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载白藜芦醇PLGA纳米粒的制备及其体内外评价

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中国现代应用药学 2021年第2期38卷 167-172页

作者：沈俊楠姚文栋浙江中医药大学附属第一医院药剂科杭州310018

目的通过聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]纳米粒的负载,改善白藜芦醇(resveratrol,RES)体内清除快、作用时间短的缺陷,延长RES镇痛作用时间。方法利用复乳溶剂蒸发法制备PLGA纳米粒,载药后离心法除去游离药... 详细信息

目的通过聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]纳米粒的负载,改善白藜芦醇(resveratrol,RES)体内清除快、作用时间短的缺陷,延长RES镇痛作用时间。方法利用复乳溶剂蒸发法制备PLGA纳米粒,载药后离心法除去游离药物;透射电镜考察其形态;激光粒度分析仪考察粒径、Zeta电位和稳定性;HPLC考察包封率和载药量;透析袋法考察其体外释药特性;热板法、醋酸扭体法及鼠尾测痛法考察其镇痛效果。结果制备的PLGA@RES分布均一,无团聚现象,粒径为(210.90±1.76)nm,多分散指数为0.22±0.02,Zeta电位为(–21.81±0.75)mV;包封率与载药量分别为(89.62±2.52)%与(9.15±0.73)%;PLGA@RES较RES体外突释降低,缓释特性明显;药效学试验结果表明PLGA@RES起效快的特性仍未改变,镇痛作用时间明显延长。结论 PLGA@RES解决了RES体内清除快、作用时间短的缺陷,经过缓释后的PLGA@RES可发挥持久的镇痛效果,是一种RES的潜在递药系统。

关键词：白藜芦醇 PLGA纳米粒缓释镇痛体内外评价

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交泰丸有效部位自微乳系统的体内外评价

中国中药杂志 2010年第10期35卷 1246-1250页

作者：杨丽娟刘起华黄果张瑞张玉杰北京中医药大学中药学院北京100102 中国中医科学院广安门医院北京100053

目的:对交泰丸有效部位自微乳化释药系统质量及大鼠在体肠吸收进行评价。方法:考察交泰丸有效部位自微乳液的外观、自微乳化后微乳粒径分布、外观、形态、类型、自乳化时间、药物含量及自微乳、微乳化后的稳定性;以黄连总碱为指标,运用... 详细信息

目的:对交泰丸有效部位自微乳化释药系统质量及大鼠在体肠吸收进行评价。方法:考察交泰丸有效部位自微乳液的外观、自微乳化后微乳粒径分布、外观、形态、类型、自乳化时间、药物含量及自微乳、微乳化后的稳定性;以黄连总碱为指标,运用大鼠在体肠回流模型,分析比较交泰丸有效部位制备自微乳前后对大鼠在体肠吸收的改善。结果:交泰丸有效部位自微乳化后微乳平均粒径为34.12 nm,可在3 min内基本乳化完全;自微乳液在室温下放置3个月较稳定;自微乳化后的微乳液在37℃下0.1 mol.L-1HCl溶液中放置8 h,交泰丸有效部位自微乳液与有效部位溶液剂比较,黄连总碱在体肠灌流液中的相对剩余百分含量(T)和表观吸收速率常数(Ka)值均获得明显提高(P<0.01),前者的Ka是后者的152.6%。结论:自微乳化给药系统能显著改善交泰丸有效部位中黄连总碱大鼠小肠吸收,增加肉桂油在制剂中的稳定性。适合难溶性和难吸收药物的口服吸收,提高其生物利用度,是具有良好应用前景的中药制剂新剂型。

关键词：交泰丸有效部位黄连总碱自微乳系统体内外评价肠吸收

苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片的研制及体内外评价

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中国医药工业杂志 2014年第4期45卷 344-348页

作者：石其德冯中鲁南制药集团新药研发中心山东临沂273400

制备了苯磺酸左旋氨氯地平(1)氯沙坦钾(2)控释片,并建立了HPLC法测定制品中的1和2。考察了制品在不同介质中的体外释药行为及在Beagle犬体内的药动学。不同介质中的体外释放数据拟合结果表明,自制控释片在24 h内两种药物均呈零级释放特... 详细信息

制备了苯磺酸左旋氨氯地平(1)氯沙坦钾(2)控释片,并建立了HPLC法测定制品中的1和2。考察了制品在不同介质中的体外释药行为及在Beagle犬体内的药动学。不同介质中的体外释放数据拟合结果表明,自制控释片在24 h内两种药物均呈零级释放特征。体内结果表明,自制控释片中1和2的相对生物利用度为95.2%和90.6%;1的半衰期由(8.3±2.8)h延长至(15.3±4.7)h,2的半衰期由(3.1±1.8)h延长至(5.1±2.3)h,达到了控释效果。

关键词：苯磺酸左旋氨氯地平氯沙坦钾控释片体内外评价

肽类和蛋白质类药物肺部给药的体内外评价方法

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中国现代应用药学 2006年第1期23卷 21-24页

作者：施荟江志强复旦大学药学院药剂学教研室上海200032

目的介绍肽类和蛋白质类药物肺部给药的体内外评价方法。方法对肽类和蛋白质药物肺部给药研究中的给药方法、药动学评价、药效学评价、肺部沉积、体外评价及安全性评价方法进行综述。结果根据研究的不同阶段选择合适的动物给药模型,采... 详细信息

目的介绍肽类和蛋白质类药物肺部给药的体内外评价方法。方法对肽类和蛋白质药物肺部给药研究中的给药方法、药动学评价、药效学评价、肺部沉积、体外评价及安全性评价方法进行综述。结果根据研究的不同阶段选择合适的动物给药模型,采用特异性强、灵敏度高的分析方法是肽类和蛋白质药物肺部给药系统体内评价的关键。肺内沉积是对剂型和给药装置递送效果的综合考察。具有良好体内外相关性的体外评价方法的建立与安全性评价在肺部给药制剂开发中具有十分重要的意义。结论肽类和蛋白质类药物肺部给药的体内外评价方法与其他给药途径有较大区别,在研究和开发中应根据需要选取适当的方法。

关键词：肽类蛋白质肺部给药体内外评价

Angiopep-2修饰载神经毒素介孔二氧化硅脂质囊纳米粒的制备及其体内外评价

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中国现代应用药学 2018年第4期35卷 467-471页

作者：陶成浩郑红月姚文栋汤红霞马瑞诸佳珍李范珠浙江中医药大学杭州311402

目的制备Angiopep-2(ANG)修饰的载神经毒素(neurotoxin,NT)介孔二氧化硅脂质囊纳米粒(mesoporous silica nanoparticles,MSN)(ANG-LP-MSN-NT),并进行体内外评价。方法利用改进的Stober法制备介孔二氧化硅纳米粒,然后运用薄膜水化法制备ANG-LP-MSN-NT。考察其形态、粒径、Zeta电位、载药量和包封率;通过小角粉末衍射、氮气吸-脱附法等技术对其进行表征;透析袋法考察其体外释药特性;热板法和醋酸扭体法考察其镇痛效果。结果制备的MSN比表面积为557 m^2?g^(-1),孔径和孔容积(V_p)分别为2.94 nm和0.58 cm^3?g^(-1)。ANG-LP-MSN-NT分布均一,无团聚现象,粒径为(123.37±3.76)nm(PDI 0.20±0.02),Zeta电位为(-16.57±1.59)m V,载药量与包封率分别为(10.75±0.54)%与(91.82±3.12)%。ANG-LP-MSN-NT较MSN-NT体外突释降低,缓释特性明显;药效学实验结果表明ANG-LP-MSN-NT起效快、最大镇痛效应优于其他组别。结论ANG-LP-MSN-NT解决了二氧化硅易团聚、易突释的问题,且更有利于NT在脑部富集,发挥更好的镇痛效果,该纳米递药系统作为神经毒素载体在镇痛方面具有较好的应用前景。

关键词：神经毒素 Angiopep-2 介孔二氧化硅脂质囊纳米粒体内外评价

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布洛芬—丹皮酚偶合物的体内外评价

布洛芬—丹皮酚偶合物的体内外评价

作者：韩莎苏州大学

学位级别：硕士

目的:通过酯化反应制备新型布洛芬-丹皮酚偶合物(ibuprofen-paeonol conjugate, IPC),以提高治疗效果和降低布洛芬对胃肠道的刺激性。本文主要对IPC的制剂学性质、药动学、药效学和胃肠道刺激性等进行了系统的评价研究。方法:(1)建立IP... 详细信息

目的:通过酯化反应制备新型布洛芬-丹皮酚偶合物(ibuprofen-paeonol conjugate, IPC),以提高治疗效果和降低布洛芬对胃肠道的刺激性。本文主要对IPC的制剂学性质、药动学、药效学和胃肠道刺激性等进行了系统的评价研究。方法:(1)建立IPC的HPLC分析方法后,测定了IPC的溶解度、油水分配系数、不同pH环境和血浆中的稳定性;(2)在制备和评价IPC亚微乳的基础上,采用在体单向灌流法,考察了大鼠不同肠段的吸收情况;(3)通过股静脉注射给药后,进行了大鼠体内IPC药动学研究;(4)采用小鼠耳肿胀法和醋酸扭体法考察了IPC的抗炎镇痛作用;(5)通过小鼠胃组织的病理切片观察、炎症因子的测定,评价了IPC对胃肠道的刺激性。结果:(1)IPC的脂溶性很强,在高温条件下发生部分降解,高湿及强光照射影响不大;在酸性条件下相对稳定,在体外血浆中很快发生降解,半衰期约为1.78 min。(2)制得IPC亚微乳的大小为182±2 nm,分布均匀,含量为9.23 mg·mL;空肠段的吸收速率明显高于其它部位,IPC浓度影响吸收速率。(3)大鼠股静脉注射Ibu溶液、Ibu亚微乳和IPC亚微乳后,消除半衰期(t1/2)分别为25.75±4.54,27.88±5.90和29.04±7.86 min, AUC为181.81,197.45和121.19 mg·mL·min。(4)IPC具有良好的抗炎镇痛作用,但对DPPH·的清除率与Ibu相似。(5)病理切片观察及胃组织中NO、MDA、PGE2测定结果表明,IPC对小鼠胃肠道刺激性有显著降低的趋势。结论:IPC的水溶性有待于提高,在血浆中可迅速发生分解释放出母体药物,空肠段有良好吸收;偶合物的消除半衰期略有延长;在相同剂量下,IPC具有比Ibu更好的抗炎镇痛效果,且刺激性下降。

关键词：布洛芬丹皮酚偶合物体内外评价

7-羟乙基白杨素纳米混悬剂的制备及体内外评价

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7-羟乙基白杨素纳米混悬剂的制备及体内外评价

作者：田贻婷甘肃中医药大学

学位级别：硕士

目的7-羟乙基白杨素(7-hydroxyethyl chrysin,7-HEC)是课题组前期合成的一种抗高原缺氧活性优异的新结构黄酮类化合物,但其溶解度低,不易被机体吸收,为提高其药效,本实验采用纳米混悬技术制备7-HEC纳米混悬剂,并进行体内外评价,为将其... 详细信息

目的7-羟乙基白杨素(7-hydroxyethyl chrysin,7-HEC)是课题组前期合成的一种抗高原缺氧活性优异的新结构黄酮类化合物,但其溶解度低,不易被机体吸收,为提高其药效,本实验采用纳米混悬技术制备7-HEC纳米混悬剂,并进行体内外评价,为将其开发为抗高原缺氧新药奠定基础。方法1.建立7-HEC的含量测定方法,并对其基本理化性质做了系统研究,考察溶解度和油水分配系数。2.采用反溶剂沉淀法将7-HEC制备成纳米混悬剂,通过考察粒径和PDI,使用单因素法联合Box-Behnken响应面法优化并确定稳定剂种类及比例、油水比、超声参数等处方工艺;通过考察不同种类和浓度的冻干保护剂,根据冷冻干燥后的外观、复溶后粒径、多分散系数(PDI)和再分散性(RDI)等指标,确定冷冻干燥工艺,得到7-羟乙基白杨素纳米混悬剂(7-hydroxyethyl chrysin-nanosuspension,7-HEC-NS)。3.对7-HEC-NS进行表征和制剂学评价,包括粒径大小、分布和Zeta电位的测定,扫描电镜、透射电镜、DSC、XRD、红外光谱、载药量与包封率和体外溶出实验等。***-8法评价7-HEC-NS的细胞毒性和体外抗缺氧活性,并通过小鼠常压密闭缺氧耐受力实验和急性减压缺氧耐受力实验考察7-HEC-NS的抗缺氧活性。结果1.建立了高效液相法测定7-HEC含量的方法,重现性及稳定性良好,符合方法学要求;测得的7-HEC在水中溶解度较低,油水分配系数大于3,为后续剂型改造提供数据。2.确定7-HEC-NS的制备方法,将7-HEC溶于四氢呋喃中作为有机相,加于0.2%P188和0.2%HPMC-E5的水溶液,在冰浴下进行超声,超声功率为300 W,超声时间为15 min,磁力搅拌4小时挥去有机溶剂,得到7-HEC纳米混悬液。以5%甘露醇+5%葡萄糖作为冻干保护剂,预冻12小时后进行冷冻干燥,得到的冻干粉的复溶效果和再分散性良好。3.对7-HEC-NS的制剂学性质进行评价:7-HEC-NS的平均粒径为327.54±11.99 nm,PDI为0.071±0.02,粒子分布均匀,Zeta电位为-20.63±4.66m V;通过透射电镜和扫描电镜观察,7-HEC-NS呈形态较为规则、细小且短的棒状纳米粒,且分散较均匀;DSC和XRD的检测结果表明7-HEC-NS中7-HEC以无定形的存在;FTIR表明7-HEC-NS中的7-HEC与辅料之间没有相互作用,无新化学键产生;相对于7-HEC原料药,7-HEC-NS的溶出度显著提高。4.体外细胞实验表明,7-HEC-NS的抗缺氧活性相较于7-HEC显著提高,同时7-HEC-NS可以降低7-HEC对于PC12的细胞毒性;体内抗缺氧药效学评价结果表明:7-HEC-NS可显著延长小鼠常压密闭耐缺氧时间,降低了急性减压缺氧小鼠的死亡率,具有良好的抗缺氧活性。结论本实验制备了7-HEC-NS,有效改善了7-HEC的溶出度,显著提高了抗缺氧活性,为7-HEC制剂的开发与应用提供了数据。

关键词： 7-羟乙基白杨素纳米混悬剂工艺表征体内外评价

4-氨基水杨酸葡萄糖苷的体内外评价及药效学研究

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4-氨基水杨酸葡萄糖苷的体内外评价及药效学研究

作者：吴国丽山西医科大学

学位级别：硕士

目的:基于高效液相色谱法(HPLC)建立4-氨基水杨酸(4-aminosallcylicacid,4-ASA)和4-乙酰氨基水杨酸(4-acetamidosalicylic acid,Ac-4-ASA)的含量测定方法。对4-氨基水杨酸葡萄糖苷(4-aminosalicylic acid-glucoside,4-ASA-Glu)进行p H稳定性考察,评价其在体内外结肠靶向释药特性及对溃疡性结肠炎大鼠的治疗作用,为后续研究提供实验基础。方法:本文采用HPLC建立4-ASA和Ac-4-ASA的含量测定方法。分别以0.1M HCl、p H6.8磷酸盐缓冲液、p H7.4磷酸盐缓冲液为释放介质,测定4-ASA-Glu在12 h内的稳定性。采用HPLC,以4-ASA累积释放率为评价指标,分别考察4-ASA-Glu(相当于4-ASA 250μg/m L)在正常和溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)大鼠胃、小肠、盲肠、结肠内容物液中,37℃水浴孵育不同时间后的释药行为。将4-ASA-Glu大鼠灌胃给药,分别于0.5 h、l h、2 h、4 h、6 h、8 h、12 h各时间点采集大鼠胃、小肠、盲肠和结肠段的内容物和血浆样品,HPLC法检测大鼠各段胃肠道血浆和内容物中4-ASA和Ac-4-ASA的经时变化。采用2,4,6-三硝基苯磺酸(2,4,6-Trinitro-Benzenesulfonic acid,TNBS)建立UC大鼠模型进行药效学研究。结果:4-ASA在2.0-200.0μg/m L范围内,线性关系良好(r>0.995),方法回收率为(89.54±0.60)%%,日内RSD小于4.58%,日间RSD小于5.48%。Ac-4-ASA的线性范围为2.0-100.0μg/m L,线性关系良好(r>0.991),回收率(88.43±0.16)%%,日内RSD小于4.92%,日间RSD小于6.70%。稳定性结果表明,4-ASA-Glu在不同p H值的缓冲液中几乎不释放4-ASA,稳定性良好。体外结果表明在正常和UC大鼠的胃与小肠的内容物溶液中释药量均小于8%;在正常盲肠和结肠内容物溶液中孵育12 h累积释放率分别为69%和79%;在模型盲肠和结肠内容物溶液中孵育12 h后其分别为55%和74%。体内结果显示4-ASA-Glu 12 h内在大鼠胃和小肠腔道内基本无4-ASA的分布,4-ASA主要分布于大鼠的盲肠和结肠部位。药效学实验结果显示用TNBS诱导结肠炎后给予柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine,SASP)、4-ASA-Glu、4-氨基水杨酸(4-aminosallcylicacid,4-ASA)、5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)后,大鼠炎症程度明显减轻。与UC模型组对比,4-ASA-Glu对疾病活动指数(DAI)评分和病理学改变可明显改善,降低结肠指数及大体评分,抑制髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)活性。结论:4-氨基水杨酸葡萄糖苷能够在盲结肠内容物的作用下释放母药4-氨基水杨酸,具有一定的结肠定位释药特性,起到治疗UC的作用。

关键词：溃疡性结肠炎 4-氨基水杨酸 4-氨基水杨酸葡萄糖苷口服结肠定位给药系统体内外评价药效学

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ROP透皮贴片的研制及体内外评价

ROP透皮贴片的研制及体内外评价

作者：文慧英重庆医科大学

学位级别：硕士

背景罗匹尼罗(Ropinirole,ROP)为非麦角碱类药物,是第二代多巴胺受体的激动剂,能有效而选择性激动脑内黑质-纹状体多巴胺D2受体[1],单独使用能明显减轻早期震颤麻痹症状,显著降低运动障碍的发生,能较好控制帕金森病(PD)各种阶段的症状... 详细信息

背景罗匹尼罗(Ropinirole,ROP)为非麦角碱类药物,是第二代多巴胺受体的激动剂,能有效而选择性激动脑内黑质-纹状体多巴胺D2受体[1],单独使用能明显减轻早期震颤麻痹症状,显著降低运动障碍的发生,能较好控制帕金森病(PD)各种阶段的症状。主要适应症为治疗PD综合症和多动腿症[2][3]。其作用机制与罗替戈汀(Rotigoetine)、培高利特(Pergolide)相似[4]。在《新的帕金森病治疗指南》中已将ROP作为代替左旋多巴治疗早期疾病的一线药物[5]。 ROP以口服制剂,于1996年在英国首次上市,商品名为Requip;于1997年9月获美国FDA批准上市。根据国外临床应用ROP口服制剂出现的生物利用度不高、胃肠副反应明显等问题,为此,就ROP药物的其它剂型也在不断开发,目前,ROP缓释片剂在美国FDA刚获批准[3],ROP口腔喷雾剂拟将于2011年进入临床研究,ROP渗透泵型控释制剂在中国正进行临床前研究[6]。目的本文针对ROP口服生物利用度低和胃肠副反应明显等主要问题,望通过ROP的新型透皮贴片研制,以期达到提高生物利用度、革除胃肠副反应的目的。为开发ROP透皮给药系统及其临床应用提供依据。方法 1.采用两室水平扩散池,建立了水平扩散池大鼠皮透皮实验方法,考察原料药的经皮渗透性。 2.采用Franz扩散池,建立了Franz扩散透皮(SD大鼠皮)释药模型方法,考察ROP透皮贴片的累积透皮量、透皮速率和稳态经皮渗透速率等。 3.采用反相高效液相色谱法,建立了ROP透皮贴片中主药含量测定的反相高效液相色谱分析方法。 4.采用差示扫描量热分析(DSC)法,考察ROP在透皮贴片中的存在状态。 5.采用单因素法,考察混合胶DT4098/BP4202的配比、促渗剂用量、载药量等因素,探讨其制剂对透皮的影响,对透皮贴片制剂进行处方单因素考察和处方筛选优化。 6.采用HPLC-MS/MS方法,建立了HPLC-MS/MS法测定血浆中ROP含量的分析方法。结果 1. ROP用药形式的确定:经对ROP游离碱(***)及其盐酸盐(***)的理化性质及渗透性能对比研究,确定以***作为透皮贴片的主药。 2. ROP存在形式的研究:差示扫描量热分析(DSC)研究显示,ROP在透皮贴片中以分子或无定形形式存在。 3. ROP透皮贴片中主药含量测定的反相高效液相色谱法研究显示,***在0.71～70.66μg/mL浓度范围内具有良好的线性关系(r=0.9999),RSD小于0.5%,该方法快速、准确且重现性好。 4.血浆中ROP含量测定的HPLC-MS/MS方法研究:经试验显示, ROP浓度在0.0216.72ng/mL范围内具有良好的线性关系(r=0.9998),RSD小于6.0%,该方法能够达到生物样品检测方法的要求。 5.处方考察及其优化研究:采用累积透皮量、透皮速率和稳态经皮渗透速率等作为作为贴片经皮(SD大鼠)渗透指标,考察以混合胶DT4098 /BP4202的配比、促渗剂量和载药量等因素对制剂透皮的影响,经试验确定了ROP透皮贴片的最佳处方,即混合胶DT4098/BP4202的配比为1/4,促渗剂氮酮量为1%,载药量为4%。 6.制备工艺研究:经试验显示,ROP透皮贴片的涂布厚度为0.2 mm,烘干温度为60℃时,含药胶层的皮肤粘附性、胶层的完整性、均匀性和贴片的外观均良好。 7.稳定性研究:经加速3个月研究结果表明,ROP透皮贴片稳定性良好,其含量和有关物质均符合透皮贴片要求。 8.局部刺激性研究:经兔腹部和背部皮肤的刺激性考察显示,ROP透皮贴片贴于兔背部3天内,对皮肤无刺激性。 9.药动学研究:经兔体内药代动力学实验研究显示,兔体内3天能达到稳定的透皮速率和稳定的血药浓度,其体内稳态血药浓度为25.0 ng/mL,这表明该ROP透皮贴片具有一定的缓释特征。结论本文通过对ROP理化性质研究,选择***为模型药物,研制出了ROP透皮贴片。经体内试验研究表明,该透皮贴片无刺激,生物相容良好;在兔体内稳态的血药浓度为25.0 ng/mL,其体内稳态透皮速率和稳定的血药浓度能维持3天,这表明该ROP透皮贴片具有一定缓释特征。这些研究结果对ROP透皮给药系统的开发及其临床应用奠定了基础,具有一定的理论和实用价值。

关键词： ROP 透皮贴片经皮给药系统体内外评价