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蒽醌类亲脂性阳离子设计合成及抗癌活性

蒽醌类亲脂性阳离子设计合成及抗癌活性

作者：胡秀芳福州大学

学位级别：硕士

线粒体是执行细胞凋亡的唯一细胞器。癌细胞与正常细胞相比,在线粒体结构和功能方面有如下特点:(1)癌细胞的线粒体膜电位(约180 mV)明显高于正常细胞(约110 mV);(2)癌细胞不像正常细胞那样耐受活性氧(ROS)的氧化压力;(3)癌细胞线粒体功... 详细信息

线粒体是执行细胞凋亡的唯一细胞器。癌细胞与正常细胞相比,在线粒体结构和功能方面有如下特点:(1)癌细胞的线粒体膜电位(约180 mV)明显高于正常细胞(约110 mV);(2)癌细胞不像正常细胞那样耐受活性氧(ROS)的氧化压力;(3)癌细胞线粒体功能容易受损,而且即使在线粒体功能不受损情况下,癌细胞也有利用糖酵解供能的倾向,这就是著名的“瓦博格效应”。传统的亲脂性阳离子,如罗丹明和地喹氯铵,主要利用了第一个特点,虽然靶向性高且毒副作用小,但抗癌活性普遍不足。蒽醌含有醌式结构,在亲脂性阳离子协助下优先进入癌细胞线粒体后,可以捕获线粒体呼吸链的泄漏电子产生ROS,从而杀死癌细胞。因此,蒽醌类亲脂性阳离子综合利用了癌细胞的第一和第二个特点,有望成为一类新颖的抗癌药物。本文合成了一系列蒽醌类亲脂性阳离子,并研究了它们的抗癌活性,具体包括如下工作:(1)合成了α-萘酚醌甲烷季铵盐、芦荟大黄素季铵盐及其还原产物蒽酮季铵盐、大黄素锍盐和大黄素硫醚并测试了它们的抗癌活性。结果表明能传递电子的醌式结构和正电荷对抗癌活性有重要作用,推测前者有利于产生ROS,后者有利于进入癌细胞线粒体。(2)以1,4-二羟基蒽醌为先导物,合成多种羟基蒽醌单季铵盐和羟基蒽醌双季铵盐。结果表明两者都具有较好的抗癌活性,表明简单增加药效团不能显著提高抗癌活性。将其中一个季铵盐设计为水溶性季铵盐,可以使药物既具有水溶性又兼具抗癌活性,但活性不如羟基蒽醌单季铵盐,表明水溶性对抗癌活性有不利影响。(3)设计合成了芦荟大黄素季铵盐碘乙酸酯前药。该化合物水解后可得到芦荟大黄素季铵盐和碘乙酸,前者可破坏癌细胞线粒体供能途径,后者抑制癌细胞糖酵解供能途径。抗癌活性测试表明该化合物显示了较好的抗癌活性。该化合物综合利用了癌细胞的三个特点,表明综合利用癌细胞的多个特点是良好的抗癌药物设计思路。(4)合成了羟基蒽醌硫脲和大黄素硫脲两个化合物,两者都显示了很好的抗癌活性,表明醌式结构与硫脲基团结合能产生良好抗癌活性。也合成了蒽醌硫脲季铵盐和蒽醌硫脲季鳞盐,这些化合物也具有良好抗癌活性。蒽醌硫脲具有良好抗癌活性的原理尚有待进一步研究。

关键词：蒽醌亲脂性阳离子设计合成抗癌活性

含二氯乙酸酯的羟基蒽醌类亲脂性阳离子设计合成与抗肿瘤活性

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含二氯乙酸酯的羟基蒽醌类亲脂性阳离子设计合成与抗肿瘤活性

作者：朱莉福州大学

学位级别：硕士

本课题组早期合成了一系列的大黄素、芦荟大黄素长碳链季铵(鏻)盐,发现这些亲脂性阳离子比传统的亲脂性阳离子,如罗丹明等,显现出更好的抗癌活性。原因是它们不但可以像罗丹明一样富集于癌细胞线粒体,还因为含有醌式结构,可以捕获线粒... 详细信息

本课题组早期合成了一系列的大黄素、芦荟大黄素长碳链季铵(鏻)盐,发现这些亲脂性阳离子比传统的亲脂性阳离子,如罗丹明等,显现出更好的抗癌活性。原因是它们不但可以像罗丹明一样富集于癌细胞线粒体,还因为含有醌式结构,可以捕获线粒体呼吸链泄漏的电子并转移给氧气形成活性氧(ROS)。ROS可通过多种方式损害癌细胞线粒体功能,从而破坏癌细胞的线粒体供能途径。著名的Warburg effect指出:癌细胞即使在供氧充足的条件下,也倾向于糖酵解供能。在破坏癌细胞线粒体供能的同时,如果能同时破坏癌细胞的糖酵解供能途径,则可能有效杀死癌细胞。目前常见的糖酵解抑制剂有3-溴丙酮酸,2-脱氧葡萄糖,二氯乙酸等,这些糖酵解抑制剂的抗癌活性均不足以单独成药,但与化疗药物联用显示了较好的抗癌效果。本文设想将亲脂性阳离子与糖酵解抑制剂共价结合为抗癌药物,协同发挥它们破坏癌细胞能量供应的抗癌作用。为了便于将亲脂性阳离子与糖酵解抑制剂共价结合,本文选择1,4-和1,8-二羟基蒽醌为先导物,长碳链季铵(鏻)盐为亲脂性阳离子,二氯乙酸为糖酵解抑制剂,进行了如下的药物合成和抗癌活性测试工作。(1)合成了一系列1,4(8)-二羟基蒽醌的季铵盐、季鏻盐,抗癌活性测试结果显示这些化合物均显示了比较好的抗癌活性。这个结果表明,蒽醌类亲脂性阳离子容易通过破坏线粒体供能途径杀死癌细胞,符合本文抗癌药物设计思路。(2)合成了一系列1,4-二羟基蒽醌季铵盐、季鏻盐的二氯乙酸酯,该药物在细胞内容易水解为羟基蒽醌季铵(鏻)盐和二氯乙酸。抗癌活性测试结果显示,它们的抗癌活性比相应的未接二氯乙酸酯的化合物有所提高,表明将亲脂性阳离子与糖酵解抑制剂相结合思路是可行的,但需要进一步完善。(3)合成了 1,4(8)-二羟基蒽醌的二氯乙酸酯化合物,抗癌活性测试结果显示这类化合物没有抗肿瘤作用,表明糖酵解抑制剂与蒽醌结合不能提高抗癌活性。但发现1,8-二羟基蒽醌的单边二氯乙酸酯产物存在互变异构现象,本文依据核磁谱数据和量子化学计算对该现象进行了较深入研究并给出了解释。

关键词：蒽醌亲脂性阳离子二氯乙酸设计合成抗癌活性

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三种亲脂性阳离子线粒体靶向性能研究

三种亲脂性阳离子线粒体靶向性能研究

中国化学会-生物物理化学专业委员会第四届全国生物物理化学会议

作者：高涛向讯蒋风雷刘义武汉大学

以荧光染料BODIPY为母体,通过柔性碳链分别连接三乙胺、三苯基膦及F16,合成得到了三种线粒体靶向荧光探针。通过MTT、Confocal、FL及流式细胞仪等方法检测,对比了其荧光量子产率、细胞毒性、线粒体定位能力、细胞摄取速率等。发现三种... 详细信息

以荧光染料BODIPY为母体,通过柔性碳链分别连接三乙胺、三苯基膦及F16,合成得到了三种线粒体靶向荧光探针。通过MTT、Confocal、FL及流式细胞仪等方法检测,对比了其荧光量子产率、细胞毒性、线粒体定位能力、细胞摄取速率等。发现三种靶向基团所对应的荧光探针其细胞毒性较低,线粒体定位能力都较好,其中三乙胺探针的荧光量子产率最高,水溶性最好,细胞摄取速率最快。因此,三乙胺盐有潜力取代三苯基膦盐成为优秀的线粒体靶向基团。

关键词：线粒体靶向亲脂性阳离子荧光探针 BODIPY

来源： cnki会议评论

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基于亲脂性阳离子线粒体靶向化合物研究进展

合成材料老化与应用 2020年第1期49卷 110-113,124页

作者：廖鹏阮涛余绪明祝宇十堰市人民医院湖北医药学院附属人民医院药学部湖北十堰442000 湖北医药学院附属东风医院血液风湿科湖北十堰442008

亲脂性阳离子是一类能够通过脂质双分子层,并在肿瘤细胞高线粒体膜电位的驱动下,聚集于线粒体内的化合物。它们可与活性小分子化合物共价结合,从而作为载体,靶向传送活性化合物于肿瘤细胞线粒体中,实现对肿瘤的特异性治疗。该文将着重... 详细信息

亲脂性阳离子是一类能够通过脂质双分子层,并在肿瘤细胞高线粒体膜电位的驱动下,聚集于线粒体内的化合物。它们可与活性小分子化合物共价结合,从而作为载体,靶向传送活性化合物于肿瘤细胞线粒体中,实现对肿瘤的特异性治疗。该文将着重介绍离域化的亲脂性阳离子(DLC)介导的靶向小分子化合物研究,并对本课题组目前任务进行简要介绍。

关键词：线粒体靶向制剂亲脂性阳离子抗氧化抗肿瘤光动力疗法

基于亲脂性阳离子、线粒体靶向信号肽和己糖激酶修饰的线粒体靶向抗肿瘤制剂的研究进展

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中国药房 2019年第2期30卷 272-276页

作者：杨丹琦王艳宏李洪晶冯宇飞黑龙江中医药大学北药基础与应用研究省部共建教育部重点实验室哈尔滨150040

目的:为研发更优的用于肿瘤治疗的线粒体靶向制剂提供参考。方法:以"线粒体靶向""抗肿瘤""亲脂性阳离子""线粒体靶向信号肽""己糖激酶""Mitochondrial targeting""Antitumor""Lipophilic cation""Mitochondrial targeting signal peptide""Hexokinase"等为关键词,组合查询2002年1月-2018年7月在中国知网、万方数据、维普网、PubMed、Elsevier、SpringerLink等数据库中发表的相关文献,从亲脂性阳离子、线粒体靶向信号肽和己糖激酶等3个方面,对线粒体靶向抗肿瘤制剂进行论述。结果与结论:共检索到相关文献132篇,其中有效文献38篇。对药物表面进行修饰,可以获得主动靶向线粒体的抗肿瘤制剂。现有的靶向修饰载体有亲脂性阳离子、线粒体靶向信号肽和己糖激酶等。其中,亲脂性阳离子主要分为三苯基膦(TPP)和地喹氯铵囊泡状聚合体(DQAsomes),TPP可凭借其特殊的化学结构穿过脂质双分子层,DQAsomes具备穿透脂质双分子层然后聚集到线粒体的特性。线粒体靶向信号肽利用其转运功能实现线粒体靶向。己糖激酶与线粒体的结合体能促进肿瘤细胞生长,因此阻碍己糖激酶与线粒体的结合可以作为肿瘤治疗的另一研究热点。未来研究方向,应利用靶向肿瘤细胞线粒体这一特性,寻找或开发出更优的用于肿瘤治疗的线粒体靶向制剂,以进一步提高肿瘤的治疗效果。

关键词：线粒体靶向抗肿瘤亲脂性阳离子线粒体靶向信号肽己糖激酶

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线粒体靶向荧光探针的合成及细胞毒性测试

中国医药工业杂志 2020年第9期51卷 1118-1132页

作者：郝志强胡贻欣谢方洲傅磊上海交通大学药学院上海市手性药物分子工程重点实验室上海200240

以荧光素乙酯为荧光团,5种亲脂性阳离子为线粒体靶向基团,通过4个不同桥基连接后,得到了12个线粒体靶向荧光探针,均是尚未见文献报道的新化合物。采用激光扫描共聚焦显微成像、流式细胞术及细胞毒性试验等方法测试了各探针分子的线粒体... 详细信息

以荧光素乙酯为荧光团,5种亲脂性阳离子为线粒体靶向基团,通过4个不同桥基连接后,得到了12个线粒体靶向荧光探针,均是尚未见文献报道的新化合物。采用激光扫描共聚焦显微成像、流式细胞术及细胞毒性试验等方法测试了各探针分子的线粒体靶向性、细胞摄取能力及细胞毒性等性质。结果发现在体外常规细胞培养条件下,带有这5种靶向基团的荧光探针都具有较好的线粒体定位能力,但是细胞摄取能力因亲脂性阳离子和桥基的不同而有所差异。当靶向基团为三苯膦阳离子,桥基为饱和碳链时,细胞对荧光探针的摄取情况最佳。

关键词：线粒体荧光探针亲脂性阳离子荧光成像亚细胞定位

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靶向线粒体和糖酵解的抗癌药物研究

靶向线粒体和糖酵解的抗癌药物研究

作者：苗军卫福州大学

学位级别：硕士

蒽醌是抗癌药物设计中的优势结构,因为其平面结构可以嵌入DNA,醌式结构可以产生活性氧(ROS)。癌细胞的线粒体膜电位(约170mV)高于正常细胞(约11OmV),且不像正常细胞那样能耐受ROS的氧化压力,所以在蒽醌环上引入亲脂性阳离子是提高蒽醌... 详细信息

蒽醌是抗癌药物设计中的优势结构,因为其平面结构可以嵌入DNA,醌式结构可以产生活性氧(ROS)。癌细胞的线粒体膜电位(约170mV)高于正常细胞(约11OmV),且不像正常细胞那样能耐受ROS的氧化压力,所以在蒽醌环上引入亲脂性阳离子是提高蒽醌抗癌活性的良好思路。本课题组前期在各类蒽醌环上引入长碳链季铵盐等定域性亲脂性阳离子的确使这些蒽醌类化合物的抗癌活性得到显著提高,证明前述的抗癌思路是正确可行的。本课题的思路是用罗丹明和地喹氯铵等离域型亲脂性阳离子替代长碳链季铵盐等定域型亲脂性阳离子,考察能否取得更好的抗癌活性。同时罗丹明的高荧光性能可以方便后续的细胞检测观察。亲脂性阳离子破坏的是癌细胞的线粒体供能途径.由于癌细胞即使在供氧充足的条件下也倾向于利用糖酵解供能,所以将亲脂性阳离子和糖酵解抑制剂同时引入蒽醌也是本文设计抗癌药物分子的重要思路。在这些思路指导下本文进行了如下工作:(1)共合成得到大黄素喹啉季铵盐(化合物6),罗丹明氨基蒽醌(化合物8)和罗丹明三甘醇蒽醌(化合物13)三个目标化合物。其中化合物8无抗癌活性,也没有荧光。原因是氨基的关环作用使罗丹明失去了平面型的离域结构。化合物6显示了较好的抗癌活性(IC50=9.6μM),化合物13尚未测试活性。这个结果表明离域型亲脂性阳离子与醌式结构结合也能产生较好的抗癌活性。(2)合成了罗丹明己二醇二氯乙酸酯(化合物15),芦荟大黄素季鏻盐(化合物18)和芦荟大黄素季鏻盐二氯乙酸酯(化合物19)三个目标产物。化合物15显示了较高的细胞毒活性,表明离域型亲脂性阳离子与糖酵解抑制剂结合可以产生好的抗癌活性。化合物18也显示了较高的抗癌活性,但化合物19显示了更高的抗癌活性,表明在亲脂性阳离子中引入糖酵解抑制剂是良好的抗癌设计思路。(3)为了检测含氟化合物是否能提高药物的亲脂性和抗癌活性,本文也合成了两个带有全氟酰胺的大黄素短碳链季铵盐。但结果显示这两个化合物无抗癌活性,经计算ClogP在2-3之间,表明多氟基团难以有效提高大黄素季铵盐的亲脂性,可能这是化合物不具备抗癌活性的原因。

关键词：蒽醌亲脂性阳离子糖酵解抑制剂线粒体细胞毒活性

线粒体靶向齐墩果酸衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

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线粒体靶向齐墩果酸衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

作者：王博山东大学

学位级别：硕士

齐墩果酸(OA)是一种五环三萜类天然产物,存在于自然界的植物中,具有多种药理活性。近年来,OA的抗肿瘤活性得到了广泛的研究。由于OA的水溶性差,生物利用度低以及选择性差等缺点,限制了其在抗肿瘤方面的应用。对OA的结构修饰及其抗肿瘤... 详细信息

齐墩果酸(OA)是一种五环三萜类天然产物,存在于自然界的植物中,具有多种药理活性。近年来,OA的抗肿瘤活性得到了广泛的研究。由于OA的水溶性差,生物利用度低以及选择性差等缺点,限制了其在抗肿瘤方面的应用。对OA的结构修饰及其抗肿瘤活性研究是药物化学领域的热点问题。癌症是死亡率最高的疾病之一,治疗难度很大。肿瘤细胞的自然凋亡程序失灵是肿瘤难以治疗的原因之一。选择性诱导肿瘤细胞凋亡是一种很有效的治疗方法。线粒体在细胞程序性凋亡中起着关键作用,与正常细胞相比,肿瘤细胞线粒体的结构和功能发生很大的变化,根据这一变化可以设计出选择性靶向线粒体的抗肿瘤药物。亲脂性阳离子(DLCs)是一类常见的线粒体靶向载体,将DLCs与抗肿瘤药物共价连接,能够将药物选择性靶向至肿瘤细胞线粒体,从而诱导肿瘤细胞凋亡。本文以OA为原料,在其母核骨架引入三苯基膦(TPP)和几种TPP的类似物,设计并合成了 43个OA衍生物,通过1H NMR和13C NMR进行结构表征,确定目标化合物的结构。通过体外抗肿瘤试验测试OA衍生物对三种癌细胞(A549、MCF-7、HepG2)和一种正常细胞(QSG 7701)的抗肿瘤活性并进行评估。MTT试验结果显示,与母体化合物OA相比,所有化合物的抗肿瘤活性都有明显提升,选择性也有一定的改善,其中化合物WB-22和WB-30的活性最好。探讨化合物的构效关系,可以看出OA骨架的位点、连接体的长度以及DLCs的种类都会对OA衍生物的抗肿瘤活性产生影响。PI3K-Akt信号通路是一条与细胞凋亡和增殖密切相关的信号生存通路。研究表明,PI3K-Akt信号通路是OA衍生物发挥抗肿瘤作用的一个潜在途径。为了研究OA衍生物与PI3K的作用方式,依据体外抗肿瘤试验结果,选取活性最好的两个化合物与PI3K蛋白进行虚拟分子对接并对其结果进行可视化处理。结果表明,两个化合物能够通过氢键和分子间疏水作用力与PI3K蛋白结合并相互作用。总之,本研究合成的具有线粒体靶向功能的新型OA衍生物可以作为潜在的抗癌前药进一步研究。

关键词：齐墩果酸抗肿瘤靶向线粒体亲脂性阳离子分子对接

正电子心肌灌注显像剂^(18)F-TPT的合成及生物学分布

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同位素 2013年第2期26卷 79-85页

作者：张晓军刘健关志伟田嘉禾孙志军张锦明中国人民解放军总医院核医学科北京100853

采用一步亲核取代法合成18F-(4-氟苯基)三苯基磷(18F-TPT),HPLC(高效液相色谱)分离纯化,研究其在正常NH小鼠体内生物分布,以正常SD大鼠进行Micro PET/CT显像。结果显示,18 F-TPT合成时间约1h,不矫正合成效率为2.5%,放化纯度大于99.5%,... 详细信息

采用一步亲核取代法合成18F-(4-氟苯基)三苯基磷(18F-TPT),HPLC(高效液相色谱)分离纯化,研究其在正常NH小鼠体内生物分布,以正常SD大鼠进行Micro PET/CT显像。结果显示,18 F-TPT合成时间约1h,不矫正合成效率为2.5%,放化纯度大于99.5%,体外稳定性良好。小鼠体内分布结果表明,18 F-TPT在心肌浓聚,有较长时间滞留,肝摄取低,血液中清除很快;心与肝放射性摄取比在30、60、90、120min时分别为33.1、14.8、25.7和17.3。Micro PET显像表明,心肌轮廓明显,肺、肝等非靶器官基本不显像。结果提示,18F-TPT是一种较有潜力的心肌灌注显像剂,值得进一步研究。

关键词：心肌灌注显像剂亲脂性阳离子 18F—TPT