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KLK4在子宫内膜腺癌中的表达和对RL95-2细胞侵袭的影响研究

KLK4在子宫内膜腺癌中的表达和对RL95-2细胞侵袭的影响研究

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作者：张千峰第四军医大学

学位级别：硕士

研究背景子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,近年来发病率呈上升趋势,由于症状出现较早,大多数患者能够早期诊断,经过手术治疗后整体预后较好,但仍有部分患者出现手术后肿瘤复发或早期转移,成为这部分患者预后较差的主要原因... 详细信息

研究背景子宫内膜癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一,近年来发病率呈上升趋势,由于症状出现较早,大多数患者能够早期诊断,经过手术治疗后整体预后较好,但仍有部分患者出现手术后肿瘤复发或早期转移,成为这部分患者预后较差的主要原因。目前已发现诸多和子宫内膜癌预后相关的分子标志物,如PTEN、P53、Ki67、K-ras等,但在临床上的应用仍有很多局限性。人组织激肽释放酶(Kallikrein,KLK)属于丝氨酸蛋白酶家族,由KLK1-15构成,近年来发现KLK家族的成员涉及肿瘤的增殖、侵袭、耐药等多方面功能。KLK4是近些年KLK家族中研究较热的分子,其独特之处在于KLK4表达于细胞核,而其他的KLK家族成员表达于细胞质。已发现KLK4在前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌中呈高表达,且能促进前列腺癌细胞的增殖和卵巢癌细胞的侵袭转移,机制研究表明KLK4能调节细胞周期蛋白的表达,促进肿瘤细胞上皮间质转化,且KLK4的表达受性激素的调节。目前已有报道KLK4在子宫内膜癌中高表达,但具体的作用和机制未知。子宫内膜癌是典型的激素依赖性肿瘤,基于KLK4在前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌中的作用,我们考虑KLK4在子宫内膜癌中也可能存在一定作用。在本实验中,我们分别从KLK4在子宫内膜癌中的表达和临床病理参数及预后之间的关系,对子宫内膜癌细胞功能的影响及可能的机制等几个层面做了探讨。第一部分KLK4在子宫内膜癌中的表达及临床意义目的探讨KLK4在子宫内膜癌中的表达及临床意义,为改善子宫内膜癌的预后提供新的思路。方法免疫组化法检测81例子宫内膜癌、30例不典型增生的子宫内膜和30例正常子宫内膜中KLK4的表达情况,收集患者临床病理资料,结合随访资料做生存分析,得出KLK4的表达和子宫内膜癌预后的关系。结果KLK4主要定位在细胞核,在正常内膜、不典型增生内膜和子宫内膜癌中的高表达率分别为30%、53%、67%,差异有统计学意义(P=0.002);KLK4的高表达和子宫内膜癌的分化程度及深肌层浸润相关(P=0.021,P=0.031),与年龄、临床分期、淋巴结转移无关;KLK4高表达组的5年无进展生存率较低表达组更低,差异有统计学意义(P=0.032)。结论KLK4的高表达可能与子宫内膜癌细胞的分化程度和局部侵袭有关,高表达提示早期复发,有可能作为预测子宫内膜癌早期复发的标志物。第二部分KLK4在子宫内膜癌细胞中的表达和雌激素对KLK4的调节作用目的探讨KLK4在子宫内膜癌细胞中的表达情况及雌激素对KLK4表达的影响方法Real-time PCR及Western blot检测KLK4 m RNA及蛋白在Ishikawa、HEC-1B及RL95-2细胞中的表达。用不含雌激素的培养基培养Ishkawa细胞,分别加入10-10mol/L、10-8mol/L及10-6mol/L的17-β雌二醇培养,分别在24h、48h、72h检测KLK4 m RNA及蛋白的表达量。再以最佳作用浓度的雌激素联合10-9mol/L、10-7mol/L及10-5mol/L的雌激素受体拮抗剂ICI182,780作用于Ishkawa细胞,观察雌激素受体拮抗剂对KLK4表达的影响。结果KLK4在子宫内膜癌细胞中的表达强度由高到低依次为HEC-1B、Ishikawa、RL95-2。雌激素能促进Ishkawa细胞中KLK4的表达,以10-8mol/L作用48h最明显。ICI182,780能阻断雌激素对KLK4表达的上调作用,当浓度为10-7mol/L时阻断效果最明显。结论雌激素能够上调子宫内膜癌细胞中KLK4的表达,雌激素受体拮抗剂能阻断雌激素对KLK4表达的上调作用。推测雌激素能够通过雌激素受体促进子宫内膜癌细胞中KLK4的表达。第三部分过表达KLK4对子宫内膜癌细胞功能的影响目的探讨KLK4在子宫内膜癌细胞中可能存在的作用。方法以pc DNA3.1(+)为载体构建KLK4过表达质粒,转染至KLK4低表达的RL95-2细胞,通过G418连续筛选获得稳定过表达KLK4的RL95-2细胞。MTT法检测过表达KLK4对RL95-2细胞增殖的影响,划痕实验及transwell侵袭实验检测过表达KLK4对RL95-2细胞体外迁移及侵袭能力的影响。结果成功构建KLK4的过表达质粒并建立稳定过表达KLK4的细胞系。MTT实验显示过表达KLK4不能促进RL95-2细胞的增殖,但划痕实验及transwell侵袭实验显示其体外迁移和侵袭能力较对照组明显增加。结论KLK4过表达能促进RL95-2细胞的体外迁移及侵袭能力,但不能促进其增殖。第四部分过表达KLK4促进RL95-2细胞侵袭机制的初步研究目的初步探讨过表达KLK4促进RL95-2细胞体外侵袭的可能机制。方法Real-time PCR、Western blot及免疫荧光

关键词：子宫内膜癌人组织激肽释放酶4 生存分析雌激素过表达侵袭转移上皮细胞钙黏蛋白

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