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丙酮酸脱氢酶激酶的研究进展

基础医学与临床 2008年第11期28卷 1212-1215页

作者：菅记涌张勇朱大海中国医学科学院北京协和医学院基础医学研究所北京100005

丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)具有能够调节线粒体丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)催化丙酮酸脱羧氧化的活性,并进一步将糖酵解与三羧酸循环以及ATP的生成联系在一起。本文主要介绍了PDKs的调节机制以及PDKs抑制剂在降低血糖、减少心肌缺血时造成的损... 详细信息

丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)具有能够调节线粒体丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)催化丙酮酸脱羧氧化的活性,并进一步将糖酵解与三羧酸循环以及ATP的生成联系在一起。本文主要介绍了PDKs的调节机制以及PDKs抑制剂在降低血糖、减少心肌缺血时造成的损伤和诱导肿瘤细胞凋亡中的作用。PDKs有可能成为糖尿病、心肌缺血和癌症治疗的潜在药物靶点。

关键词：丙酮酸脱氢酶复合体丙酮酸脱氢酶激酶糖尿病心肌缺血癌症

丙酮酸脱氢酶激酶PDK4在临床中的研究进展

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中国医院药学杂志 2019年第1期39卷 101-105页

作者：杨蕊朱奕王颖马文琦韩熙琼王鑫刘乃丰山东省千佛山医院药学部山东济南250014 中国药科大学基础医学与临床药学学院江苏南京210009 东南大学医学院江苏南京210009 东南大学附属中大医院江苏南京210009

丙酮酸脱氢酶复合物PDC可催化丙酮酸氧化脱羧,从而为三羧酸循环和脂质生物合成提供乙酰-CoA和NADH,其活性可被丙酮酸脱氢酶激酶PDK磷酸化灭活。本文主要介绍了PDK同工酶——PDK4在代谢性疾病,如糖尿病、脂质代谢异常以及血管钙化中的研... 详细信息

丙酮酸脱氢酶复合物PDC可催化丙酮酸氧化脱羧,从而为三羧酸循环和脂质生物合成提供乙酰-CoA和NADH,其活性可被丙酮酸脱氢酶激酶PDK磷酸化灭活。本文主要介绍了PDK同工酶——PDK4在代谢性疾病,如糖尿病、脂质代谢异常以及血管钙化中的研究进展,并进一步对PDK4的调控机制进行总结,包括调控因子、激素水平以及基因多态性。

关键词：丙酮酸脱氢酶复合物丙酮酸脱氢酶激酶糖尿病脂质代谢异常血管钙化调控机制

丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂的筛选及抗肿瘤作用研究

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丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂的筛选及抗肿瘤作用研究

作者：吴淑超南昌大学

学位级别：硕士

目的：不同类型的肿瘤可能有不同的遗传背景，但在大多数肿瘤细胞中，其共同特征表现为肿瘤代谢异常，主要体现为有氧糖酵解的增强和氧化磷酸化的抑制。异常的代谢特征为肿瘤细胞快速增殖及凋亡缺陷提供了内环境基础，使得肿瘤细胞在其... 详细信息

目的：不同类型的肿瘤可能有不同的遗传背景，但在大多数肿瘤细胞中，其共同特征表现为肿瘤代谢异常，主要体现为有氧糖酵解的增强和氧化磷酸化的抑制。异常的代谢特征为肿瘤细胞快速增殖及凋亡缺陷提供了内环境基础，使得肿瘤细胞在其相适应的环境中存活并发生快速增殖。因此，靶向肿瘤代谢成为目前国际上抗肿瘤治疗的新策略。丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)作为控制糖酵解和氧化磷酸化通路的关键节点激酶，其在肿瘤细胞的快速增殖、侵袭、迁移及凋亡抵抗等过程中发挥着重要的作用。PDHK在多种肿瘤组织中异常表达，且其异常表达与肿瘤患者对放化疗治疗的敏感性、耐药产生、预后以及存活期等密切相关。因此，PDHK已成为靶向肿瘤代谢抗肿瘤策略中极具潜质的靶点，但目前还未有比较理想的抑制剂。方法：本研究在前期已建立的PDHK抑制剂分子水平筛选模型(PDHK1)的基础上，建立了基于高内涵分析的细胞水平高通量筛选模型(人非小细胞肺癌NCI-H1299)。采用靶向PDHK的ATP结合口袋抑制剂发现策略，基于PDHK和Hsp90蛋白ATP口袋结构高度相似的研究基础，特定针对已知Hsp90抑制剂的母核进行定向设计，改造合成两类化合物，并在已建立的分子和细胞筛选模型上对获得的化合物进行靶向性筛选和药效学评价。结果：靶向性筛选首先在分子筛选模型上对基于Hsp90抑制剂定向设计的包括改造异恶唑侧链和苯环上取代基两类共300个化合物进行初步筛选，发现43个对PDHK1有良好抑制活性的化合物;对活性较好的化合物进一步采用高内涵分析和蛋白免疫印迹方法测定其细胞活性，发现5个对PDHK1有良好抑制活性的化合物。在此基础上，药效学研究上评价了5个活性化合物的亚型特异性，发现两类化合物的代表化合物MT-ACT-216和Yhhu-3803均对PDHK四个亚型有较好的抑制作用，且MT-ACT-216能有效影响肿瘤细胞的代谢特征，包括明显减少乳酸的生成、增加肿瘤细胞的相对氧耗量、ATP和ROS的产生等。Yhhu-3803能明显增加肿瘤细胞ROS的产生。进一步，采用TMRM染色法检测化合物对细胞线粒体膜电位的作用，发现MT-ACT-216和Yhhu-3803均能降低线粒体膜电位，提示活性化合物有可能是通过降低线粒体膜电位这一机制诱导肿瘤细胞的凋亡。进一步采用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法检测化合物对肿瘤细胞的增殖效应，发现MT-ACT-216和Yhhu-3803对肿瘤细胞的增殖有抑制作用。结论：综上所述，本研究在已建立的筛选平台上筛选得到靶向PDHK的两个先导化合物MT-ACT-216和Yhhu-3803。通过对其药理学进行研究，揭示了靶向PDHK的化合物可能是通过改变肿瘤细胞代谢依赖性，抑制肿瘤细胞生长。以上研究结果为同类化合物的深入研究提供了详尽的实验证据，同时为靶向PDHK抑制剂的发现和开发提供了崭新的思路。

关键词：丙酮酸脱氢酶激酶肿瘤 Hsp90抑制剂高内涵分析二氯乙酸

小麦丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)的互作蛋白增殖细胞核抗原(TaPCNA)对小孢子发育周期的调节

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农业生物技术学报 2013年第9期21卷 1045-1051页

作者：张龙雨赵新亮刘红占宋瑜龙张改生西北农林科技大学/陕西省作物杂种优势研究与利用重点实验室/教育部小麦育种工程研究中心

目前对于植物体中丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)的研究,除了解其参与调节线粒体丙酮酸脱氢酶复合体的活性外,对其他调控机制尚不清楚。本实验室的前期研究结果表明,小麦丙酮酸脱氢酶激酶(TaPDK)在小麦(Triticum ... 详细信息

目前对于植物体中丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinase,PDK)的研究,除了解其参与调节线粒体丙酮酸脱氢酶复合体的活性外,对其他调控机制尚不清楚。本实验室的前期研究结果表明,小麦丙酮酸脱氢酶激酶(TaPDK)在小麦(Triticum aestivum)遗传型不育系和相应的生理型不育系中的表达是不一致的。为进一步研究SQ-1诱导的小麦花药败育过程中调控TaPDK的作用因子,本研究采用酵母双杂交方法筛选小麦TaPDK的互作蛋白。将含有pGBKT7-PDK质粒的酵母(Saccharomyces cerevisi ae)菌株Y2HGold与文库酵母菌株Y187共同融合培养,在SD/-Ade/-His/-Leu/-Trp平板上划线培养,挑选直径大于2 mm的克隆,在SD/-Ade/-His/-Leu/-Trp/AbA/X-α-Gal平板上划线,筛选蓝色克隆。其中,筛选得到一个新的结合蛋白,该蛋白被命名为增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,TaPCNA)。将花粉细胞的核复制分裂与TaPCNA的定量表达结合分析发现,TaPCNA在不育系与可育系的叶片中几乎不表达,但在花粉发育的各个时期中呈现高表达,尤其在生理型不育系花药中的表达量显著高于遗传型不育系和可育系,这表明在生理型不育系中,TaPCNA与小孢子的细胞周期发育更加密切相关。这为进一步研究生理型不育小孢子异常发育的细胞周期提供了基础资料。

关键词：小麦雄性不育丙酮酸脱氢酶激酶增殖细胞核抗原细胞核分裂

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丙酮酸脱氢酶激酶在恶性肿瘤中的研究进展

肿瘤预防与治疗 2019年第10期32卷 945-950页

作者：王秋月贾方王菊勇上海中医药大学附属龙华医院肿瘤研究所

正常细胞能量代谢以线粒体的氧化磷酸化为主,而癌细胞则以有氧糖酵解为主。这种代谢特征的偏移与丙酮酸脱氢酶激酶及其相关蛋白密切相关。本文通过介绍该激酶功能及相关蛋白、抑制剂的研究情况等,以阐述其在恶性肿瘤发生发展等方面的研... 详细信息

正常细胞能量代谢以线粒体的氧化磷酸化为主,而癌细胞则以有氧糖酵解为主。这种代谢特征的偏移与丙酮酸脱氢酶激酶及其相关蛋白密切相关。本文通过介绍该激酶功能及相关蛋白、抑制剂的研究情况等,以阐述其在恶性肿瘤发生发展等方面的研究进展,进一步深入了解其在临床中的应用价值。

关键词：有氧糖酵解丙酮酸脱氢酶激酶恶性肿瘤

催青温度对家蚕二化性品种丙酮酸脱氢酶激酶基因(BmPDK)表达的影响

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蚕业科学 2011年第5期37卷 914-919页

作者：宋海韬王力刚黄勇赵巧玲沈兴家江苏科技大学江苏镇江212003 中国农业科学院蚕业研究所农业部蚕桑遗传改良重点开放实验室江苏镇江212018

丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)在生物体的新陈代谢中具有重要的生理功能。为了探讨家蚕(Bombyx mori)PDK基因的表达特性,用蛾区半分法将二化性家蚕品种的活化越年卵(丙2期)分别以常温(25℃)光照和低温(15℃)黑暗催青,通过实时荧光定量PCR技术... 详细信息

丙酮酸脱氢酶激酶(PDK)在生物体的新陈代谢中具有重要的生理功能。为了探讨家蚕(Bombyx mori)PDK基因的表达特性,用蛾区半分法将二化性家蚕品种的活化越年卵(丙2期)分别以常温(25℃)光照和低温(15℃)黑暗催青,通过实时荧光定量PCR技术检测分析2种温度催青处理后家蚕不同发育阶段和不同组织的BmPDK表达水平。常温光照催青区BmP-DK的表达水平表现出发育时期和组织差异:胚胎发育阶段BmPDK在己4期的表达水平最高,其次是戊2、己3和己5期;幼虫发育阶段BmPDK的表达水平在蚁蚕期极显著高于其它龄期,5龄期在卵巢和精巢的表达水平高于其它组织;蛹期BmPDK的表达水平比其它发育时期低;成虫期的表达水平与胚胎发育末期相当,其中雌蛾的脂肪体和卵巢中BmPDK的表达水平较高。推测BmPDK在家蚕胚胎发育末期及产卵过程中有重要作用。催青温度影响BmPDK在家蚕各发育时期及卵巢组织中的表达水平:胚胎发育阶段戊2期BmPDK的表达水平为常温催青区显著高于低温催青区,己3～己5期常温催青区BmPDK的表达呈低-高-低的趋势,而低温催青区则呈上升趋势;蚁蚕期BmPDK表达水平为低温催青区极显著低于常温催青区;蛹期和成虫期卵巢中,常温催青区BmPDK的表达水平极显著高于低温催青区。催青温度对二化性家蚕BmPDK的表达的影响主要出现在胚胎戊2期、胚胎己3期～蚁蚕期、蛹期、成虫期。

关键词：家蚕丙酮酸脱氢酶激酶基因表达催青温度荧光实时定量PCR

丙酮酸脱氢酶激酶4在肝细胞癌中的作用研究进展

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陕西医学杂志 2023年第7期52卷 934-937页

作者：黄丽银斯韬梁婷覃正萍刘湘慧广西中医药大学广西南宁530200 广西中医药大学第三附属医院肿瘤科广西柳州545001

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因,其发病率继续上升。近年来,癌症代谢在癌症研究中备受关注。细胞代谢的改变是癌症的特征之一。它们不仅是肿瘤进展的结果,也是癌症发生的原因。丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)是一种关键的代谢酶... 详细信息

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因,其发病率继续上升。近年来,癌症代谢在癌症研究中备受关注。细胞代谢的改变是癌症的特征之一。它们不仅是肿瘤进展的结果,也是癌症发生的原因。丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)是一种关键的代谢酶,通过抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)来调节细胞代谢。但PDK4在各种癌症包括HCC的肿瘤发生和进展中的功能和潜在分子机制仍然在很大程度上未知。现就近年来PDK4在HCC中的作用作一综述。

关键词：丙酮酸脱氢酶激酶4 丙酮酸脱氢酶激酶肿瘤肝细胞癌能量代谢糖酵解

丙酮酸脱氢酶激酶shRNA恢复心肌梗死引起心脏功能紊乱的基础研究

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深圳中西医结合杂志 2022年第3期32卷 9-12页

作者：徐慧敏刘玉茹杨克雅河南大学淮河医院河南开封475000

目的:探讨丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)短发卡状核糖核酸(shRNA)恢复心肌梗死引起心脏功能紊乱的价值。方法:取无特定病原体(SPF)级Wistar大鼠40只,按照随机数字表法分为两组,观察组为转染PDHK4 shRNA的心肌细胞,对照组为普通心肌细胞。比较... 详细信息

目的:探讨丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)短发卡状核糖核酸(shRNA)恢复心肌梗死引起心脏功能紊乱的价值。方法:取无特定病原体(SPF)级Wistar大鼠40只,按照随机数字表法分为两组,观察组为转染PDHK4 shRNA的心肌细胞,对照组为普通心肌细胞。比较心肌细胞是否转染PDHK4 shRNA的生存能力;观察转染PDHK4 shRNA与心肌和心脏功能恢复情况。结果:培养1周时,观察组大鼠的生存率达到90.0%,对照组生存率仅50.0%。培养1周内观察组PDHK4、PDH表达量低于对照组,培养4周内,观察组H+水平和乳酸产生量低于对照组,左心室射血率高于对照组,梗死面积小于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。结论:心肌梗死的心肌细胞在转染PDHK shRNA后,生存能力增强,PDHK shRNA转染入心脏后,PDHK表达被抑制,进而降低心肌纤维化程度,促进心脏功能的恢复,达到提高模型动物生存率的目的。

关键词：心肌梗死丙酮酸脱氢酶激酶短发卡状核糖核酸基因敲除

非诺贝特对2型糖尿病大鼠骨骼肌丙酮酸脱氢酶激酶表达的影响

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郑州大学学报（医学版） 2007年第2期42卷 313-315页

作者：袁戈恒王薇郭晓蕙高妍北京大学第一医院内分泌科北京100034

目的:动态观察2型糖尿病进展过程中骨骼肌丙酮酸脱氢酶激酶(PDK4)和丙酮酸脱氢酶1α亚单位(E1α)水平的变化和非诺贝特的干预作用。方法:4周龄自发性2型糖尿病动物模型雄性OLETF大鼠20只随机分为治疗组和未治组,每组10只,另设正常LETO大... 详细信息

目的:动态观察2型糖尿病进展过程中骨骼肌丙酮酸脱氢酶激酶(PDK4)和丙酮酸脱氢酶1α亚单位(E1α)水平的变化和非诺贝特的干预作用。方法:4周龄自发性2型糖尿病动物模型雄性OLETF大鼠20只随机分为治疗组和未治组,每组10只,另设正常LETO大鼠10只为对照。治疗组每d灌胃非诺贝特20mg/kg,未治组和对照组每d灌胃等量蒸馏水。分别于第8周、17周和30周龄称体质量,行标准葡萄糖耐量试验(OGTT),测定空腹血糖和胰岛素、2h血糖、甘油三酯和胆固醇。17周龄时每组随机抽取4只动物杀检,至30周龄全部杀检,取下肢骨骼肌,Western blot测定骨骼肌PDK4和E1α的表达。结果:8周龄时3组生化指标差异无统计学意义(P>0.05)。随鼠龄的增加,未治组2h血糖、PDK4和E1α的表达高于同期对照组;与未治组比较,治疗组上述指标改善不明显(P>0.05)。结论:胰岛素抵抗大鼠骨骼肌PDK4和E1α的表达随病程增加持续增强,这可能与胰岛素在骨骼肌的作用下降有关。

关键词： 2型糖尿病丙酮酸脱氢酶激酶丙酮酸脱氢酶1α亚单位非诺贝特