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New insights into estr.genic r.gulation of O^6-methylguanine DNA-methyltr.nsfer.se (MGMT) in human br.ast cancer.cells： Co-degr.dation of Er.α and MGMT pr.teins by fulvestr.nt or.O^6-benzylguanine indicates fr.sh avenues for.ther.py

引用

The Jour.al of Biomedical r.sear.h 2016年第5期30卷 393-410页

作者： Ameya Par.njpe Nathan I. Bailes Santhi Kondur. Geor.e C. Bobustuc Fr.ncis Ali-Osman Mohd. A. Yusuf surendra r. punganuru Hanumantha r.o Madal Debasish Basak AGM Mostofa Kalkunte S. Sr.venugopa Depar.ment of Biomedical Sciences and Cancer.Biology Center School of Pharmacy Texas Tech University Health Sciences Center Amarillo TX 79106 USA Neur.-Oncology Section Aurora Advanced Cancer Care Milwaukee WI 53215 USA Depar.ment of Sur.er. The Preston Robert Tisch Brain Tumor Center Duke University Durham NC 27710 USA

Endocr.ne ther.py using estr.gen r.ceptor.u （Er.α） antagonists for.attenuating hor.2one-dr.ven cell pr.lifer.tion is a major.tr.atment modality for.br.ast cancer.. To exploit any DNA r.pair.deficiencies associated with endocr.ne ther.py, we investigated the functional and physical inter.ctions of Er.α with O^6-methylguanine DNA methyltr.nsfer.se （MGMT）, a unique DNA r.pair.pr.tein that confer. tumor.r.sistance to var.ous anticancer.alkylating agents. The Er.α -positive br.ast cancer.cell lines （MCF-7, T47D） and Er. negative cell lines （MDAMB- 468, MDAMB-231）, and established inhibitor. of Er.α and MGMT, namely, ICI-182,780 （Faslodex） and O^6- benzylguanine, r.spectively, wer. used to study MGMT- Er.inter.ctions. The MGMT gene pr.moter.was found to har.or.one full and two half estr.gen-r.sponsive elements （Er.s） and two antioxidant-r.sponsive elements （Ar.s）. MGMT expr.ssion was upr.gulated by estr.gen, downr.gulated by tamoxifen in Wester. blot and pr.moter.linked r.por.er.assays. Similar.y, both tr.nsient and stable tr.nsfections of Nr.-2 （nuclear.factor.er.thr.id 2-r.lated factor.2） incr.ased the levels of MGMT pr.tein and activity 3 to 4-fold r.flecting novel r.gulator. nodes for.this dr.gr.sistance deter.inant. Of the differ.nt Er.α antagonists tested, the pur. anti-estr.gen fulvestr.nt was most potent in inhibiting the MGMT activity in a dose, time and Er.α dependent manner. similar.to O^6-benzylguanine. Inter.stingly, fulvestr.nt exposur. led to a degr.dation of both Er.α and MGMT pr.teins and O^6-benzylguanine also induced a specific loss of Er.a and MGMT pr.teins in MCF-7 and T47D br.ast cancer.cells with similar.kinetics. Immunopr.cipitation r.vealed a specific association of Er.a and MGMT pr.teins in br.ast cancer.cells. Fur.her.or., silencing of MGMT gene expr.ssion tr.gger.d a decr.ase in the levels of both MGMT and Er.a pr.teins. The involvement of pr.teasome in the dr.g-induced degr.dation of both pr.teins was also demonstr.ted. Fulvestr.nt enhanced th

关键词： estr.gen signaling MGMT DNA r.pair ubiquitin-pr.teasome pathway br.ast cancer anti-estr.gens

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