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Design and optimization of piperidinesubstituted thiophene[3,2-d]pyrimidine-based HIV-1 NNRTIs with improved drug resistance and pharmacokinetic profiles

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第7期14卷 3110-3124页

作者： Yanying Sun Zhenzhen Zhou Zhongling shi Fabao Zhao Minghui Xie Zongji zhuo Erik De Clercq Christophe Pannecouqueb Dongwei Kang Peng Zhan Xinyong Liu Department of Medicinal Chemistry Key Laboratory of Chemical Biology(Ministry of Education)School of Pharmaceutical SciencesShandong UniversityJinan 250012China Rega Institute for Medical Research Laboratory of Virology and ChemotherapyK.U.LeuvenLeuven B-3000Belgium China-Belgium Collaborative Research Center for Innovative Antiviral Drugs of Shandong Province Jinan 250012China

HIV-1 reverse transcriptase(RT)has received great attention as an attractive therapeutic target for acquired immune deficiency syndrome(AIDS),but the inevitable drug resistance and side effects have always been major challenges faced by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors(NNRTIs).This work aimed to identify novel chemotypes of anti-HIV-1 agents with improved drugresistance profiles,reduced toxicity,and excellent druggability.A series of diarylpyrimidine(daPY)derivatives were prepared via structural modifications of the leads K-5a2 and *** them,15a with dimethylphosphine oxide moiety showed the most prominent antiviral potency against all of the tested viral panel,being 1.6-fold(WT,EC_(50) Z 1.75 nmol/L),3.0-fold(L100I,EC_(50) Z 2.84 nmol/L),2.4-fold(K103N,EC_(50) Z 1.27 nmol/L),3.3-fold(Y181C,EC50 Z 5.38 nmol/L),2.9-fold(Y188L,EC_(50) Z 7.96 nmol/L),2.5-fold(E138K,EC_(50) Z 4.28 nmol/L),4.8-fold(F227L/V106A,EC_(50) Z 3.76 nmol/L)and 5.3-fold(RES056,EC_(50) Z 15.8 nmol/L)more effective than that of the marketed drug *** docking results illustrated the detailed interactions formed by compound 15a and WT,F227L/V106A,and RES056 ***,15a-HCl carried outstanding pharmacokinetic(t1/2 Z 1.32 h,F Z 40.8%)and safety profiles(LD_(50)>2000 mg/kg),which demonstrated that 15a HCl is a potential anti-HIV-1 drug candidate.

关键词： HIV-1 NNRTIs NNIBP Structural alert Anti-HIV-1 drug candidate

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实验动态可视微循环与活血化瘀研究

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中国中西医结合杂志 2017年第3期37卷 371-376页

作者：寇娜薛梅王铭铭史大卓北京中医药大学研究生院北京100029 中国中医科学院西苑医院心血管中心北京100091

动态可视化微循环技术是采用可视化技术,结合荧光标记、高速录像、电镜等方法观察微循环的变化,将静息图片转换为动态可视图形的技术。近十年来,国内研究者采用此技术,针对心脏、软脑膜、肠系膜微循环展开研究,动态观察活血化瘀单体、... 详细信息

动态可视化微循环技术是采用可视化技术,结合荧光标记、高速录像、电镜等方法观察微循环的变化,将静息图片转换为动态可视图形的技术。近十年来,国内研究者采用此技术,针对心脏、软脑膜、肠系膜微循环展开研究,动态观察活血化瘀单体、单味中药与中药复方对微动脉/微静脉管径、红细胞流速、白细胞黏附、血小板聚集、微血管通透性、过氧化物产生及血浆白蛋白漏出等的影响,阐释了活血化瘀中药改善微循环的作用机理。进一步优化微循环检测技术,发挥动态可视化微循环技术直观优势,系统评价中药多部位、多靶点的作用机制及与中西药间的相互作用机制,是未来微循环研究的重要方向。

关键词：微循环动态可视化技术活血化瘀

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Identifying the origin of porous evolution of microsized bismuth in potassium-ion batteries

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Science China Chemistry 2024年第7期67卷 2234-2239页

作者： Shenxu Chu Kaixiang Lei Qian Yang Jiaxin Li Yuqing Zhao Mengjia Gu Lin Li Xing Hu Yu Zhang zhuo Chen Shuo shi Shulei Chou shijian Zheng Tianjin Key Laboratory of Materials Laminating Fabrication and Interface Control Technology School of Materials Science and EngineeringHebei University of TechnologyTianjin 300401China Institute for Carbon Neutralization Technology College of Chemistry and Materials EngineeringWenzhou UniversityWenzhou 325035China

Microsized bismuth(Bi)with in-situ constructed three-dimensional(3D)porous network has been considered as a promising anode for high-performance potassium-ion batteries(PIBs).However,the mechanism of the in-situ porous evolution of microsized Bi during the charge/discharge process is still ***,various electrolytes are employed to disclose the origin of porous evolution of microsized Bi in *** and theoretically,the 3D porous network originates from the uniform interfacial charge distribution on the Bi surface in the linear ether-based *** addition,the universality of the interfacial charge distribution mechanism was verified by microsized Sn and *** in-situ constructed 3D porous network of Bi enables a superior potassium storage performance in a wide temperature range from-40 to 40℃.More importantly,the K_(0.9)Mn_(0.7)Ni_(0.3)O_(2)||Bi full cell delivers excellent cycling stability(a high capacity retention of 88.44%even after 2,000 cycles)and good temperature *** work gives a distinct clarification of the origin of the porous evolution of microsized Bi during cycling,which is critical for developing high-performance PIBs.

关键词： potassium-ion batteries microsized Bi porous evolution linear ether-based electrolyte interfacial charge distribution

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介入后冠心病“虚在气、留在瘀”的中医病机认识初探

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中国中西医结合杂志 2022年第3期42卷 360-362页

作者：崔源源李圣耀史大卓中国中医科学院西苑医院国家中医心血管病临床医学研究中心北京100091

在冠状动脉介入治疗前,由于冠状动脉狭窄、血小板活化、血栓形成、炎症反应等病理改变,冠心病患者症状以胸闷、心痛为主,中医学认为此为血脉瘀阻、不通则痛。介入治疗解除冠状动脉狭窄后,多致血管内皮修复延迟、功能障碍,临床症状多表... 详细信息

在冠状动脉介入治疗前,由于冠状动脉狭窄、血小板活化、血栓形成、炎症反应等病理改变,冠心病患者症状以胸闷、心痛为主,中医学认为此为血脉瘀阻、不通则痛。介入治疗解除冠状动脉狭窄后,多致血管内皮修复延迟、功能障碍,临床症状多表现为情绪低落、气短乏力等,中医病机为“虚在气”;血管内膜损伤诱发的血小板活化、凝血级联反应、微血栓形成、斑块碎屑残留等病理改变,此为“留在瘀”。气虚血瘀是介入后冠心病患者的主要中医证型。益气活血中药可减少介入后患者心血管事件,改善生活质量,其机制与改善内皮损伤、增强抗血小板聚集、减轻炎症反应等作用相关。

关键词：介入后冠心病病机益气活血中药

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慢性稳定性心绞痛患者舌苔量化分析探索性研究

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中国中医基础医学杂志 2016年第11期22卷 1497-1498页

作者：陈艳史大卓董国菊中国中医科学院西苑医院北京100080

目的:探索慢性稳定性心绞痛患者舌苔颜色和厚薄特点。方法:采集103例慢性稳定性心绞痛患者舌中、舌根、舌尖、舌两边舌苔颜色及全舌舌苔厚薄信息,不同部位舌苔颜色用红绿蓝三基色分值量化并比较其差异。结果:厚苔为主(73.79%);不同部位... 详细信息

目的:探索慢性稳定性心绞痛患者舌苔颜色和厚薄特点。方法:采集103例慢性稳定性心绞痛患者舌中、舌根、舌尖、舌两边舌苔颜色及全舌舌苔厚薄信息,不同部位舌苔颜色用红绿蓝三基色分值量化并比较其差异。结果:厚苔为主(73.79%);不同部位舌苔三基色分量值分析,舌中最大、舌根最小,舌边(左)与全舌最接近,两两比较差异有统计学意义。结论:慢性稳定性心绞痛病位不只在心而是五脏兼顾,故用舌苔颜色和厚薄来指导辨证确有依据。

关键词：慢性稳定性心绞痛舌苔苔色

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Low-noise and low-power pixel sensor chip for gas pixel detectors

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Nuclear Science and Techniques 2024年第3期35卷 142-152页

作者： zhuo Zhou shi-Qiang Zhou Dong Wang Xiang-Ming Sun Chao-Song Gao Peng-Zhen Zhu Wei-Ping Ren Jun Liu Mu-Xian Li Chen Lian Chun-Lai Dong PLAC Key Laboratory of Quark and Lepton Physics(MOE)Central China Normal UniversityWuhan 430079China

Topmetal-M2 is a large-area pixel sensor chip fabricated using the GSMC 130 nm CMOS process in *** pixel array of Topmetal-M2 consists of pixels of 400 rows×512 columns with a pixel pitch of 45μm×45μ*** array is divided into 16 subarrays,with pixels of 400 rows×32 columns per *** pixel incorporates two charge sensors:a diode sensor and a Topmetal *** in-pixel circuit primarily consists of a charge-sensitive amplifier for energy measurements,a discriminator with a peak-holding circuit,and a time-to-amplitude converter for time-of-arrival *** pixel of Topmetal-M2 has a charge input range of~0-3 k e-,a voltage output range of~0-180 mV,and a charge-voltage conversion gain of~59.56μV∕e-.The average equivalent noise charge of Topmetal-M2,which includes the readout electronic system noise,is~43.45 e-.In the scanning mode,the time resolution of Topmetal-M2 is 1 LSB=1.25μs,and the precision is^()7.41μ*** an operating voltage of 1.5 V,Topmetal-M2 has a power consumption of~49 mW∕cm~*** this article,we provide a comprehensive overview of the chip architecture,pixel working principles,and functional behavior of ***,we present the results of preliminary tests conducted on Topmetal-M2,namely,alpha-particle and soft X-ray tests.

关键词： Charge collection Gas detectors Semiconductor detectors X-ray detectors

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波动性高血压与血小板活化及其中西医结合干预策略

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中国中西医结合杂志 2013年第7期33卷 869-872页

作者：刘玥张京春史大卓陈可冀中国中医科学院西苑医院心血管病中心北京100091

近年来大量临床研究证实,波动性高血压相对于稳定性高血压(平均动脉压增高)更能加重高血压病患者靶器官损害,增加急性心脑血管事件的发生率。对于波动性高血压及其靶器官损害的防治,已成为全球高血压病研究领域的热点和难点问题之一。... 详细信息

近年来大量临床研究证实,波动性高血压相对于稳定性高血压(平均动脉压增高)更能加重高血压病患者靶器官损害,增加急性心脑血管事件的发生率。对于波动性高血压及其靶器官损害的防治,已成为全球高血压病研究领域的热点和难点问题之一。高血压病患者较常见血栓栓塞性靶器官损害,血小板活化在其中起到了关键作用,但具体机制尚不明确。笔者通过对近三年来有关波动性高血压的研究进展以及其与血小板活化、中医血瘀证的关系进行深入探讨的基础上,提出波动性高血压状态下,机体已经出现了血栓前状态(prethrombotic state),即以血小板活化为突出特征、易致血栓形成、伴随血管内皮功能障碍的病理状态,血瘀证可能在波动性高血压的中医辨证分型中占有重要地位,活血化瘀方药可能具有广泛的研究应用前景。

关键词：高血压血压波动性血小板活化血瘀证活血化瘀

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中医辨证结合西医常规治疗对稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的影响

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中国中西医结合杂志 2019年第2期39卷 157-161页

作者：曲华柴华梁芳高铸烨史大卓中国中医科学院西苑医院心血管病中心北京100091 北京中医药大学临床医学院北京100029

目的观察中医辨证结合西医常规治疗对稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的影响。方法采用单中心、自身前后对照的临床设计,入选2014年10月—2016年9月就诊于中国中医科学院西苑医院心血管专病门诊的67例稳定性冠心病患者,在西药规范化... 详细信息

目的观察中医辨证结合西医常规治疗对稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度的影响。方法采用单中心、自身前后对照的临床设计,入选2014年10月—2016年9月就诊于中国中医科学院西苑医院心血管专病门诊的67例稳定性冠心病患者,在西药规范化治疗基础上辨证加用中药汤剂口服,每次100～150m L,每日2次,每4周根据辨证调整处方1次,服药至少24周/年,观察1年。观察治疗前后患者冠状动脉狭窄程度、心绞痛计分及欧洲健康量表评分[包括健康五维描述系统(EQ-5D)、视觉模拟标尺得分(EQ-VAS)评分]。结果 1年随访中,3例患者未能坚持服用中药,4例患者未行冠状动脉计算机断层扫描造影(CTA)复查,最终纳入分析60例患者。治疗1年后与治疗前比较,患者冠状动脉Gensini评分、冠状动脉最重狭窄程度和心绞痛计分均降低(P <0. 05,P <0. 01),EQ-5D和EQ-VAS评分较治疗前提高(P <0. 01,P <0. 05)。结论中医辨证结合西医常规治疗可降低稳定性冠心病患者冠状动脉狭窄程度,改善心绞痛症状,提高患者生活质量。

关键词：中医辨证治疗稳定性冠心病冠状动脉Gensini评分自身对照研究

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LC-ESI-MS^n法鉴定心悦胶囊中西洋参皂苷类成分

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中草药 2010年第12期41卷 1942-1947页

作者：杨琳缪宇殷惠军史大卓陈可冀中国中医科学院西苑医院北京100091

目的建立LC-MS法确定心悦胶囊的主要组成成分。方法采用LC-ESI-MS负离子检测模式对心悦胶囊中的皂苷类成分进行分析,通过与胶囊辅料提取物比较,筛选胶囊的主要成分,对其进行多级质谱裂解分析。以对照品及文献数据为对照,通过对各成分的... 详细信息

目的建立LC-MS法确定心悦胶囊的主要组成成分。方法采用LC-ESI-MS负离子检测模式对心悦胶囊中的皂苷类成分进行分析,通过与胶囊辅料提取物比较,筛选胶囊的主要成分,对其进行多级质谱裂解分析。以对照品及文献数据为对照,通过对各成分的MS2谱图和MS3谱图的解析对各成分进行指认。结果从心悦胶囊中发现包括原人参二醇型、原人参三醇型和奥寇梯木醇型皂苷在内的18种人参皂苷类成分,采用对照品对其中的人参皂苷Re(ginsenoside Re,G-Re)、Rg1(G-Rg1)、拟人参皂苷F11(pseudoginsenoside F11,P-F11)、人参皂苷Rg2(G-Rg2)、人参皂苷Rc(G-Rc)、Rb2(G-Rb2)、Rb3(G-Rb3)、Rd(G-Rd)、F2(G-F2)、20(S)-人参皂苷Rg3[20(S)-G-Rg3]等10个成分进行了结构确证。结论所建立的LC-MSn法可同时对奥寇悌隆型人参皂苷、原人参二醇型和原人参三醇型人参皂苷进行分析,方法灵敏、快速、简单,适用于心悦胶囊和西洋参皂苷类成分的分析和结构鉴定。

关键词：西洋参皂苷心悦胶囊 LC-ESI-MSn

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曲美他嗪优化心肌代谢的研究进展

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医学综述 2015年第13期21卷 2313-2316页

作者：张莹史大卓北京中医药大学研究生院北京100029 中国中医科学院心血管病研究所北京100091

心肌能量代谢是影响冠心病患者心功能的重要因素。曲美他嗪作为调节心肌能量代谢药物,通过降低游离脂肪酸的氧化速率,减轻线粒体内钙聚积,使心肌细胞内氧自由基产生减少,发挥线粒体保护、抗氧化应激等多方面的药理作用,从而发挥对心肌... 详细信息

心肌能量代谢是影响冠心病患者心功能的重要因素。曲美他嗪作为调节心肌能量代谢药物,通过降低游离脂肪酸的氧化速率,减轻线粒体内钙聚积,使心肌细胞内氧自由基产生减少,发挥线粒体保护、抗氧化应激等多方面的药理作用,从而发挥对心肌的保护作用,维持ATP的产生和缺血心肌细胞的能量代谢及收缩功能。临床广泛应用于心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病合并冠心病及经皮冠状动脉介入围术期等的治疗。

关键词：曲美他嗪心肌代谢药理临床应用

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