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三个Waardengburg综合征家系临床特征及基因诊断分析

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三个Waardengburg综合征家系临床特征及基因诊断分析

作者：李霞昆明医科大学

学位级别：硕士

[目的]通过研究3个Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)家系,分析其遗传特点和临床特征,明确致病基因,探索可能的分子致病机制,为遗传性耳聋防治提供理论依据。[方法]1.对3个家系的先证者及家属进行病史采集、体格检查、听力... 详细信息

[目的]通过研究3个Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)家系,分析其遗传特点和临床特征,明确致病基因,探索可能的分子致病机制,为遗传性耳聋防治提供理论依据。[方法]1.对3个家系的先证者及家属进行病史采集、体格检查、听力学评估、颞骨CT检查,绘制家系图谱,作出临床诊断;2.收集3个家系的外周血血样,提取DNA,对家系中先证者进行406个耳聋基因的高通量测序,先证者和其余家属做Sanger测序来进行验证;3.使用UGENE分析突变位于外显子上的基因序列保守性,SIFT、PROVEAN、Mutation Taster、GERP、PolyPhen2、REVEL等软件分析错义、剪接突变基因的致病性,并使用Swiss-model对错义突变基因进行蛋白质三维结构预测,并对突变前后结构进行对比分析。[结果]先证者1右眼虹膜异色,内眦增宽,双侧极重度感音神经性聋,父亲右眼虹膜异色,双侧中度感音神经性聋,基因检测先证者1PAX3第5外显子c.602C>G(***201*)突变,为无义突变。导致编码蛋白质第201位氨基酸由丝氨酸变为终止密码子,Sanger验证父亲携带该突变。该位点在多物种间高度保守,数据库未收录该位点突变,属新发突变,结合以上结果,先证者1及父亲诊断为WS1;先证者2双眼亮蓝色虹膜,双侧极重度感音神经性听力损失,父母无特殊表型,先证者2基因检测发现SOX10基因4号内含子c.698-2A>C杂合突变,导致氨基酸剪接突变,父母经sanger测序未发现该位点的突变,此突变为自发突变。SIFT、PolyPhen、MutationTaster、GERP++、REVEL分别预测该位点突变情况后果为未知、未知、有害、有害、未知,先证者2根据以上结果诊断为WS2;先证者3双眼亮蓝色虹膜,双侧极重度感音神经性听力损失,父母无上述表型,先证者3基因检测出SOX10基因2号外显子c.346C>G(p.Q116E)杂合突变,导致氨基酸错义突变,父母经Sanger测序未发现该位点的突变,此突变为自发突变。序列分析该位点在多物种间高度保守。SIFT、PolyPhen、MutationTaster、GERP++、REVEL分别预测该位点突变后果为有害、有害、有害、有害、有害,Swiss-model三维结构预测示氨基酸改变后蛋白质三维结构发生变化,根据临床表型和基因检测结果,先证者3诊断为WS2。[结论]1.本研究发现PAX3c.602C>G(***201*)为新发突变,SOX10 c.698-2A>C和SOX10c.346C>G(p.Q116E)为自发突变,初步认定以上基因突变为WS的分子致病原因。这些位点的发现丰富了 WS的基因突变谱。***表型差异大,外显不全,应重视基因检测在诊断中的作用。3.通过对WS的临床特征及分子病因学分析,可以更好的协助临床诊断,为临床治疗及遗传咨询提供理论支持,加强遗传性耳聋的防治工作。

关键词： Waardenburg综合征 PAX3 SOX10 临床特征突变分析

PAX3基因新突变致Ⅰ型Waardenburg综合征家系基因型与表型特征分析

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临床耳鼻咽喉头颈外科杂志 2021年第7期35卷 621-626页

作者：李霞赵声波毕先云娄凡曾文娟高燕毛志勇马静昆明市儿童医院(昆明医科大学附属儿童医院)耳鼻咽喉头颈外科昆明650228 昭通市第一人民医院耳鼻咽喉头颈外科昆明市儿童先天出生缺陷防控研究重点实验室

目的:通过对云南地区Ⅰ型Waardenburg综合征(WS)一家系的突变基因致病性进行鉴定分析,探讨可能的分子生物学致病原因。方法:经知情同意,对具有WS表型的先证者及其家属进行病史采集、体格检查、听力学评估。获取外周血,提取基因组DNA,高... 详细信息

目的:通过对云南地区Ⅰ型Waardenburg综合征(WS)一家系的突变基因致病性进行鉴定分析,探讨可能的分子生物学致病原因。方法:经知情同意,对具有WS表型的先证者及其家属进行病史采集、体格检查、听力学评估。获取外周血,提取基因组DNA,高通量测序方法对耳聋相关基因进行检测,对先证者及其家属进行突变位点的Sanger测序验证分析。结果:先证者高通量测序发现PAX3基因第5外显子c.602C>G突变,该突变为无义突变。导致编码蛋白质第201位氨基酸由丝氨酸变为终止密码子,氨基酸提前终止翻译,蛋白质截短。经Sanger测序验证先证者父亲携带相同位点的突变,弟弟该位点未突变。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南(ACMG),判定为致病性(PVS1+PM2+PP3)。保守性分析提示多个物种氨基酸序列一致,具有高度保守性。结论:结合临床诊断及基因诊断结果,初步认定该突变为患儿致病原因。本研究丰富了PAX3基因的突变图谱,为临床分子诊断及遗传咨询提供了一定参考。

关键词：耳聋基因 Waardenburg综合征 PAX3 基因型 DNA突变分析

鳃耳综合征EYA1基因新突变的鉴定及遗传学分析

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2021年第9期56卷 966-971页

作者：马静黄锐马秀丽李霞张铁松阮标昆明市儿童医院耳鼻咽喉头颈外科昆明市儿童先天出生缺陷防控研究重点实验室云南省儿童重大疾病研究重点实验室昆明650228 昆明医科大学第一附属医院耳鼻咽喉科昆明650032

目的通过分析鳃耳综合征患儿及家系成员的临床表现和基因序列,明确其生物学致病原因。方法收集我国云南地区1例鳃耳综合征患儿及家系成员的临床资料,提取先证者及其家系成员的外周血基因组DNA,对406个耳聋相关易感基因全部外显子及其侧... 详细信息

目的通过分析鳃耳综合征患儿及家系成员的临床表现和基因序列,明确其生物学致病原因。方法收集我国云南地区1例鳃耳综合征患儿及家系成员的临床资料,提取先证者及其家系成员的外周血基因组DNA,对406个耳聋相关易感基因全部外显子及其侧翼序列进行高通量测序,并对突变位点进行Sanger测序验证分析。结果该家系包括3代9人,其中4人表现为听力下降、耳前瘘管和鳃裂瘘,符合鳃耳综合征的临床诊断。先证者及其母亲耳廓畸形,内耳发育畸形,肾脏未见异常。系谱分析显示,该家系遗传方式为常染色体显性遗传。基因检测显示在所有发病成员的EYA1基因上均发现一个未见报道的杂合突变位点,c.1255delT(p.C419Vfs*12),家系内该变异与耳聋表型共分离,且此突变为移码突变,导致终止密码子提前出现。根据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)指南初步判定为致病性变异,家系中表型正常成员及100名健康人中均未发现该位点突变。家系中3名成员存在EYA1 c.403G>A(p.G135S)杂合突变,该突变导致第135号氨基酸由甘氨酸变异为丝氨酸,为错义突变,其中2名成员表型正常,ACMG指南判定该变异临床意义未明。结论EYA1 c.1255delT是该家系鳃耳综合征患者的主要分子病因,家系内患病个体间临床表现具有异质性,鳃耳综合征的诊断需将表型和基因测序密切结合。

关键词：鳃耳综合征 EYA1 遗传性听觉丧失 DNA突变分析

Ⅱ型Waardenburg综合征患儿二例基因诊断分析

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中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2021年第1期56卷 47-54页

作者：马静明澄林垦赵丽萍毕先云李果张铁松阮标昆明市儿童医院耳鼻咽喉头颈外科 650228 昆明市儿童先天出生缺陷防控研究重点实验室 650228 云南省儿童重大疾病研究重点实验室昆明650228 昆明医科大学第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科昆明650032

目的通过对2例中国云南地区Ⅱ型Waardenburg综合征(WS2)患儿相关基因突变位点的分析,探讨WS2可能的分子生物学致病原因。方法经知情同意,分别于2018年10月和2019年5月对2例WS2先证者及家系成员进行病史采集、体格检查、听力学评估及颞... 详细信息

目的通过对2例中国云南地区Ⅱ型Waardenburg综合征(WS2)患儿相关基因突变位点的分析,探讨WS2可能的分子生物学致病原因。方法经知情同意,分别于2018年10月和2019年5月对2例WS2先证者及家系成员进行病史采集、体格检查、听力学评估及颞骨CT检查。获取外周血,提取基因组DNA, 高通量测序方法对MITF、PAX3、SOX10、SNAI2、END3、ENDRB、KITLG基因编码区的全部外显子及部分内含子和启动子进行检测,对先证者及其父母进行突变位点的Sanger测序验证分析。结果先证者1检测出MITF基因第7外显子c.641643delGAA突变,导致氨基酸改变p.214delR,为整码移码突变,患儿双亲MITF基因序列测序分析该位点无变异,此位点为自发突变。先证者2检测出MITF基因1~9号外显子大片段杂合缺失,影响蛋白质功能的正常发挥。结论基因诊断是确诊Waardenburg综合征的重要依据,MITF基因c.641643delGAA杂合突变和MITF基因1~9号外显子大片段杂合缺失可能是本研究2例WS2患儿的分子生物学致病原因。

关键词：听觉丧失,感音神经性 Waardenburg综合征 MITF DNA突变分析

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儿童咽鼓管毛息肉合并中耳胆脂瘤1例

中国耳鼻咽喉颅底外科杂志 2022年第4期28卷 112-113页

作者：张恒龙马静明澄娄凡高燕卫静娟王贝茜苏栋张铁松昆明市儿童医院昆明医科大学附属儿童医院云南省儿童医学中心耳鼻咽喉头颈外科云南昆明650228

中耳胆脂瘤是耳鼻咽喉科常见疾病之一,儿童中耳胆脂瘤的发病率为(3~15)/105[1]。毛息肉是口咽部最常见的先天性病变,是一种少见的双胚层发育异常,包括外胚层和中胚层成分,常见于鳃耳综合征和耳闭锁的患者[2],儿童咽鼓管毛息肉合并中耳... 详细信息

中耳胆脂瘤是耳鼻咽喉科常见疾病之一,儿童中耳胆脂瘤的发病率为(3~15)/105[1]。毛息肉是口咽部最常见的先天性病变,是一种少见的双胚层发育异常,包括外胚层和中胚层成分,常见于鳃耳综合征和耳闭锁的患者[2],儿童咽鼓管毛息肉合并中耳胆脂瘤者临床少见。1临床资料患儿,女,1岁2个月,因反复左耳间断流脓7月余,加重10 d而入院。患儿曾在当地医院就诊,诊断为左耳急性化脓性中耳炎(反复发作)。我院门诊以左耳慢性化脓性中耳炎收入院。入院查体:双耳廓无畸形,左外耳道大量脓性分泌物,鼓膜窥不清。听性脑干诱发电位(ABR)检查,骨导:左耳听反应阈30 dBHL、右耳听反应阈10 dBHL;气导:左耳听反应阈65 dBHL、右耳听反应阈15 dBHL。

关键词：中耳胆脂瘤耳鼻咽喉科双耳廓左外耳道先天性病变口咽部气导骨导

婴幼儿听性脑干反应、听性稳态反应、行为测听的相关性分析

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中国听力语言康复科学杂志 2020年第4期18卷 295-298页

作者：李果林垦王翔高映勤陈泉东赵丽萍马静昆明市儿童医院(云南省儿童医学中心昆明医科大学附属儿童医院)耳鼻咽喉头颈外科昆明650000

目的分析不同程度听力损失婴幼儿听性脑干反应(ABR)、听性稳态反应(ASSR)、行为测听三者的相关性。方法对75例(142耳)7个月~3岁的婴幼儿进行ABR、ASSR、行为测听和声导抗检查,按ABR的V波反应阈分为4组,组1(小于等于40dB n HL)、组2(41~6... 详细信息

目的分析不同程度听力损失婴幼儿听性脑干反应(ABR)、听性稳态反应(ASSR)、行为测听三者的相关性。方法对75例(142耳)7个月~3岁的婴幼儿进行ABR、ASSR、行为测听和声导抗检查,按ABR的V波反应阈分为4组,组1(小于等于40dB n HL)、组2(41~60 dB nHL)、组3(61~80 dB nHL)、组4(80 dB nHL以上)。分析ABR、ASSR反应阈与行为测听听阈以及ABR与ASSR反应阈的相关性及三者间的差值。结果组4的57耳中ABR的V波有37耳未引出,ASSR反应阈在0.5、1、2和4kHz未引出率分别为29.73%、64.86%、67.57%、78.38%,行为测听听阈在0.5、1、2和4kHz未引出率分别为16.22%、27.03%、43.24%、37.84%。ABR反应阈与行为测听听阈差最大为8.79dB,ASSR反应阈与行为测听听阈差最大为9.43dB,ABR反应阈与ASSR反应阈差最大为6.22dB。ABR反应阈与其各频率行为测听听阈以组4中4kHz的相关系数最大,为0.895;ASSR反应阈与其各频率行为测听对应频率听阈以组4中1kHz的相关系数最大,为0.868;ABR反应阈与其各频率ASSR反应阈以组4中4kHz的相关系数最大,为0.926;ABR反应阈、ASSR反应阈、行为测听听阈三者间各频率相关系数组1~组4均逐渐增大;以上相关系数具有统计学意义(P听力评估良好而可靠的手段,对行为测听不配合的婴幼儿,是非常有临床应用价值的测试方法。对于最大声输出ABR的V波不能引出反应的婴幼儿,应结合ASSR和行为测听检查作慎重判定。

关键词：听性脑干反应听觉稳态诱发反应阈值相关性

泪管-耳-齿-指综合征表型与基因特征分析及文献复习

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中国耳鼻咽喉颅底外科杂志 2021年第3期27卷 356-360页

作者：李霞林垦苏栋高映勤周丽娟刘秀芬马静昆明市儿童医院耳鼻咽喉头颈外科云南昆明650228 昆明市儿童先天出生缺陷防控研究重点实验室云南昆明650228

泪管-耳-齿-指综合征(LADD)是一种累及多系统的遗传性疾病,主要表现有泪道系统发育不全、耳解剖结构和听力异常、唾液系统发育不全、牙齿异常和手指、脚趾发育畸形。目前可确定成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)、3(FGFR3)及成纤维细胞生... 详细信息

泪管-耳-齿-指综合征(LADD)是一种累及多系统的遗传性疾病,主要表现有泪道系统发育不全、耳解剖结构和听力异常、唾液系统发育不全、牙齿异常和手指、脚趾发育畸形。目前可确定成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)、3(FGFR3)及成纤维细胞生长因子10(FGF10)是该病的致病基因。该疾病发病率低,症状与其他疾病有重叠,国内尚未有病例报道,对该综合征认识不足易造成漏诊及误诊,本文总结该疾病的基因学特点,对临床症状进行回顾性系统分析,以期提高对该疾病的认识。

关键词：泪管-耳-齿-指综合征成纤维细胞生长因子基因测序回顾分析