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ADAM8的表达对急性酒精性肝损伤小鼠的影响

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天津医药 2024年第4期52卷 346-350页

作者：杨孟利李三强张凯杰崔钦奕冯家阳李依林李昊远齐婧含河南科技大学基础医学与法医学院 471000

目的探究CRISPR/Cas9技术靶向抑制去整合素-金属蛋白酶8(ADAM8)在小鼠急性酒精性肝损伤中的作用及分子机制。方法 18只6~8周龄健康雌性昆明小鼠根据随机数字表法分为正常组、酒精组和质粒组,每组6只。正常组不做处理,质粒组采用水流动... 详细信息

目的探究CRISPR/Cas9技术靶向抑制去整合素-金属蛋白酶8(ADAM8)在小鼠急性酒精性肝损伤中的作用及分子机制。方法 18只6~8周龄健康雌性昆明小鼠根据随机数字表法分为正常组、酒精组和质粒组,每组6只。正常组不做处理,质粒组采用水流动力学注射法尾静脉注射利用CRISPR/Cas9技术抑制ADAM8基因的三合一重组质粒ADAM8-sgRNA3(3 g/kg),酒精组尾静脉注射等量生理盐水。酒精组和质粒组采用50%(V/V)分析纯乙醇一次性灌胃(14 mL/kg)诱导急性肝损伤。禁食16 h后进行眼球取血,检测丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)活性;苏木素-伊红(HE)和过碘酸-雪夫(PAS)染色检测肝脏损伤和糖原变化情况;蛋白免疫印迹法检测肝组织中ADAM8、细胞色素CYP450 2E1(CYP2E1)、热休克蛋白70(HSP70)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路相关因子的表达。结果与正常组相比,酒精组ALT和AST升高,肝损伤评分增加,糖原含量减少,ADAM8、CYP2E1、磷酸化的细胞外调节蛋白激酶1/2(p-ERK1/2)、磷酸化的p38(p-p38)MAPK以及磷酸化的c-Jun氨基未端激酶(p-c-Jun)的表达升高,而HSP70的表达降低(P<0.05)。与酒精组相比,质粒组ALT和AST降低,肝损伤评分降低(P<0.05),糖原含量增多;ADAM8、CYP2E1、p-ERK1/2、p-p38 MAPK以及p-c-Jun的表达降低,HSP70的表达增加(P<0.05)。结论利用CRISPR/Cas9技术靶向抑制ADAM8的表达,可以通过MAPK信号通路改善小鼠急性酒精性肝损伤。

关键词： ADAM蛋白质类急性酒精性肝损伤丝裂原激活蛋白激酶类 CRISPR/Cas9

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慢性鼻-鼻窦炎中鼻甲黏膜环氧合酶2与上游丝裂原激活蛋白激酶及核因子κB信号通路相关性探讨

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2007年第6期42卷 447-451页

作者：王振霖李源杨秀海张革化李鹏叶进魏燕中山大学附属第三医院耳鼻咽喉头颈外科广州510630

目的探讨慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis,CRS)患者中鼻甲黏膜环氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)与丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)及核因子κB(nuclear factor kappa B,NF-κB)通路关键酶的表达及其相关性,明确其在黏膜炎性反应机制中的作用。方法将24例 CRS 患者中鼻甲外侧黏膜按海口分型分期标准分为3组(组1为Ⅰ型2期,组2为Ⅱ型2期,组3为Ⅲ型,每组8例),8例正常鼻黏膜作为对照。应用免疫组化和荧光实时定量多聚酶链反应检测 COX-2、p38丝裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)、细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基端激酶(JNK)、NF-κB p65和 p50的表达,并分析其相关性。结果 COX-2、p38MAPK、ERK 和NF-κB在3组 CRS 中均有表达,强度高于对照组,差异有统计学意义(P 值均0.05);JNK 在 CRS 各组和对照组中均无阳性表达。相关性分析表明:CRS 各组中 COX-2、p38MAPK、ERK、NF-κB p65及 p50的蛋白质表达量同 mRNA 表达水平呈直线正相关(P 值均蛋白质和 mRNA 表达呈正相关(P 值均<0.05);CRS 各组中 COX-2表达与 NF-κB p65、p50的核内表达正相关(P<0.05)。结论CRS 中 COX-2表达上调,与上游 p38MAPK、ERK、NF-κB等信号转导通路具有相关性,提示 COX-2在CRS 鼻黏膜炎性反应中可能受后者调节。

关键词：鼻窦炎环氧化酶2 丝裂原激活蛋白激酶类 NF-κB

基于促分裂素原活化蛋白激酶通路影响骨代谢相关中药的研究进展

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中华创伤骨科杂志 2023年第11期25卷 1008-1012页

作者：刘宛欣王秋根张栋上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院上海200437 上海交通大学附属第一人民医院骨科上海200080

骨质疏松症(OP)是由于骨吸收大于骨形成,导致骨量减少、骨质结构变差的一种全身骨代谢性疾病,其并发症导致的致残率、致死率已成为全球公共难题。促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)是调节和维持细胞能量平衡的重要分子,与骨稳态的保持有着... 详细信息

骨质疏松症(OP)是由于骨吸收大于骨形成,导致骨量减少、骨质结构变差的一种全身骨代谢性疾病,其并发症导致的致残率、致死率已成为全球公共难题。促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)是调节和维持细胞能量平衡的重要分子,与骨稳态的保持有着密切的联系。从临床实践来看,中医药防治OP具有明显的优势,然而关于祖国传统医学基于该信号通路治疗OP的调节机制仍然缺乏相对全面且系统的归纳总结。因此,基于MAPK信号通路在骨代谢的调节机制,从单味中药及中药复方的角度综述防治OP的作用机制,以期为今后OP相关基础及临床研究提供理论依据。

关键词：丝裂原激活蛋白激酶类骨质疏松 MAP激酶信号系统中医药

藏雪莲多糖通过P38丝裂原激活蛋白激酶通路减轻中波紫外线辐射后皮肤角质形成细胞凋亡引起炎性损伤的研究

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中国全科医学 2015年第27期18卷 3314-3319页

作者：郭砚孙娟王丽雯青海大学附属医院皮肤病与性病科青海省西宁市810001 青海大学研究生院

目的探讨藏雪莲(SSB)多糖是否通过P38丝裂原激活蛋白激酶(P38MAPK)通路减轻中波紫外线(UVB)辐射后皮肤角质形成细胞(Ha Ca T细胞)凋亡引起炎性损伤。方法 2014年10月—2015年3月,提取SSB多糖,体外培养Ha Ca T细胞,将Ha Ca T细胞分为低... 详细信息

目的探讨藏雪莲(SSB)多糖是否通过P38丝裂原激活蛋白激酶(P38MAPK)通路减轻中波紫外线(UVB)辐射后皮肤角质形成细胞(Ha Ca T细胞)凋亡引起炎性损伤。方法 2014年10月—2015年3月,提取SSB多糖,体外培养Ha Ca T细胞,将Ha Ca T细胞分为低剂量辐射组(30 m J/cm2,辐射1 h,A组)和高剂量辐射组(60 m J/cm2,辐射1 h,B组);将A组和B组又分别分为对照组(1组)、辐射组(UVB,2组)、低剂量SSB多糖组(UVB+SSB 10 mg/ml,3组)和高剂量SSB多糖组(UVB+SSB 40 mg/ml,4组)。采用酶联免疫吸附实验(ELISA)法检测并比较白介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、P38MAPK、P53、B细胞淋巴瘤因子2(Bcl-2)、Bcl-2相关X(Bax)、半胱氨酸蛋白酶3(Caspase-3)水平。结果 A2组IL-6、TNF-α、P38MAPK、P53、Bax、Caspase-3水平高于A1组,Bcl-2水平低于A1组(P<0.05);A3组IL-6、TNF-α、P38MAPK、Caspase-3水平高于A1组(P<0.05);A4组TNF-α、Bcl-2水平高于A1组(P<0.05);A3组、A4组IL-6、TNF-α、P38MAPK、P53、Bax、Caspase-3水平低于A2组,Bcl-2水平高于A2组(P<0.05);A4组IL-6、TNF-α、Caspase-3水平低于A3组,Bcl-2水平高于A3组(P<0.05)。B2组IL-6、TNF-α、P38MAPK、P53、Bax、Caspase-3水平高于B1组,Bcl-2水平低于B1组(P<0.05);B3组IL-6、TNF-α水平高于B1组,Bcl-2水平低于B1组(P<0.05);B4组IL-6、Bcl-2水平高于B1组,TNF-α、Caspase-3水平低于B1组(P<0.05);B3组、B4组IL-6、TNF-α、P38MAPK、P53、Bax、Caspase-3水平低于B2组,Bcl-2水平高于B2组(P<0.05);B4组IL-6、TNF-α、Caspase-3水平低于B3组,Bcl-2水平高于B3组(P<0.05)。结论 SSB多糖通过P38MAPK通路减少UVB辐射后Ha Ca T细胞凋亡,进而减轻Ha Ca T细胞的炎性损伤。

关键词：紫外线藏雪莲多糖皮肤角质形成细胞白细胞介素6 肿瘤坏死因子α 丝裂原激活蛋白激酶类淋巴瘤,B细胞 Bcl-2相关X蛋白质半胱氨酸蛋白酶类

肝卵圆细胞对肝纤维化大鼠细胞外信号调节蛋白和丝裂原激活蛋白激酶的影响

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中华普通外科杂志 2011年第1期26卷 52-57页

作者：王胜春王洋胡咏武赵辉萍刘明义马兴第四军医大学西京医院药剂科西安710032

目的观察肝卵圆细胞（hepatic oval cell,HOC）对肝纤维化（hepatofibrosis,HF）大鼠肝组织中细胞外信号调节蛋白（extracellular regulated protein kinases,ERK）和丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,P38MAPK）信号通路蛋白的影响.方法 SD大鼠以高脂低蛋白饲养、饮用10%乙醇,皮下注射40%CCl4,隔4 d注射一次,连续8周制备HF模型.HF大鼠采用胶原酶原位灌注法分离,percall纯化原代***悬液0.5 ml（1×109个细胞）经门静脉植入8周HF大鼠的肝脏内,分别于8、15、30d处死大鼠,HE和Masson染色观察HF病理组织学变化,Western blot 法检测肝组织ERK与P38MAPK信号通路蛋白的表达,同时检测ALB、FGF-3、c-kit、HNF-1α、PCNA表达.结果病理组织学显示,HOC处理组大鼠HF被部分逆转,肝组织胶原纤维增生程度明显减轻,肝组织Ras、ERK、p-ERK、c-fos、c-jun、STAT3、ALB、FGF-3、PCNA蛋白表达显著下降（分别F=91.88,36.28,54.66,93.07,64.76,58.49,52.63,20.45,27.03,均P＜0.05）,而HNF-α1和c-kit表达上调（分别F=18.63,25.99,均P＜0.05）.结论 HOC抑制HF活化的ERK信号通路而改善肝纤维化程度,在HOC存在条件下p-P38并不激活c-fos、c-jun、STAT3、5表达,c-kit和HNF-1α表达增加,而肝组织结构损害程度明显减轻,肝纤维化程度明显改善.

关键词：肝细胞肝硬化细胞外信号调节激酶丝裂原激活蛋白激酶类

多药耐药对肝癌细胞增殖、凋亡、侵袭活性、耐药机制及丝裂原活化蛋白激酶表达的影响

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肿瘤 2012年第7期32卷 507-515页

作者：颜昕阮文雯王效民丁鑫郝兰香廖洪锋潘超厦门大学医学院临床医学系厦门361003 厦门大学附属中山医院肝胆外科厦门361004 厦门大学附属中山医院病理科厦门361004

目的:通过化疗药物诱导建立多株人肝癌多药耐药细胞模型,探讨多药耐药获得对细胞增殖、凋亡、侵袭能力的影响,耐药机制及与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路表达的相关性。方法:采用多柔比星(adriamy... 详细信息

目的:通过化疗药物诱导建立多株人肝癌多药耐药细胞模型,探讨多药耐药获得对细胞增殖、凋亡、侵袭能力的影响,耐药机制及与丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路表达的相关性。方法:采用多柔比星(adriamycin,ADM)高浓度冲击和小剂量缓升2种方法诱导建立人肝癌细胞(HepG2、SMMC-7721和BEL-7402)耐药模型。比较耐药细胞株与亲本细胞株间的差异,主要包括采用生物发光法进行药物敏感实验并计算耐药指数;RT-PCR法和免疫组织化学法检测相关耐药基因(P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白1、肺癌耐药蛋白、乳腺癌耐药蛋白、蛋白激酶C、谷胱甘肽-S-转移酶-π和拓扑异构酶Ⅱ)mRNA及相应蛋白的表达。免疫组织化学法检测与细胞增殖活性相关的Ki-67和增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的表达;FCM法检测细胞周期、细胞凋亡率的改变;Transwell小室法检测细胞体外侵袭能力的改变;最后,分别采用RT-PCR和蛋白质印迹法检测MAPK信号通路中ERK1、ERK2、ERK5、JNK1、JNK2和p38α基因及相应蛋白的表达。结果:共建立6株ADM耐药细胞株;与亲本细胞株相比,耐药细胞株耐药指数均>5,并对多种化疗药耐受性增强,多药耐药相关基因及蛋白的表达均上调2～10倍,以高浓度冲击法诱导的细胞中蛋白表达上调明显。耐药细胞中Ki-67及PCNA蛋白的表达量均升高20倍以上,细胞周期被阻滞在S期,体外侵袭能力增强1.3～2.5倍;ADM干预后,细胞凋亡率减少60%以上。MAPK信号通路中不同基因和蛋白表达量均有不同比例升高,以ERK1、ERK2升高明显。结论:ADM能够诱导多株人肝癌细胞产生多药耐药,导致细胞增殖活性升高、细胞周期改变、抗凋亡能力及侵袭能力增强。MAPK信号通路中相关蛋白表达的上调与细胞多药耐药有一定关系。

关键词：肝肿瘤多药耐药相关蛋白类丝裂原激活蛋白激酶类

双氢青蒿素对卵巢上皮性癌细胞体外增殖及有丝分裂原激活的蛋白激酶磷酸化水平的影响

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中华妇产科杂志 2008年第9期43卷 662-665页

作者：谭先杰 Jean Plouet 郎景和吴鸣沈铿中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇产科 100730 Institut National de laSante et de la Medicale Unit6 689

目的探讨双氢青蒿素对卵巢上皮性癌（卵巢癌）细胞体外增殖的影响，以及对卵巢癌细胞有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）磷酸化水平的影响。方法双氢青蒿素处理卵巢癌细胞株SKOV3和OVCAR3细胞后，四甲基偶氮唑蓝比色法检测SKOV3和OVCAR3... 详细信息

目的探讨双氢青蒿素对卵巢上皮性癌（卵巢癌）细胞体外增殖的影响，以及对卵巢癌细胞有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）磷酸化水平的影响。方法双氢青蒿素处理卵巢癌细胞株SKOV3和OVCAR3细胞后，四甲基偶氮唑蓝比色法检测SKOV3和OVCAR3细胞的体外增殖抑制效应，蛋白印迹法检测SKOV3和OVCAR3细胞中两种MAPK[即细胞外信号调节激酶（ERK）1／2和038蛋白激酶]的磷酸化水平，以未用双氢青蒿素处理的SKOV3和OVCAR3细胞作为对照。结果双氢青蒿素处理72h后，SKOV3和OVCAR3细胞的50％抑制浓度（Ic。）平均分别为（9．0±1．4）和（5．5±1．2）i^mol／L。双氢青蒿素处理后，SKOV3和OVCAR3细胞中ERK1／2的磷酸化水平明显降低，相对于对照细胞分别下降了64．2％和75．3％，差异均有统计学意义（P〈0．05）；而p38蛋白激酶的磷酸化水平无明显变化，相对于对照细胞仅分别下降了8．5％和6．4％，差异均无统计学意义（P〉0．05）。结论双氢青蒿素能制卵巢癌细胞的体外增殖，该作用可能与其下调癌细胞内ERK1／2的磷酸化水平有关。

关键词：卵巢肿瘤肿瘤细胞培养的细胞增殖青蒿素类丝裂原激活蛋白激酶类磷酰化

雌激素通过子宫内膜癌细胞膜受体激活丝裂原活化蛋白激酶通路快速效应的初步研究

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中华妇产科杂志 2008年第8期43卷 615-618页

作者：张丽丽李小平王建六魏丽惠北京大学人民医院妇科 100044

目的研究子宫内膜癌Ishikawa细胞中17β雌二醇通过细胞膜受体对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的快速激活效应。方法17β雌二醇偶联牛血清白蛋白（E2-BSA）在不同的时间作用于Ishikawa细胞后，采用蛋白印迹法检测磷酸化细胞外信号调节... 详细信息

目的研究子宫内膜癌Ishikawa细胞中17β雌二醇通过细胞膜受体对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的快速激活效应。方法17β雌二醇偶联牛血清白蛋白（E2-BSA）在不同的时间作用于Ishikawa细胞后，采用蛋白印迹法检测磷酸化细胞外信号调节激酶（ERK）1和ERK2（ERK1／2）的表达情况，并利用激光扫描共焦显微镜（激光共聚焦）技术观察雌激素是否可以与细胞膜受体结合，不穿过细胞膜而快速磷酸化ERK1／2。结果蛋白印迹法检测发现，ERK1／2在1×10^-7mol／L的E2-BSA作用5min后被快速磷酸化，磷酸化ERK1／2蛋白的表达水平为0．52，60min时达到高峰（表达水平为0．98），120min时回落（表达水平为0．09）。激光共聚焦技术显示，E2-BSA在作用5min时与细胞膜上相应受体结合，未穿过细胞膜即增高磷酸化ERK1／2的表达。结论雌激素可以通过细胞膜受体快速激活子宫内膜癌细胞的MAPK通路。

关键词：子宫内膜肿瘤受体,细胞表面雌二醇丝裂原激活蛋白激酶类

血管活性肠肽与胃腺癌炎性细胞中NKG2D分子、衔接体蛋白质10、细胞外信号调节激酶表达的相关性研究

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中华消化杂志 2013年第8期33卷 544-549页

作者：王翀李国华杨霞吴平安南昌大学第一附属医院消化科 330006

目的观察NKG2D和相关信号分子衔接体蛋白质10（DAP10）、ERK在胃腺癌和癌旁组织炎性细胞内的表达情况，以及血管活性肠肽（VIP）对健康志愿者NK细胞中NKG2D、DAP10、ERK表达的影响。初步分析VIP对炎性细胞，尤其是NK细胞中NKG2D及其相... 详细信息

目的观察NKG2D和相关信号分子衔接体蛋白质10（DAP10）、ERK在胃腺癌和癌旁组织炎性细胞内的表达情况，以及血管活性肠肽（VIP）对健康志愿者NK细胞中NKG2D、DAP10、ERK表达的影响。初步分析VIP对炎性细胞，尤其是NK细胞中NKG2D及其相关信号分子的作用。方法通过免疫组织化学方法检测36对胃腺癌组织和癌旁正常组织炎性细胞中NKG2D分子、DAP10、ERK表达情况。使用补体裂解法原代分离、纯化30名健康志愿者外周血NK细胞，通过免疫细胞化学和RTPCR方法检测VIP干预前后NK细胞中NKG2D分子、DAP10、ERK表达情况。两组间计量资料比较用t检验。计数资料采用秩转换的非参数检验（Kruskal—wallisH检验）。结果胃腺癌炎性细胞中NKG2D分子、DAP10和ERK的蛋白表达强度显著低于癌旁正常组织（H=30．640、24．910、20．320，P均〈0．01）。且NKG2D分子、DAP10和ERK在低分化（H=4．049、11．830、8．118）、Ⅲ至Ⅳ期（H=4．275、11．560、7．686），NKG2D分子和ERK在有淋巴结转移（H=6．513、6．064）的胃腺癌中蛋白表达更低（P均d0．05），但与患者性别、年龄、病变部位无明显的相关性（P均〉0．05）。VIP作用后的NK细胞中NKG2D分子、DAP10、ERK的表达降低（蛋白：H=12．438、4．798、13．745，mRNA：F=337．640、638．579、1055．015，P均〈0．05）。结论胃癌组织可能通过分泌VIP下调NK细胞中NKG2D、DAP10、ERK的表达，参与胃癌的免疫逃逸。

关键词：血管活性肠肽杀伤细胞天然胃肿瘤腺癌 DAP10蛋白丝裂原激活蛋白激酶类肿瘤逃逸