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载五味子乙素F127修饰脂质聚合物纳米粒抑制乳腺癌肺转移的研究

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中国中药杂志 2020年第21期45卷 5177-5183页

作者：闫飞施江培陈海珍沈君怡谢杏梅蒋自飞顾笑妍刘颖冯年平上海中医药大学中药学院上海201203

构建载五味子乙素(schisandrin B,SchB)F127修饰脂质聚合物纳米粒(SchB-F-LPNs),增强SchB抑制乳腺癌转移的作用。采用改良的纳米沉淀法制备纳米粒。SchB-F-LPNs形态圆整,具有壳核结构,平均粒径为(234.60±6.11)nm,Zeta电位为(-5.88±0.4... 详细信息

构建载五味子乙素(schisandrin B,SchB)F127修饰脂质聚合物纳米粒(SchB-F-LPNs),增强SchB抑制乳腺癌转移的作用。采用改良的纳米沉淀法制备纳米粒。SchB-F-LPNs形态圆整,具有壳核结构,平均粒径为(234.60±6.11)nm,Zeta电位为(-5.88±0.49)mV。XRD分析结果表明SchB以无定形状态存在于脂质聚合物纳米粒中。F-LPNs体外猪黏液层穿越表观渗透系数是LPNs的1.43倍。大鼠口服体内药动学研究结果表明SchB混悬剂组、SchB-LPNs组和SchB-F-LPNs组Cmax分别为(369.06±146.94),(1121.34±91.65),(2951.91±360.53)μg·L^-1,以SchB混悬剂为参比制剂,SchB-F-LPNs的相对口服生物利用度为568.60%。SchB-F-LPNs可抑制在转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)诱导下乳腺癌4T1细胞上皮间质转化产生的形态变化。此外,SchB-F-LPNs可显著降低4T1荷瘤小鼠肺转移结节数,揭示其具有抑制乳腺癌肺转移的作用。SchB-F-LPNs在抑制乳腺癌肺转移方面可能具有良好的潜力和应用前景。

关键词：五味子乙素 F127修饰脂质聚合物纳米粒乳腺癌肺转移口服生物利用度 TGF-β1

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乌梅丸治疗乳腺癌肺转移的药理机制

中国实验方剂学杂志 2021年第9期27卷 193-201页

作者：刘宇飞安甜余红万冬桂樊英怡裴晓华北京中医药大学北京100029 中日友好医院北京100029 北京中医药大学第三附属医院北京100029 北京中医药大学厦门医院福建361001

目的:通过对乌梅丸进行网络药理学分析和实验验证,探讨该方治疗乳腺癌肺转移的潜在靶点及作用机制。方法:通过TCMSP数据库建立乌梅丸有效成分和靶点数据集,GeneCards数据库及OMIM数据库建立乳腺癌肺转移相关靶点数据集,并将中药靶点和... 详细信息

目的:通过对乌梅丸进行网络药理学分析和实验验证,探讨该方治疗乳腺癌肺转移的潜在靶点及作用机制。方法:通过TCMSP数据库建立乌梅丸有效成分和靶点数据集,GeneCards数据库及OMIM数据库建立乳腺癌肺转移相关靶点数据集,并将中药靶点和疾病靶点数据相匹配。通过Cytoscape 3.6.0软件进行中药-活性成分-治疗靶点的网络分析,STRING数据库分析关键靶点蛋白间的相互作用关系。利用生物学信息注释数据库进行靶点基因本体(GO)分析以及京都基因与基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析。结果:共发现乌梅丸治疗乳腺癌肺转移有108个可能的重要靶点,包括白细胞介素-6(IL6),半胱氨酸蛋白酶-3(CASP3),血管内皮生长因子A(VEGFA),表皮生长因子受体(EGFR),丝裂原活化蛋白激酶8(MAPK8)等,GO富集分析得到乳腺癌肺转移相关的29个细胞组分(CC),1 218个生物学过程(BP)及125个分子功能(MF),KEGG富集分析得到与乳腺癌肺转移相关的118条通路(P乳腺癌MCF7细胞凋亡、抑制增殖和迁移的作用,一定程度验证了网络药理学的预测结果。结论:乌梅丸对乳腺癌肺转移的治疗作用是多靶点、多途径、多机制的,本研究结果为乌梅丸的临床应用提供了一定证据支持。

关键词：乌梅丸乳腺癌肺转移网络药理学分子机制肉桂醛

中药复方SC01联合顺铂抑制乳腺癌肺转移的作用及机制研究

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中药复方SC01联合顺铂抑制乳腺癌肺转移的作用及机制研究

作者：李亚南西南民族大学

学位级别：硕士

目的:研究中药复方SC01联合顺铂抑制乳腺癌生长和肺转移作用及其可能机制,同时评价该联合治疗策略的安全性。方法:中药复方SC01由金钱草、车前草、薄荷等8味中药组成,采用水提法制备中药复方SC01水提液,用旋蒸仪减压浓缩至1.28 g/m L备... 详细信息

目的:研究中药复方SC01联合顺铂抑制乳腺癌生长和肺转移作用及其可能机制,同时评价该联合治疗策略的安全性。方法:中药复方SC01由金钱草、车前草、薄荷等8味中药组成,采用水提法制备中药复方SC01水提液,用旋蒸仪减压浓缩至1.28 g/m L备用。将6周龄SPF级雌性BALB/c小鼠随机分为正常组（Normal）、模型组（Model）、中药组（SC01）、顺铂组（CP）、联合用药组（SC01+CP）。模型和给药组小鼠在乳垫原位注射4T1细胞（5×10～5个）,构建小鼠乳腺癌肺转移模型。造模前2周中药组、联合用药组小鼠开始每天灌胃中药（12.8 g/kg）;造模后,正常组和模型组小鼠每天灌胃0.9%无菌生理盐水（0.1 m L/10 g）,顺铂组和联合用药组小鼠每3天腹腔注射一次顺铂（2 mg/kg）。造模4周后检测各组小鼠体重变化、脏器指数、肿瘤体积、瘤重、肺转移结节数;采用微板法检测小鼠肝肾功能,H&E染色观察小鼠肝肾病理结构改变。观察造模2-4周各组小鼠肺脏转移情况,H&E染色观察小鼠肺脏病理结构改变;免疫荧光法检测各组小鼠肺脏中髓源性抑制细胞（myeloid derived suppress cells,MDSCs）。造模2周后,采用流式细胞术分析各组小鼠脾脏、肺脏中MDSCs和T淋巴细胞;Western Blot检测小鼠肺脏中激活信号转导和转录激活因子3（signal transducer and the activator of transcription 3,STAT3）和p-STAT3表达;ELISA检测小鼠肺脏中白细胞介素-6（interleukin 6,IL-6）和精氨酸酶-1（arginase-1,ARG-1）的含量。结果:造模4周后,中药组、顺铂组、联合用药组小鼠瘤体积与模型组相比均显著减小（P肺转移抑制率分别为60.870%,68.775%,89.328%。模型小鼠肺部存在广泛转移灶,中药组和顺铂组转移灶数量和面积较模型组减少,联合用药组转移灶最小,仅位于肺边缘位置。与正常组小鼠相比,顺铂组小鼠体重、胸腺指数显著下降（P转移结节,H&E染色未见转移灶,MDSCs开始在小鼠肺脏聚集（P2 mm）,H&E染色可见转移灶;4周后肺表面广泛分布多颗较大肺结节,H&E染色可见广泛的转移灶。各给药组小鼠2周后均未出现肺转移结节,H&E染色均未见转移灶,与模型组相比,中药组、顺铂组、联合用药组均抑制MDSCs的聚集（P转移灶;联合用药组小鼠无肺转移结节,H&E染色仍未见转移灶。4周后各给药组均出现肺结节,H&E染色可见转移灶,但联合用药组转移灶最小,边界清晰。造模2周后,流式细胞术分析小鼠肺脏MDSCs,与正常组相比,联合用药组肺脏无MDSCs的聚集,但模型组（P<0.001）、中药组（P<0.001）、顺铂组（P<0.001）小鼠肺脏中均出现MDSCs的聚集,同时模型组小鼠肺脏中CD4、CD8T淋巴细胞较正常组显著降低（P<0.001）,联合用药组小鼠肺脏中CD4、CD8T淋巴细胞较模型组显著增加（P<0.05,P<0.001）。联合用药组脾脏无MDSCs的聚集,与正常组相比,模型组（P<0.001）、中药组（P<0.001）、顺铂组（P<0.001）脾脏中均出现MDSCs聚集;模型组小鼠脾脏CD4、CD8T淋巴细胞较正常组显著降低（P<0.001）,而顺铂组和联合用药组小鼠脾脏CD4、CD8T淋巴细胞增加,与模型组有显著性差异（P<0.001）。模型组小鼠肺脏中STAT3蛋白及其磷酸化

关键词：中药复方SC01 乳腺癌肺转移转移前生态位 MDSCs 免疫调节

黄芪解毒汤干预Notch/JAG1信号通路抑制EMT抗乳腺癌肺转移作用机制的研究

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黄芪解毒汤干预Notch/JAG1信号通路抑制EMT抗乳腺癌肺转移作用机...

作者：刘舒雷湖南中医药大学

学位级别：硕士

目的:以乳腺癌肺转移裸鼠模型为研究对象,观察黄芪解毒汤抗乳腺癌肺转移的作用及对Notch/JAG1信号通路、EMT的关键标志物的影响。方法:(1)乳腺癌肺转移荷瘤裸鼠模型的建立:将4T1细胞悬液注射于裸鼠右腋乳腺皮肤处(0.2ml/只,细胞浓度为1... 详细信息

目的:以乳腺癌肺转移裸鼠模型为研究对象,观察黄芪解毒汤抗乳腺癌肺转移的作用及对Notch/JAG1信号通路、EMT的关键标志物的影响。方法:(1)乳腺癌肺转移荷瘤裸鼠模型的建立:将4T1细胞悬液注射于裸鼠右腋乳腺皮肤处(0.2ml/只,细胞浓度为1×10～6/m L),通过记录原位瘤生长情况观察肿瘤细胞增殖情况,通过病理切片观察组织形态评价模型的有效性。(2)黄芪解毒汤抑制裸鼠成瘤及肺转移研究:将36只裸鼠随机分为6组;空白组、模型组、阿霉素组、黄芪解毒汤低剂量组、中剂量组、高剂量组。空白组不做处理,其余5组通过注射法构造裸鼠荷瘤裸鼠模型。建模成功后,黄芪解毒汤低、中、高剂量组(17.82,35.64,***-1)行中药灌胃,阿霉素组行阿霉素腹腔注射(***-1),模型组给予相同剂量生理盐水灌胃,均连续给药21天。每3天测量裸鼠肿瘤长短径,计算瘤体积;给药结束后分离肿瘤组织,称瘤质量、计算抑瘤率;分离肺组织,计数肺转移瘤结节数、计算肺转移抑制率。(3)黄芪解毒汤抑制乳腺癌肺转移与Notch/JAG1信号通路、EMT的关系:蛋白免疫印迹法(Western Blot)检测肺组织中的JAG1蛋白、EMT标志物E-Cadherin、Vimentin蛋白表达情况;实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)检测肺组织的JAG1m RNA、EMT标志物E-Cadherin、Vimentin m RNA表达情况。结果:(1)荷瘤裸鼠造模成功,成瘤率100%,裸鼠接种3天后,位于右侧第二乳头下方,肉眼可见一小结节,瘤体质硬,边界清楚,形态规则,活动度较差,包膜完整,部分出现粘连。取材时原位瘤切开呈鱼肉状。HE染色模型组瘤组织中的肿瘤细胞密集,未见明显肿瘤坏死灶;模型组肺组织可查见肿瘤伴出血、坏死、含铁血黄素沉着。(2)与模型组比较,黄芪解毒汤低、中、高剂量组能明显降低乳腺癌瘤体积,差异有显著统计学意义(p肺转移结节数显著减少,差异有显著统计学意义(p肺转移抑制率分别为66%、33%、38%、66%。(3)与模型组相比,阿霉素组、黄芪解毒汤低剂量组、黄芪解毒汤中剂量组JAG1m RNA均减少,差异有统计学意义(p乳腺癌荷瘤裸鼠移植瘤的生长及肺转移的进程,可能与下调Notch/JAG1信号通路关键分子表达,从而抑制EMT进程有关,以达到抑制乳腺癌肺转移的作用。

关键词：黄芪解毒汤乳腺癌肺转移 Notch/JAG1信号通路上皮间质转化(EMT)

CAV1调节整合素α6β4表达通过外泌体促进乳腺癌肺转移的机制研究

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CAV1调节整合素α6β4表达通过外泌体促进乳腺癌肺转移的机制研究

作者：施福秀南昌大学

学位级别：硕士

背景与目的:乳腺癌容易发生肺转移,Ⅰ型窖蛋白(Caveolin-1,CAV1)在乳腺癌肺转移过程中发挥重要作用。乳腺癌来源的外泌体组装各种信号分子驯化预转移部位,以便乳腺癌发生转移。整合素α6β4是整合素家族中的细胞表面受体,可以与肺上皮... 详细信息

背景与目的:乳腺癌容易发生肺转移,Ⅰ型窖蛋白(Caveolin-1,CAV1)在乳腺癌肺转移过程中发挥重要作用。乳腺癌来源的外泌体组装各种信号分子驯化预转移部位,以便乳腺癌发生转移。整合素α6β4是整合素家族中的细胞表面受体,可以与肺上皮细胞表面蛋白(Surfactant-associated protein,SFTPC)识别结合。外泌体上也大量表达着整合素α6β4,它不仅促进肿瘤的侵袭迁移,还影响着肿瘤转移的方向。为了进一步研究乳腺癌肺转移过程中CAV1的调控机制,本课题将证明:在乳腺癌细胞中,CAV1调节整合素α6β4在细胞及外泌体上的表达;在肺上皮细胞中,CAV1的改变会影响SFTPC的表达,阻断整合素α6β4与肺部的识别结合,以此将较完整的阐明CAV1调节整合素α6β4表达通过外泌体促进乳腺癌肺转移的机制,以期为乳腺癌靶向肺转移的研究及临床提供相关理论参考。方法:1、CAV1调节乳腺癌细胞整合素α6β4及肺上皮细胞SFTPC的表达。免疫共沉淀检测CAV1和整合素α6β4及SFTPC是否存在相互作用;敲低或过表达CAV1,Western blot、RT-qPCR和免疫荧光检测乳腺癌细胞中整合素α6β4和信号通路分子Src/FAK的表达及肺上皮细胞中SFTPC的表达情况。2、体外乳腺癌外泌体与肺上皮细胞共孵育,探究CAV1调节乳腺癌细胞外泌体对肺上皮细胞增殖、侵袭及迁移的影响及机制。构建CAV1过表达和敲低的乳腺癌细胞稳转株,提取各组细胞外泌体,检测整合素α6β4在外泌体上的表达情况;提取各组乳腺癌细胞外泌体与肺上皮细胞(正常与敲低CAV1组比较)共孵育,共聚焦显微镜检测细胞摄取外泌体情况;CCK-8、Transwell及Wound healing实验检测与外泌体共孵育后肺上皮细胞的增殖、侵袭及迁移情况;Western blot检测共孵育后,细胞EMT指标及整合素α6β4下游信号Src/PI3K激活情况。3、体内构建乳腺癌肺转移模型,HE染色及IHC检测外泌体驯化后,裸鼠乳腺癌肺转移及肺部整合素α6β4下游信号Src/PI3K激活情况。结果:1、免疫共沉淀结果显示,整合素β4亚基、SFTPC能被CAV1沉淀下来;Western blot和RT-qPcR结果显示,过表达CAV1(或敲低CAV1),整合素α6β4在乳腺癌细胞及外泌体上的表达上调(或下调),整合素信号通路分子Src/FAK的表达和激活与CAV1正相关;敲低CAV1,肺上皮细胞SFTPC表达下调。2、乳腺癌外泌体与肺上皮细胞共孵育实验结果显示,肺上皮细胞对过表达CAV1的乳腺癌外泌体摄取率更高,敲低乳腺癌细胞或肺上皮细胞的CAV1(SFTPC表达下调),肺上皮细胞对乳腺癌外泌体的摄取减少;与过表达CAV1乳腺癌外泌体共孵育后,肺上皮细胞的增殖、侵袭迁移水平显著提高,整合素α6β4下游信号分子p-Src/p-PI3K及细胞EMT各指标表达上调;敲低乳腺癌细胞或者肺上皮细胞的CAV1,细胞增殖、侵袭迁移下降,整合素α6β4下游信号分子p-Src/p-PI3K及细胞EMT各指标表达降低。3、体内乳腺癌肺转移模型结果显示,过表达CAV1的乳腺癌外泌体驯化的裸鼠肺转移明显,肺部整合素α6β4下游信号分子Src/PI3K的激活程度更高。结论:1、CAV1可以调节乳腺癌细胞整合素α6β4的表达;调节整合素信号分子Src/FAK及整合素α6β4在肺上皮细胞的识别蛋白SFTPC的表达。2、整合素α6β4可以通过外泌体与SFTPC识别结合,促进肺上皮细胞的增殖、侵袭及迁移,促进细胞EMT,激活整合素α6β4下游Src/PI3K信号。3、CAV1的调节作用可以在体内促进乳腺癌肺转移,激活整合素α6β4下游Src/PI3K信号。

关键词： CAV1 整合素α6β4 外泌体 SFTPC 乳腺癌肺转移

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西黄丸抗乳腺癌肺转移的作用机制研究

西黄丸抗乳腺癌肺转移的作用机制研究

作者：张畅天津中医药大学

学位级别：硕士

目的:探讨西黄丸对4T1荷瘤小鼠原位肿瘤的影响、血瘀症状的改善、对乳腺癌肺转移瘤的抑制作用、小鼠血液及肺组织中转移前微环境相关的重要组分及生物标志物变化的影响,最终明确活血化瘀药西黄丸抗乳腺癌肺转移的效果及其相关机制。方法... 详细信息

目的:探讨西黄丸对4T1荷瘤小鼠原位肿瘤的影响、血瘀症状的改善、对乳腺癌肺转移瘤的抑制作用、小鼠血液及肺组织中转移前微环境相关的重要组分及生物标志物变化的影响,最终明确活血化瘀药西黄丸抗乳腺癌肺转移的效果及其相关机制。方法:1.本研究首先随机选取5只BALB/c雌性小鼠对其进行皮下4T1乳腺癌细胞注射接种,使其产生原位肿瘤,待瘤体生长至直径约为0.8cm时,处死小鼠,选取大小适宜的瘤块,切成2mm3大小,分别移植到另外的小鼠第四对乳房脂肪垫下,随机分为正常(Normal)组、模型(Control)组、西黄丸(XH)组、阿霉素(ADM)组,每组25只。通过小鼠血瘀证症状量化评分表,评价小鼠血瘀证进展程度,分析西黄丸对荷瘤小鼠血瘀证症状的改善作用。采用定期取材(8Day、11 Day、14 Day、17 Day、20 Day)的方法,对小鼠瘤体进行称重,测量肿瘤长度和宽度,估算肿瘤体积、抑瘤率,观察西黄丸对原位肿瘤的影响。2.采用在BALB/c小鼠皮下移植4T1乳腺癌瘤块的方法,构建小鼠乳腺癌肺转移模型;利用直接观察、HE染色、免疫组化3种方法评估肺转移情况,判断是否成功构建小鼠乳腺癌肺转移模型,检测乳腺癌肺转移形成相关蛋白(MMP9、S100A8/A9)表达水平,研究不同组别肺转移的发生时间。3.应用流式细胞定量分析技术,检测乳腺癌肺转移小鼠的血液和肺中MDSCs的数量比例变化。运用Western blot方法检测肺组织中乳腺癌肺转移前微环境相关生物标记物(MMP9,NF-κB)的蛋白表达水平的变化。结果:1.皮下接种4T1乳腺癌细胞荷瘤BALB/c雌性小鼠模型构建:小鼠皮下移植瘤块在接种5日后,可观察到局部肿瘤形成,瘤体生长状态良好,成瘤率100%。西黄丸对原位肿瘤的抑制效果:(1)小鼠血瘀证症状评分:在小鼠皮下接种瘤块后第14天时,模型组已明显表现出血瘀证症状,模型组小鼠血瘀证评分为9.00±1.00,西黄丸组小鼠血瘀证评分为6.00±1.00,阿霉素组小鼠血瘀证评分为7.00±1.00;与模型组相比,西黄丸组小鼠舌体血瘀面积小于1/3,无脉络瘀血,无明显出血、瘀斑(P0.05)。第20天时,模型组小鼠血瘀证评分为13.33±0.58,西黄丸组小鼠血瘀证评分为10.33±1.16,阿霉素组小鼠血瘀证评分为11.33±0.58;相较于模型组小鼠,西黄丸组小鼠血瘀证表现明显减轻(P0.05)。(2)肿瘤体积:接种第8天时,模型组小鼠瘤体体积为(42.50±6.61)mm3,西黄丸组小鼠瘤体体积为(29.33±4.62)mm3,阿霉素组小鼠瘤体体积为(26.17±5.10)mm3;与模型组相比,西黄丸组和阿霉素组瘤体体积较小,差异有统计学意义(P0.05)。(4)抑瘤率:与模型组比较,接种第14天,阿霉素组抑瘤率达到53.08%,接种第17天,西黄丸组的抑瘤率达到52.77%。2.小鼠肺转移情况:(1)HE染色结果显示:模型组在第14天前已经发生转移,西黄丸组与阿霉素组在接种瘤块第17天之前已发生乳腺癌肺转移。(2)观察小鼠肺转移情况:与转移前相比,三组在转移后均可观察到肿瘤小结节遍布全肺,肺质变硬,颜色深红。模型组小鼠肺转移结节数为(21.00±2.65)个,西黄丸组小鼠肺转移结节数为(12.33±1.53)个,阿霉素组小鼠肺转移结节数为(15.33±2.52)个;与模型组相比,西黄丸组和阿霉素组均可减少小鼠乳腺癌肺转移结节灶的数量(P肺转移灶的作用与阿霉素组相比差异无统计学意义(P>0.05)。(3)免疫组化结果显示:与模型组相比,西黄丸组和阿霉素组可显著降低肺组织中MMP 9的表达(P乳腺癌肺转移微环境相关生物标记物表达:(1)流式细胞术检测结果:小鼠血液中MDSCs的

关键词：西黄丸乳腺癌肺转移活血化瘀法 MMP9 MDSCs

乳腺癌肺转移的机制研究进展及其临床指导作用

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癌症进展 2016年第1期14卷 43-45页

作者：胡啸明刘胜上海中医药大学附属龙华医院中医外科研究所上海2000320

乳腺癌复发转移是导致患者死亡的最主要原因。其中肺转移发生率最高,患者预后最差,是近年来研究的难点和热点。本文以分子生物学、理论或假说方面切入,从微观和宏观角度回顾了近年来关于乳腺癌肺转移机制的研究进展及其对临床的指导作用。

关键词：乳腺癌肺转移机制研究临床转化

乳腺癌肺转移胸腔积液的治疗(附36例报告)

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湖北科技学院学报（医学版） 2014年第3期28卷 229-230页

作者：刘杨武汉大学基础医学院湖北武汉430071 咸宁市中心医院甲乳科

乳腺癌是严重威胁妇女健康的疾病，在美国每年约有20万例妇女诊断患有乳腺浸润性导管癌，约占妇女所有癌症的32％，每年约有4万名妇女死于乳腺癌，是40～55岁妇女的第一位死亡原因，且发病率呈逐年上升趋势，在我国乳腺癌呈年轻化趋势... 详细信息

乳腺癌是严重威胁妇女健康的疾病，在美国每年约有20万例妇女诊断患有乳腺浸润性导管癌，约占妇女所有癌症的32％，每年约有4万名妇女死于乳腺癌，是40～55岁妇女的第一位死亡原因，且发病率呈逐年上升趋势，在我国乳腺癌呈年轻化趋势。乳腺癌肺转移及胸膜转移后，约34％的患者会出现恶性胸腔积液，患者胸闷、气短，不能平卧，活动后呼吸困难，大大降低了患者对治疗的耐受性，有的患者甚至因为胸腔积液而死亡［1］。如何减少或消退胸水是关系患者生存的关键，部分患者胸腔积液治疗痊愈后，配合内分泌治疗，可无病生存1年以上。2010年1月～2013年6月，我科应用胸腔经皮中心静脉导管穿刺引流＋胸腔注射注射用A群链球菌（沙培林）治疗乳腺癌肺转移恶性胸水36例取得了良好疗效，现报道如下。

关键词：乳腺癌肺转移恶性胸腔积液内分泌治疗乳腺浸润性导管癌注射用A群链球菌妇女健康中心静脉导管死亡原因

基于Wnt信号诱导EMT探讨半枝莲-白花蛇舌草药对抑制乳腺癌肺转移的研究

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基于Wnt信号诱导EMT探讨半枝莲-白花蛇舌草药对抑制乳腺癌肺转移...

作者：曾丽红湖南中医药大学

学位级别：硕士

目的:本研究以Wnt信号诱导EMT介导乳腺癌肺转移为切入点,选择乳腺癌肺转移裸鼠模型为研究对象,在验证“半枝莲-白花蛇舌草”药对抗乳腺癌肺转移效应的基础上,观察单药或药对及其不同配对比例给药剂量对Wnt/β-catenin信号通路、EMT的关... 详细信息

目的:本研究以Wnt信号诱导EMT介导乳腺癌肺转移为切入点,选择乳腺癌肺转移裸鼠模型为研究对象,在验证“半枝莲-白花蛇舌草”药对抗乳腺癌肺转移效应的基础上,观察单药或药对及其不同配对比例给药剂量对Wnt/β-catenin信号通路、EMT的关键标志物的影响,探讨“半枝莲-白花蛇舌草”药对抑制乳腺癌肺转移的作用机制。方法:(1)乳腺癌肺转移裸鼠模型的建立:将4T1细胞悬液注射于裸鼠左侧胸壁第二对乳房脂肪垫内(0.2ml/只,细胞数为1×10),通过种植的原位瘤生长情况观察肿瘤细胞增殖情况,通过病理切片观察组织形态评价模型的有效性。(2)“半枝莲-白花蛇舌草”药对抑制裸鼠成瘤及肺转移研究:在中医临床当中,药对中两味药作用相似一般是等量配伍,纵然剂量不同,一般不会相差一倍以上。因此我们选择将半枝莲、白花蛇舌草两味药组成1:1、1:2、2:1等不同比例药对进行考察。将造模成功的42只裸鼠随机分为模型组、阿霉素组、半枝莲-白花蛇舌草1:1组、半枝莲-白花蛇舌草1:2组、半枝莲-白花蛇舌草2:1组、半枝莲组、白花蛇舌草组7组,每组6只,另选6只健康裸鼠作为正常组。连续给药21天后取瘤、取肺。绘制裸鼠体重变化曲线、原位瘤生长曲线,计算原位瘤抑瘤率及肺转移率。(3)“半枝莲-白花蛇舌草”药对抑制乳腺癌肺转移与Wnt/β-catenin信号通路、EMT的关系:Real-time PCR法检测肺组织中c-myc和β-catenin基因、EMT标志物E-cadherin、Vimentin基因的表达;Western Blot法检测肺组织中β-catenin的表达、EMT标志物E-cadherin、Vimentin的表达。结果:(1)造模成功,成瘤率100%。接种4T1细胞混悬液后第3天,可见裸鼠左侧胸壁第二对乳房有明显凸起,原位瘤均位于裸鼠左侧胸壁第二对乳头下方,肉眼可见一小结节,或兼有色白凸起点,质地硬,边界尚清楚,形状较规则,触诊时活动度较差,部分与周围组织粘连。肿瘤随时间增长,增长速度较快,约2周时间,大部分肿瘤中部出现溃疡或出血点,取材时观察到,原位瘤剖开成鱼肉状,质硬,切开后中心可存在暗红色或灰白色坏死组织。HE染色模型组原位瘤及肺组织均可见肿瘤细胞。(2)阿霉素组、半枝莲组、蛇舌草组、半-白1:1组、半-白1:2组、半-白2:1组的抑瘤率分别为:51.08%、38.54%、27.43%、50.47%、31.98%、36.69%。阿霉素组、半枝莲组、蛇舌草组、半-白1:1组、半-白1:2组、半-白2:1组的肺转移抑制率分别为:34.14%、46.81%、58.71%、68.24%、40.48%、40.48%。实验结果表明,阿霉素组及中药组均有抑制裸鼠原位瘤生长及肺转移的作用,其中阿霉素组及半-白1:1组在乳腺原位瘤抑制方面疗效较佳,蛇舌草组、阿霉素组与半-白1:1组在肺转移抑制率方面效果较好。(3)与模型组相比,正常组及各药物组c-myc基因表达均明显降低,差异有显著统计学意义(P0.05)。与模型组相比,各药物组β-catenin基因表达均明显减低,差异有显著统计学意义(P0.05)。与正常组相比,各组E-cadherin基因表达均明显减低,差异有显著统计学意义(P0.05)。各组与模型组相比较,阿霉素组、蛇舌草组、半-白1:1组及半-白1:2组β-catenin表达均明显降低,差异有显著统计学意义(P<0.01),半-白2:1组β-catenin表达降低,差异有统计学意义(P=0.047<0.05)。各药物组间相比较,与半-白1:1组相比,半枝莲组及半-白2:1组β-catenin表达较高,差异有显著统计学意义(P<0.01)。各组与模型组相比较,阿霉素组、半-白1:1组E-cadherin表达明显增高,差异有显著统计学意义(P<0.01)。各组与模型组相比较,Vimentin表达明显降低,差异有显著统计学意义(P<0.01)。各药物组间相比较,与半-白1:1组相比,半枝莲组及蛇舌草组Vimentin表达明显增高,差异有

关键词： EMT 半枝莲白花蛇舌草药对乳腺癌肺转移