30μg·mL-1内线性关系良好,检测限和定量限分别为0.80,2.4 ng·mL-1。精密度、稳定性、准确度、耐用性均符合要求。结论该方法可用于依帕司他原料药有关物质的检查。

关键词：依帕司他有关物质立体异构体未知杂质高效液相色谱法

依帕司他对单侧输尿管梗阻大鼠肾间质纤维化的干预作用及其机制

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中国应用生理学杂志 2019年第1期35卷 79-84页

作者：高云星汤娟张倩蒋莉莉李先伟皖南医学院医学微生物与免疫学教研室 241002 皖南医学院药理学教研室安徽省多糖药物工程技术研究中心安徽芜湖241002

目的:观察依帕司他(EPS)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠间质纤维化的保护作用及其机制。方法:实验设假手术组(Sham)组、UUO、UUO+EPS(50 mg/kg)及UUO+EPS(100 mg/kg)剂量组,每组n=8。左侧输尿管结扎制备UUO大鼠模型。造模后连续灌胃给药3周,... 详细信息

目的:观察依帕司他(EPS)对单侧输尿管梗阻(UUO)大鼠间质纤维化的保护作用及其机制。方法:实验设假手术组(Sham)组、UUO、UUO+EPS(50 mg/kg)及UUO+EPS(100 mg/kg)剂量组,每组n=8。左侧输尿管结扎制备UUO大鼠模型。造模后连续灌胃给药3周,sham和UUO组给予等体积的羟甲基纤维素钠。HE和Masson染色观察肾组织病理变化及胶原沉积情况。免疫组化法观察肾组织醛糖还原酶(AR)表达情况,分别采用real-time PCR和(或) Western blot检测肾脏I型胶原(collagen I)、III型胶原(collagen III)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、成纤维细胞特异蛋白-1(FSP-1)、纤连蛋白(FN)、E-钙粘蛋白(E-cadherin)、转化生成因子-β1(TGF-β1)和AR mRNA及蛋白表达。结果:与Sham组相比,UUO组大鼠小管上皮细胞萎缩、空泡样变性,肾间质成纤维细胞及肌成纤维细胞大量增殖并伴大量炎症细胞浸润,胶原沉积明显增加,collagen I、collagen III、TGF-β1和AR mRNA及蛋白表达水平明显升高(P依帕司他对肾间质纤维化具有一定的改善作用,其机制可能与其抑制TGF-β1介导的AR表达、进而抑制大鼠肾小管上皮细胞EMT有关。

关键词：依帕司他输尿管梗阻肾间质纤维化上皮细胞间质转化大鼠

依帕司他对肺动脉高压大鼠右心室重构的作用及机制

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中国药学杂志 2017年第23期52卷 2079-2086页

作者：李先伟蒋莉莉左东泽俞婷婷皖南医学院药理学教研室安徽省多糖药物工程技术研究中心安徽芜湖241002

目的研究依帕司他(epalrestat,EPS)对野百合碱(monocrotaline,MCT)诱导的肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)大鼠右心室重构的影响及机制。方法 SD大鼠适应性喂养1周,随机分为正常对照组、MCT组、MCT+EPS(50 mg·kg^(-1))及MCT+EPS(100 mg·kg^(-1))剂量组。PAH大鼠模型通过皮下注射MCT(60 mg·kg^(-1))被诱导并连续给予EPS治疗4周后,右颈外静脉插管测定大鼠右心室收缩压(RVSP)、平均肺动脉压(m PAP)。分离大鼠右心室(RV)、左心室+室间隔(LV+S)并称重,剥离大鼠胫骨并测量其长度,计算RV/(LV+S)及RV/胫骨长度的比值。HE染色观察右心室病理学变化,Masson染色观察右心室胶原沉积的变化。比色法测定右心室总抗氧化能力(T-AOC)、丙二醛(MDA)含量。q PCR、Western blot和(或)免疫组化检测右心室胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ、醛糖还原酶(aldose reductase,AR)、NADPH氧化酶4(NOX4)mRNA和蛋白表达。结果 EPS连续给药4周后能明显降低PAH大鼠的RVSP及m PAP,减小RV/(LV+S)及RV重量/胫骨长度的比值,改善右心室病理变化,减少右心室胶原的沉积及胶原蛋白Ⅰ、胶原蛋白Ⅲ的表达,提高右心室T-AOC水平,同时明显降低右心室AR、NOX4的表达及MDA的水平。结论 EPS能够缓解MCT诱导的PAH大鼠右心室重构,其机制可能与其抑制AR的表达,进而抑制NOX4介导的氧化应激损伤有关。

关键词：依帕司他肺动脉高压野百合碱右心室重构醛糖还原酶 NADPH氧化酶4

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依帕司他的药理作用及临床应用

中国新药与临床杂志 2006年第11期25卷 876-884页

作者：郑琪蓉苏青上海交通大学医学院附属新华医院内分泌科上海200092

依帕司他是目前唯一上市的醛糖还原酶特异性抑制剂,通过阻断多元醇通路而发挥作用。依帕司他可减轻糖尿病个体的氧化应激,并抑制蛋白非酶糖化。依帕司他主要用以治疗糖尿病神经病变,不仅对糖尿病周围神经病变有效,而且对自主神经病变也... 详细信息

依帕司他是目前唯一上市的醛糖还原酶特异性抑制剂,通过阻断多元醇通路而发挥作用。依帕司他可减轻糖尿病个体的氧化应激,并抑制蛋白非酶糖化。依帕司他主要用以治疗糖尿病神经病变,不仅对糖尿病周围神经病变有效,而且对自主神经病变也有效。依帕司他对糖尿病大血管病变、糖尿病肾病等也有一定的治疗作用,还能增加糖尿病病人中性粒细胞氧自由基的生成而提高病人抵抗力。依帕司他的不良反应发生率低,是一种对糖尿病慢性并发症(特别是糖尿病神经病变)有效且安全的药物。

关键词：依帕司他糖尿病药物疗法糖尿病神经病变糖尿病血管病变

依帕司他对高糖诱导的血管内皮损伤的保护作用

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南方医科大学学报 2012年第7期32卷 940-943页

作者：王芳洪权刘皈阳解放军总医院第一附属医院药剂药理科北京100048 解放军总医院肾科北京100853

目的初步研究依帕司他保护高糖诱导的血管内皮细胞损伤的作用。方法体外培养脐静脉血管内皮细胞HUVEC,高糖刺激8 h后利用化学发光法检测细胞培养上清中NO的含量,利用Real time PCR和Western blot分别检测细胞中内皮型一氧化氮合酶(eNOS)... 详细信息

目的初步研究依帕司他保护高糖诱导的血管内皮细胞损伤的作用。方法体外培养脐静脉血管内皮细胞HUVEC,高糖刺激8 h后利用化学发光法检测细胞培养上清中NO的含量,利用Real time PCR和Western blot分别检测细胞中内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的mRNA和蛋白表达水平,以同浓度的甘露醇作为对照。给予依帕司他(0.1μmol/L)预处理30 min,随后再进行高糖培养,检测NO的含量以及eNOS的mRNA和蛋白表达,同时检测依帕司他的靶向基因醛糖还原酶(AR)以及NO的上游基因NADPH氧化酶4(NOX4)的蛋白表达水平。结果高糖培养8 h之后,血管内皮细胞分泌NO下降,eNOS的mRNA和蛋白表达水平下降,与甘露醇对照组相比,具有统计学差异(P依帕司他处理后再进行高糖培养,细胞中eNOS的mRNA和蛋白表达水平均升高,NO表达上调,与单独高糖培养组相比,具有统计学差异(P依帕司他可能是通过抑制AR和NOX4的表达而发挥对血管内皮细胞损伤的保护作用。

关键词：高糖依帕司他内皮细胞

依帕司他对放射性肺炎小鼠线粒体氧化应激损伤的保护作用

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中国临床药理学与治疗学 2024年第7期29卷 809-818页

作者：李泽朋顾文强陈晓王银华李先伟皖南医学院药学院药理学教研室安徽芜湖241002 芜湖市第二人民医院肿瘤放疗科安徽芜湖241000

目的:探讨依帕司他(Epa)对放射性肺炎(RP)小鼠线粒体氧化应激损伤的影响及其机制。方法:C57BL/6小鼠随机对照(CON)组、放射(IR)组、IR联合10 mg/kg Epa处理组及IR联合20 mg/kg Epa处理组,每组各16只。采用6MV X线直线加速器全胸单次照射... 详细信息

目的:探讨依帕司他(Epa)对放射性肺炎(RP)小鼠线粒体氧化应激损伤的影响及其机制。方法:C57BL/6小鼠随机对照(CON)组、放射(IR)组、IR联合10 mg/kg Epa处理组及IR联合20 mg/kg Epa处理组,每组各16只。采用6MV X线直线加速器全胸单次照射15 Gy建立放射性肺炎模型。照射后连续灌胃给药6~8周。HE染色观察肺组织病理变化。透射电镜观察肺组织线粒体结构。ELISA检测血浆白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及转化生长因子-β1(TGF-β1)的水平。免疫组化检测肺组织醛糖还原酶(AR)的表达。比色法检测肺组织丙二醛(MDA)及4-羟基壬烯醛(4-HNE)含量。制备肺组织单细胞悬液,使用DCFH-DA探针检测细胞内活性氧(ROS)水平。实时定量PCR检测AR、IL-6、TNF-α和TGF-β1 mRNA的表达。Western blot法检测AR、IL-6、TNF-α、TGF-β1、BAX、Bcl2、Cleaved Caspase-3、8-氧鸟嘌呤DNA糖基化酶1(OGG1)及沉默信号调节因子3(SIRT3)的蛋白水平。结果:与CON组相比,IR组肺泡水肿,肺泡间隔增厚并伴大量炎症细胞浸润;炎症因子IL-6、TNF-α和TGF-β1的水平明显升高(P<0.01);Bcl2的表达明显下调而BAX、Cleaved Caspase-3的表达明显上调(P<0.05,P<0.01)。与IR组相比,Epa连续给药6~8周后,小鼠肺组织炎症损伤明显减轻,炎症因子IL-6、TNF-α和TGF-β1的水平明显降低(P<0.05,P<0.01),细胞凋亡程度明显减轻(Bcl2的表达上调而BAX、Cleaved Caspase-3的表达下调)。与CON组相比,IR组AR的表达明显升高,ROS、MDA及4-HNE的水平明显增加(P<0.01),OGG1和SIRT3的表达明显降低(P<0.01),线粒体损伤明显加剧。而与IR组相比,Epa连续给药6~8周后,IR组AR的表达明显下调(P<0.05,P<0.01),ROS、MDA及4-HNE的水平明显降低,OGG1和SIRT3的表达明显增加,线粒体损伤明显减轻(P<0.05,P<0.01)。结论:Epa对放射性肺炎具有保护作用,其作用可能与其抑制AR的表达,减轻线粒体氧化应激损伤,抑制炎症反应和细胞凋亡有关。

关键词：依帕司他放射性肺炎醛糖还原酶线粒体氧化应激小鼠