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Locking Function of a Key Residue in Kinesin＇s Gating Mechanism

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Chinese Physics Letters 2014年第4期31卷 201-205页

作者： geng yi-zhao ZHANG Hui JI Qing YAN Shi-Wei College of Nuclear Science and Technology Beijing Normal University Beijing 100875 School of Science Hebei University of Technology Tianjin 300401 Institute of Biophysics Hebei University of Technology Tianjin 300401

In kinesin＇s mechanochemical cycle, ATP＇s binding to the nucleotide-free leading head is exquisitely gated so that futile hydrolysis is effectively avoided, Experiments show that, when both kinesin heads bind to a microtubule~ ATP cannot bind to kinesin＇s leading head when the neck linker （NL） of this head has a backward orientation. How NL＇s backward orientation is maintained needs understanding on a structural basis. By using steered molecular dynamics and rrmtation simulations, we investigate the backward-pointing conformation of the leading head＇s NL under different inter-head tensions. We find that the NL cannot keep in a strict backward orientation solely by the inter-head tension. LYS325 （amino acid sequence in 2KIN） has an assistant locking function which locks the NL and β0 to the β-domain. This locking function has an enhanced positive cooperation with the inter-head tension. When the inter-head tension is weakened, this locking function can be broken, resulting in a loose backward orientation of the NL. The difference between the strict and loose backward orientation of the NL might be a crucial factor in the gating mechanism. These results are consistent with relevant experiments and proposals.

关键词： Mechanism Locking nucleotide-free

Structural effects and competition mechanisms targeting the interactions between p53 and MDM2 for cancer therapy

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Frontiers of physics 2017年第3期12卷 107-116页

作者： Shu-Xia Liu yi-zhao geng Shi-Wei Yan College of Nuclear Science and Technology Beijing Normal University Beijing 100875 China School of Science Hebei University of Technology Tianjin 300401China Beijing Radiation Center Beijing 100875 China

Approximately half of all human cancers show normal TP53 gene expression but aberrant overexpres- sion of MDM2 and/or MDMX. This fact suggests a promising cancer therapeutic strategy in targeting the interactions between p53 and MDM2/MDMX. To help realize the goal of developing effective in- hibitors to disrupt the p53-MDM2/MDMX interaction, we systematically investigated the structural and interaction characteristics of p53 with inhibitors of its interactions with MDM2 and MDMX from an atomistic perspective using stochastic molecular dynamics simulations. We found that some spe- cific a helices in the structures of MDM2 and MDMX play key roles in their binding to inhibitors, and that the hydrogen bond formed by the Trp23 residue of p53 with its counterpart in MDM2 or MDMX determines the dynamic competition processes of the disruption of the MDM2-p53 interaction and replacement of p53 from the MDM2-p53 complex in vivo. The results reported in this paper are expected to provide basic information for designing functional inhibitors and realizing new strategies of cancer gene therapy.

关键词： p53 MDMX MDM2 molecular dynamics simulation inhibitors cancer therapy

Oscillation of S5 helix under different temperatures in determination of the open probability of TRPV1 channel

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Chinese Physics B 2020年第9期29卷 574-580页

作者： Tie Li Jun-Wei Li Chun-Li Pang Hailong An yi-zhao geng Jing-Qin Wang State Key Laboratory of Reliability and Intelligence of Electrical Equipment Hebei University of TechnologyTianjin 300130China Institute of Biophysics Hebei University of TechnologyTianjin 300401China

Transient receptor potential vanilloid subtype 1 (TRPV1) is a polymodel sensory receptor and can be activated by moderate temperature (≥ 43 ℃). Though extensive researches on the heat-activation mechanism revealed some key elements that participate in the heat-sensation pathway, the detailed thermal-gating mechanism of TRPV1 is still unclear. We investigate the heat-activation process of TRPV1 channel using the molecular dynamics simulation method at different temperatures. It is found that the favored state of the supposed upper gate of TRPV1 cannot form constriction to ion permeation. Oscillation of S5 helix originated from thermal fluctuation and forming/breaking of two key hydrogen bonds can transmit to S6 helix through the hydrophobic contact between S5 and S6 helix. We propose that this is the pathway from heat sensor of TRPV1 to the opening of the lower gate. The heat-activation mechanism of TRPV1 presented in this work can help further functional study of TRPV1 channel.

关键词： TRPV1 heat-activation mechanism molecular dynamics simulation hydrogen bond gating

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p53活性四聚体全原子分子动力学分析

物理学报 2024年第4期73卷 300-313页

作者：周晗耿轶钊晏世伟北京师范大学物理学系北京100875 河北工业大学理学院天津300131 北京师范大学文理学院珠海519085

p53是一种肿瘤抑制蛋白,对阻碍癌症发展、维持遗传完整性起着至关重要的作用.在细胞核内,4个p53分子通过高度协同的方式、通过DNA结合域与DNA结合,形成稳定的四聚体活性结构,并转录激活或抑制其靶向基因.然而,大多数肿瘤细胞中存在大量... 详细信息

p53是一种肿瘤抑制蛋白,对阻碍癌症发展、维持遗传完整性起着至关重要的作用.在细胞核内,4个p53分子通过高度协同的方式、通过DNA结合域与DNA结合,形成稳定的四聚体活性结构,并转录激活或抑制其靶向基因.然而,大多数肿瘤细胞中存在大量p53的突变,其中绝大部分突变发生在p53的DNA结合域,而p53的DNA结合域又是p53形成四聚体活性结构、调控下游靶基因转录的重要区域.本文通过全原子分子动力学模拟,研究了野生型p53四聚体内分子间的相互作用机制.结果表明,位于DNA两侧的对称二聚体是一个稳定的二聚体,在与DNA结合前后都能维持稳定的结构.位于DNA同侧的两个单体依靠两个接触面提供的蛋白-蛋白相互作用和DNA的骨架作用使四聚体活性结构保持稳定,这些相互作用为四聚体的形成机制提供了重要支撑.该工作厘清了p53四聚体在动力学过程中的内部相互作用机制和关键残基,揭示了四聚化过程中各个相互作用界面的关键位点,对于理解p53的抑癌机制、探索有效治癌策略、发展治癌药物具有重要意义.

关键词： p53核心四聚体 p53核心结构域蛋白-蛋白相互作用分子动力学模拟

Nutlin-3a对p53-MDM2复合物稳定性影响

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物理学报 2023年第6期72卷 359-366页

作者：周晗耿轶钊晏世伟北京师范大学物理学系北京100875 河北工业大学理学院天津300131

p53蛋白是一种与细胞周期停滞和细胞凋亡有关的蛋白质.在受到细胞压力或环境扰动后,p53促进下游多个靶基因的转录,介导肿瘤抑制.MDM2是主要的E3泛素连接酶,也是p53的负调控因子.MDM2可促进p53的泛素化和核输出,抑制p53的抑癌活性.因此M... 详细信息

p53蛋白是一种与细胞周期停滞和细胞凋亡有关的蛋白质.在受到细胞压力或环境扰动后,p53促进下游多个靶基因的转录,介导肿瘤抑制.MDM2是主要的E3泛素连接酶,也是p53的负调控因子.MDM2可促进p53的泛素化和核输出,抑制p53的抑癌活性.因此MDM2对p53的负调控始终是肿瘤治疗中急切需要解决的问题.Nutlin-3a是被证明可以有效抑制p53-MDM2相互作用的小分子抑制剂.本文使用全原子分子动力学模拟,研究Nutlin-3a对p53-MDM2复合物的稳定性的影响.结果表明,通过引起p53和MDM2间Phe19-Gln72的氢键和Glu17-Lys94的盐桥发生的断裂,Nutlin-3a可以削弱p53和MDM2间的相互作用.我们的工作对Nutlin-3a小分子抑制剂的作用机制进行了说明,揭示了抗癌药物Nutlin-3a介导的p53-MDM2复合物亲和力降低的分子机制,并为针对p53蛋白的有效抗癌治疗提供了理论基础.

关键词：治癌药物设计 p53-MDM2复合物 Nutlin-3a抑制剂分子分子动力学模拟

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Kinesin-microtubule interaction reveals the mechanism of kinesin-1 for discriminating the binding site on microtubule

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Chinese Physics B 2023年第10期32卷 738-748页

作者：耿轶钊鲁丽爱贾宁张冰冰纪青 School of Science Hebei University of TechnologyTianjin 300401China Institute of Biophysics Hebei University of TechnologyTianjin 300401China

Microtubule catalyzes the mechanochemical cycle of kinesin,a kind of molecular motor,through its crucial roles in kinesin's gating,ATPase and force-generation *** functions of microtubule are realized through the kinesin-microtubule *** binding site of kinesin on the microtubule surface is *** most of the kinesin-family members,the binding site on microtubule is in the groove betweenα-tubulin andβ-tubulin in a *** mechanism of kinesin searching for the appropriate binding site on microtubule is still *** the molecular dynamics simulation method,we investigate the interactions between kinesin-1 and the different binding positions on *** key non-bonded interactions between the motor domain and tubulins in kinesin's different nucleotide-binding states are *** differences of the amino-acid sequences betweenα-andβ-tubulins make kinesin-1 binding to theα–βgroove much more favorable than to theβ–α*** these results,a two-step mechanism of kinesin-1 to discriminate the correct binding site on microtubule is *** of the kinesin-family members have the conserved motor domain and bind to the same site on microtubule,the mechanism may also be shared by other family members of kinesin.

关键词： kinesin tubulin microtubule molecular dynamics simulation

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驱动蛋白MCAK的微管解聚机制研究进展

生命科学 2022年第6期34卷 613-623页

作者：彭川耿轶钊河北工业大学理学院生物物理研究所天津300401

有丝分裂着丝粒相关驱动蛋白(MCAK)是驱动蛋白-13家族的代表性成员,在细胞分裂的多个过程中起作用。与传统的驱动蛋白不同,MCAK蛋白的生物学功能不是通过沿微管轨道的连续行走实现物质输运,而是从微管末端解聚微管蛋白,从而实现对微管... 详细信息

有丝分裂着丝粒相关驱动蛋白(MCAK)是驱动蛋白-13家族的代表性成员,在细胞分裂的多个过程中起作用。与传统的驱动蛋白不同,MCAK蛋白的生物学功能不是通过沿微管轨道的连续行走实现物质输运,而是从微管末端解聚微管蛋白,从而实现对微管动力学的调控。因此,MCAK蛋白是一种微管解聚蛋白,其沿微管轨道的运动过程以及解聚微管蛋白时的力学-化学循环过程都与其他驱动蛋白家族有很大的差异。该文对MCAK蛋白微管解聚过程的研究进展进行综述,尤其对高分辨率分子结构展现的MCAK蛋白在解聚微管末端蛋白时的1:2复合物模型进行了详细讨论。

关键词：有丝分裂着丝粒相关驱动蛋白驱动蛋白微管有丝分裂微管动力学

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驱动蛋白力产生机制的研究

物理学进展 2016年第6期36卷 157-201页

作者：耿轶钊晏世伟河北工业大学理学院北京师范大学核科学与技术学院

驱动蛋白颈链对接过程及其力产生机制的研究,是揭示驱动蛋白结构与功能的关系,认识生物体蛋白质中普遍存在的、高效的能量转化机制和精确的构象变化调控机制的一个基础性课题。本文中,我们对驱动蛋白颈链对接的过程及其力产生机制进行... 详细信息

驱动蛋白颈链对接过程及其力产生机制的研究,是揭示驱动蛋白结构与功能的关系,认识生物体蛋白质中普遍存在的、高效的能量转化机制和精确的构象变化调控机制的一个基础性课题。本文中,我们对驱动蛋白颈链对接的过程及其力产生机制进行了系统地分析研究。通过分子动力学模拟,得到了处于空态的马达头部的合理结构。在此结构的基础上,通过对颈链对接的启动机制以及具体实现过程、ATP结合引起的马达头部转动到颈链对接过程力传递路径的分析,从动力学上实现了驱动蛋白颈链对接;澄清了颈链对接的启动机制、颈链向马达头部对接的实现机制、驱动蛋白向前行走时的力产生机制、以及驱动蛋白双头力学化学循环调控机制。对文中所讨论的一些关键问题,给出了实验验证的可能方案。本文的研究结果对理解驱动蛋白结构与功能关系、分子马达的力产生机制、做功原理和高效的能量转换机制有重要的参考价值。

关键词：驱动蛋白分子动力学模拟颈链对接机制力学化学循环调控机制力产生机制

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驱动蛋白颈链对接机制的研究进展

生命科学 2018年第6期30卷 615-620页

作者：张青张辉耿轶钊纪青河北工业大学生物物理研究所天津300401 河北工业大学理学院天津300401

驱动蛋白能够携带"货物"沿微管高速连续行走,在行走过程中,将ATP结合与水解释放的化学能转化为机械能。驱动蛋白的由十几个氨基酸组成的颈链周期性地与驱动蛋白头部对接和分离是其行走的关键步骤,也是驱动蛋白发力做功的关键环节。现结... 详细信息

驱动蛋白能够携带"货物"沿微管高速连续行走,在行走过程中,将ATP结合与水解释放的化学能转化为机械能。驱动蛋白的由十几个氨基酸组成的颈链周期性地与驱动蛋白头部对接和分离是其行走的关键步骤,也是驱动蛋白发力做功的关键环节。现结合本课题组最新的研究结果,对驱动蛋白颈链3个部分不同的对接机制的研究进展进行综述。驱动蛋白颈链对接机制的阐明,加深了人们对于驱动蛋白沿微管行走机制的理解,同时也为其他分子马达工作机理的研究提供了参考。

关键词：分子马达驱动蛋白颈链相互作用构象变化机制