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Remodeling Isoprene Pyrophosphate Metabolism for Promoting Terpenoids Bioproduction

Engineering 2023年第9期28卷 166-178页

作者： xianhao xu xueqin Lv Shixiu Cui Yanfeng Liu Hongzhi Xia Jianghua Li Guocheng Du Zhaofeng Li Rodrigo Ledesma-Amaro Jian Chen Long Liu Key Laboratory of Carbohydrate Chemistry and Biotechnology Ministry of EducationJiangnan UniversityWuxi 214122China Science Center for Future Foods Ministry of EducationJiangnan UniversityWuxi 214122China Richen Bioengineering Co. Ltd.Nantong 226000China State Key Laboratory of Food Science and Technology Jiangnan UniversityWuxi 214122China Department of Bioengineering and Centre for Synthetic Biology Imperial College LondonLondon SW72AZUK

Terpenoids are the largest family of natural *** are made from the building block isoprene pyrophosphate(IPP),and their bioproduction using engineered cell factories has received a great deal of *** date,the insufficient metabolic supply of IPP remains a great challenge for the efficient synthesis of *** this work,we discover that the imbalanced metabolic flux distribution between the central metabolism and the IPP supply hinders IPP accumulation in Bacillus subtilis(***).Therefore,we remodel the IPP metabolism using a series of genetically encoded two-input-multioutput(TIMO)circuits that are responsive to pyruvate or/and malonyl-CoA,resulting in an IPP pool that is significantly increased by up to *** a proof-of-concept validation,we design an IPP metabolism remodeling strategy to improve the production of three valuable terpenoids,including menaquinone-7(MK-7,4.1-fold),lycopene(9-fold),andβ-carotene(0.9-fold).In particular,the titer of MK-7 in a 50-L bioreactor reached 1549.6 mg·L^(-1),representing the highest titer reported so ***,we propose a TIMO genetic circuits-assisted IPP metabolism remodeling framework that can be generally used for the synergistic fine-tuning of complicated metabolic modules to achieve the efficient bioproduction of terpenoids.

关键词： Terpenoids Genetic circuits Bacillus subtilis Isoprene pyrophosphate

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Comparison of diagnosis value for new onset myasthenia gravis by many clinical auxiliary examinations

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Neural Regeneration Research 2007年第7期2卷 446-448页

作者： Jian Yin Shiguang Wen Yinhong Liu Cuidi Wang Hua Zhang Hong Guo xianhao xu Department of Neurology Beijing Hospital Ministry of Health Beijing 100730 China

BACKGROUND： The clinical values of neostigmine test, clinical electrophysiologic study and acetylcholine receptor antibody detection in diagnosing myasthenia gravis （MG） found newly are unclear in China.OBJECTIVE： To investigate the reference value of common clinical diagnosis parameters in correctly diagnosing untreated MG found newly.DESIGN： Retrospective case analysis.SETTING： Department of Neurology, Beijing Hospital, Ministry of Health.PARTICIPANTS： Totally 156 outpatients with MG admitted to Department of Neurology, Beijing Hospital,Ministry of Health between January 1999 and December 2002. The involved patients, 72 males and 84 females, were aged 2 - 79 years. They were classified according to Osserman＇s criteria： ⅡA 72, ⅡB 76, Ⅲ3 and Ⅳ 5. They were all subjected to being inquired of disease history, neostigmine test, and acetylcholine receptor antibody detection, met the diagnosis criteria of Neuroimmunology Committee of China, and confirmed by clinical electrophysiologic detections; Informed consents were obtained from all the involved subjects.METHODS： ①After admission, every patient was intramuscularly injected with 1.5 mg neostigmine; If the patient was a child, the injection dose was decreased according to his/her age. If his/her score of any observation index after injection was improved ≥ 50% as compared with before injection , his positive index was Set as positive. Positive neostigmine test was set if there was one positive index. ②Repetitive nerve stimulation and single fiber electromyography were performed with Dantec Keypoint electromyogram （EMG） apparatus. ③Acetylcholine receptor antibody was detected by ELISA method.MAIN OUTCOME MEASURES： Clinical absolute and relative scores of MG, acetylcholine receptor antibody level, and repetitive nerve stimulation and single fiber electromyography examination ***： The positive rates of neostigmine test, repetitive nerve stimulation and single fiber electromyography examination for

关键词： myasthenia gravis electromyography acetylcholine receptor antibody

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多发性硬化患者的生活质量评估:Teri-PRO研究述评

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中华神经科杂志 2021年第2期54卷 81-84页

作者：许贤豪北京医院神经内科 100730

多发性硬化(MS)是一种慢性进展性疾病,可见躯体和心理功能障碍症状,对生活质量产生严重负面影响。生活质量是常用的患者报告结局(PRO)指标之一,可对疾病进行广泛和主观的评估,也可对治疗效果进行测评。Teri-PRO研究通过治疗满意度问卷... 详细信息

多发性硬化(MS)是一种慢性进展性疾病,可见躯体和心理功能障碍症状,对生活质量产生严重负面影响。生活质量是常用的患者报告结局(PRO)指标之一,可对疾病进行广泛和主观的评估,也可对治疗效果进行测评。Teri-PRO研究通过治疗满意度问卷调查了MS患者经特立氟胺治疗的整体满意度,结果显示MS患者在将注射用疾病修正治疗(DMT)药物转换为口服特立氟胺治疗后生活质量得到改善,满意度更高。将生活质量测评引入中国MS研究,或可让神经科医师更为全面地了解DMT的临床疗效及患者对其的主观评价,也为监管机构评估MS药物疗效提供了颇具价值的视角。

关键词：多发性硬化生活质量疾病修正治疗

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奖励型众筹模式下考虑银行融资的企业最优运作策略研究

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管理工程学报 2022年第1期36卷 205-216页

作者：曾款徐贤浩武汉纺织大学管理学院湖北武汉430200 华中科技大学管理学院湖北武汉430074

本文研究了企业在奖励型众筹模式下的最优运作策略,同时考虑了众筹融资不足时,企业继续向银行贷款的情况。通过分析众筹项目的运作机制,我们构建了企业在奖励型众筹模式下的决策模型,并研究得到了关于企业研发投入成本,产品生产量及众... 详细信息

本文研究了企业在奖励型众筹模式下的最优运作策略,同时考虑了众筹融资不足时,企业继续向银行贷款的情况。通过分析众筹项目的运作机制,我们构建了企业在奖励型众筹模式下的决策模型,并研究得到了关于企业研发投入成本,产品生产量及众筹融资目标的最优策略及相关性质。最后,利用Kickstarter众筹平台上的实际数据进行数值实验,本文验证了相关的研究结论。研究表明:1)只有在众筹融资额达到一定阈值的前提下,企业才愿意投入研发成本,此时企业的研发投入成本及产品生产量都将随众筹投资者的需求增大;2)为保证投资者和银行对众筹项目具有投资意愿,同时也为确保众筹成功的项目具有盈利性,存在关于融资目标的可行域,使企业在启动众筹项目时需要将融资目标设置在该可行域内;3)企业通过众筹平台获得的期望融资额不会随融资目标增加,且企业的最优融资目标为融资目标在其可行域中的下界;4)此外,我们通过数值实验还发现最优众筹目标不会随企业的研发效率而增加。

关键词：奖励型众筹银行融资资金约束预售运作金融交叉

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THE　T　CELL　REPERTOIRE　TO　ACETYLCHOLINE　RECEPTOR　SUBUNITS　IN　MYASTHENIA　GRAVIS　AND　CONTROLS

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中国神经免疫学和神经病学杂志 1996年第1期 8-14页

作者： Jiabin Sun Zengyu Wang Jian Qiao Sten Fredrikson xianhao xu Hans Link

（１）目的：多数重症肌无力（ＭＧ）患者可见作为烟碱样乙酰胆碱受体（ｎＡＣｈＲ）抗体（Ａｂ）升高基础的抗原特异性辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ）增多，本研究目的在于探讨此类细胞的可能作用。（２）方法：设重症肌无力、其它神经科患者和... 详细信息

（１）目的：多数重症肌无力（ＭＧ）患者可见作为烟碱样乙酰胆碱受体（ｎＡＣｈＲ）抗体（Ａｂ）升高基础的抗原特异性辅助性Ｔ细胞（Ｔｈ）增多，本研究目的在于探讨此类细胞的可能作用。（２）方法：设重症肌无力、其它神经科患者和正常对照三组。用体外测试的免疫酶点法，即以电鳗的ＡＣｈＲα－，β－，γ－，和δ－亚单位作为特异性抗原以及ＰＰＤ和与多发性硬化相关的髓鞘碱性蛋白作为非特异性抗原，于抗原刺激后计数分泌γ干扰素（ＩＦＮ－γ）的Ｔｈ１细胞数。测定周围血中针对这些抗原的Ｔ细胞亚群计数。（３）结果：ＭＧ患者识别ＡＣｈＲ四种亚单位的Ｔ细胞数均增高，依次为：１／２５０００，１／５９０００，１／８３０００和１／２５０００个细胞。６５％ＭＧ患者的Ｔ细胞主要识别α－亚单位，有些则主要识别γ－和δ－亚单位。少数ＭＧ患者测不到对任何亚单位起反应的Ｔ细胞。（４）结论：ＭＧ患者中，ＡＣｈＲ的四种亚单位均为通过分泌ＩＦＮγ的Ｔｈ１样细胞自身免疫攻击的靶。

关键词：重症肌无力,自身反应性T细胞,乙酰胆碱受体亚单位,γ-干扰素,自身免疫

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合成生物学与未来食品

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中国生物工程杂志 2024年第1期44卷 61-71页

作者：徐显皓刘龙陈坚江南大学未来食品科学中心无锡214122

食品工业是保障国计民生的支柱产业。随着人口增长、环境污染、气候变化等问题的日益突出,亟需对传统的食品制造工艺进行转型升级。合成生物学的发展为食品制造工艺的变革提供了技术支持。合成生物学能够通过构建细胞工厂将可再生原料... 详细信息

食品工业是保障国计民生的支柱产业。随着人口增长、环境污染、气候变化等问题的日益突出,亟需对传统的食品制造工艺进行转型升级。合成生物学的发展为食品制造工艺的变革提供了技术支持。合成生物学能够通过构建细胞工厂将可再生原料转化为重要的食品配料与组分,实现食品的绿色、高效、可持续生物制造。对未来食品制造相对于传统食品制造的特征与优势进行讨论,并列举合成生物学推动食品生物制造的前沿技术和代表性案例,最后对我国基于合成生物学的未来食品制造所面临的机遇与挑战进行展望。

关键词：合成生物学未来食品细胞工厂人造肉人乳寡糖

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企业即时定制生产能力循环模型及模糊评价

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中国机械工程 2007年第12期18卷 1465-1470页

作者：徐贤浩任英华中科技大学武汉430074

研究了企业即时定制生产能力的概念和形成机制,根据即时定制生产能力形成机制的特点,提出了即时定制生产能力的循环改进理论模型,提出即时定制生产能力Ⅰ类循环和即时定制生产能力Ⅱ类循环的概念。分别建立了Ⅰ类循环和Ⅱ类循环周期的... 详细信息

研究了企业即时定制生产能力的概念和形成机制,根据即时定制生产能力形成机制的特点,提出了即时定制生产能力的循环改进理论模型,提出即时定制生产能力Ⅰ类循环和即时定制生产能力Ⅱ类循环的概念。分别建立了Ⅰ类循环和Ⅱ类循环周期的绩效评价指标体系。从理论上阐述了企业即时定制生产能力的形成机制和优化机制,并且给出了基于模糊评价的即时定制生产能力评价方法。通过算例分析,验证了所建立的即时定制生产能力评价模型的可行性。

关键词：即时定制生产能力循环模型模糊评价

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特立氟胺用于复发型多发性硬化患者的长期安全性和有效性:Ⅲ期TOWER延长试验解读

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中国神经免疫学和神经病学杂志 2021年第4期28卷 280-282,306页

作者：胡学强许贤豪中山大学附属第三医院神经内科 510630 北京医院神经内科国家老年医学中心 100730

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是好发于年轻人的最常见的神经系统疾病之一,疾病修正疗法(DMT)是MS患者缓解期的标准治疗。由于MS是终生性神经退行性疾病,患者需要长期有效且耐受性良好的治疗,因此DMT药物的长期安全性问题值得关注... 详细信息

多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是好发于年轻人的最常见的神经系统疾病之一,疾病修正疗法(DMT)是MS患者缓解期的标准治疗。由于MS是终生性神经退行性疾病,患者需要长期有效且耐受性良好的治疗,因此DMT药物的长期安全性问题值得关注。Ⅲ期TOWER核心+延长试验显示,在特立氟胺14 mg/d最长应用达7.22年期间,治疗有效且安全性和耐受性良好,无新发病变或非预期安全性问题,与Ⅲ期TOWER核心研究结果一致,提示特立氟胺长期治疗的安全性和有效性。

关键词：特立氟胺复发型多发性硬化安全性

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脂质沉积性肌病八例临床病理研究

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中华病理学杂志 2001年第1期30卷 19-22页

作者：王翠娣殷剑许贤豪北京医院神经内科 100730

目的　观察脂质沉积性肌病的病理形态学特点 ,并探讨其病因及治疗效果。方法　收集经光镜和电镜检查确诊的脂质沉积性肌病 8例 ,8例患者分别于股四头肌或者肱二头肌取活检 ,常规进行组织学和酶组织化学染色 ,光镜下观察 ,超薄切片 ,铅... 详细信息

目的　观察脂质沉积性肌病的病理形态学特点 ,并探讨其病因及治疗效果。方法　收集经光镜和电镜检查确诊的脂质沉积性肌病 8例 ,8例患者分别于股四头肌或者肱二头肌取活检 ,常规进行组织学和酶组织化学染色 ,光镜下观察 ,超薄切片 ,铅铀双染色 ,电镜下观察。并对 8例患者的临床治疗用药进行分析。结果　 8例患者肌纤维内均有空泡及裂隙样改变 ,苏丹黑B及油红O脂肪染色示肌纤维内脂滴明显增加 ,电镜证实大量的脂肪滴堆积在残存的肌纤维中。病变为轻度者有 3例 ,中度有 2例 ,重度有 3例 ,其中 1例合并了糖原沉积病 ,1例合并细胞色素C氧化酶明显降低。使用肾上腺皮质激素治疗 7例有效 ,1例无效 ,合并维生素B2 及其他维生素等药物治疗效果好 ,肉毒碱治疗对系统性缺乏患者有显效。结论　脂质沉积性肌病确诊靠肌肉活检病理形态特征性改变 ,肾上腺皮质激素、肉毒碱、维生素、含有丰富肉毒碱食物综合治疗可获显效 ,由于病因有多种 ,明确某一种病因后可针对病因特定治疗。

关键词：肉碱活组织检查脂质沉淀性肌瘤病理分析

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天天平价还是动态定价?——基于策略消费者行为的视角

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系统科学与数学 2011年第10期31卷 1163-1173页

作者：徐贤浩陈雯沈古文华中科技大学管理学院武汉430074

动态定价有利于厂商获得更多的消费者剩余,但是也会促使策略消费者持币观望,等待低价.研究策略消费者所占比例对厂商定价和库存决策的影响,给出了不限量动态定价、限量动态定价和天天平价三种策略的适用范围.当价格外生时,仅当对商品评... 详细信息

动态定价有利于厂商获得更多的消费者剩余,但是也会促使策略消费者持币观望,等待低价.研究策略消费者所占比例对厂商定价和库存决策的影响,给出了不限量动态定价、限量动态定价和天天平价三种策略的适用范围.当价格外生时,仅当对商品评价高的消费者数量较多且策略消费者所占比例适中时,限量策略较好;当价格内生时,若策略消费者比例较大,薄利多销的天天平价策略能吸引策略消费者尽早购买,若策略消费者比例较小,采取不限量动态定价策略能获得更大利润.

关键词：天天平价动态定价策略消费者.

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