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盐酸苯环壬酯及其异构体抗NMDA神经毒性保护作用的比较

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毒理学杂志 2007年第4期21卷 251-254页

作者：任振宇彭双清仲伯华刘河刘克良军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的观察并比较盐酸苯环壬酯消旋体(phencynonate hydrochloride,PCH)及其不同旋光异构体——R(-)-PCH和S(+)-PCH对NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)神经毒性的保护作用。方法通过建立NMDA小鼠致死模型及PC12细胞损伤模型,测定PCH不同旋光异构... 详细信息

目的观察并比较盐酸苯环壬酯消旋体(phencynonate hydrochloride,PCH)及其不同旋光异构体——R(-)-PCH和S(+)-PCH对NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)神经毒性的保护作用。方法通过建立NMDA小鼠致死模型及PC12细胞损伤模型,测定PCH不同旋光异构体对小鼠存活率、细胞存活率及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)漏出的影响。结果PCH不同旋光异构体在体内体外均能对抗NMDA的神经毒性作用。R(-)-PCH在6mg/kg时发挥最大保护效应,使小鼠存活率提高到55.6%,保护效应优于S(+)-PCH;PCH消旋体的最佳保护效应与R(-)-PCH相当,但所需剂量高于R(-)-PCH。3mmol/L NMDA作用24h使细胞存活率降至对照组的63.5%,LDH漏出增加到对照组的2倍,5μmol/L R(-)-PCH作用使细胞存活率提高到对照组的80.5%(P<0.05,与对照组相比)并有效抑制NMDA所致的细胞LDH漏出;S(+)-PCH对细胞存活率无明显影响,但可以有效抑制LDH的漏出;PCH消旋体的作用介于二者之间,也发挥出显著性保护作用。结论PCH不同旋光异构体均可对抗NMDA神经毒性,R(-)-PCH的保护效应优于S(-)-PCH,是优性异构体,PCH消旋体的作用介于2个异构体之间。

关键词： NMDA 神经毒性神经保护作用旋光异构体

金属硫蛋白对阿霉素致小鼠心脏氧化损伤的影响

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毒理学杂志 2006年第6期20卷 364-366页

作者：郭家彬陈立娟闫长会阳海鹰彭双清军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的研究金属硫蛋白(metallothionein,MT)对阿霉素(Doxorubicin,DOX)心脏氧化损伤的影响。方法雄性野生型小鼠(MT+/+)及敲除MT基因的转基因小鼠(MT-/-)随机分成4组,即对照组、给药组(DOX)、锌预处理组(Zn)、预处理给药组(Zn+DOX),每组6... 详细信息

目的研究金属硫蛋白(metallothionein,MT)对阿霉素(Doxorubicin,DOX)心脏氧化损伤的影响。方法雄性野生型小鼠(MT+/+)及敲除MT基因的转基因小鼠(MT-/-)随机分成4组,即对照组、给药组(DOX)、锌预处理组(Zn)、预处理给药组(Zn+DOX),每组6只动物。动物单次腹腔注射DOX(15 mg/kg)或生理盐水(NS),此前24及48 h分别给予ZnSO4(20 mg/kg,sc)或用生理盐水预处理。DOX给药4 d后处死动物,测定血浆中肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)活力,取心脏制备组织匀浆,测定脂质过氧化产物丙二醛(MDA)以及蛋白羰基产物含量。结果DOX能引起MT+/+小鼠及MT-/-小鼠血浆CK、LDH活力升高(P<0.01),心脏组织MDA以及蛋白羰基产物含量增加(P<0.01),而且MT-/-小鼠变化更为明显(P<0.01)。Zn预处理能显著降低DOX引起的MT+/+小鼠CK、LDH活力升高,同时抑制心脏组织的脂质过氧化以及蛋白的羰基化。然而,这种抑制效应在MT-/-小鼠中没有出现。结论Zn诱导MT表达增强可抑制DOX引起的心脏氧化损伤,MT缺失可导致DOX心脏氧化损伤加重,提示体内MT对DOX诱发的心脏氧化损伤具有保护作用。

关键词：金属硫蛋白阿霉素氧自由基氧化损伤基因敲除

白藜芦醇通过上调小鼠胚胎干细胞过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活子1α表达促进其分化为心肌细胞

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中国药理学与毒理学杂志 2013年第2期27卷 156-162页

作者：方海琴赵君崔亚雄袁海涛杨嵘荣靖赵增明何俊彭双清军事医学科学院疾病预防控制研究所毒理学评价研究中心北京100071 国家食品安全风险评估中心卫生部食品安全风险评估重点实验室北京100021

目的观察白藜芦醇对小鼠胚胎干细胞(ESC)分化为心肌细胞的调节作用,并探讨其机制。方法采用悬滴悬浮培养法培养ESC。白藜芦醇0.44,4.4和44μ***-1处理ESC 96 h。光学显微镜下记录每组自发心肌搏动数;透射电镜观察细胞内线粒体结构;实... 详细信息

目的观察白藜芦醇对小鼠胚胎干细胞(ESC)分化为心肌细胞的调节作用,并探讨其机制。方法采用悬滴悬浮培养法培养ESC。白藜芦醇0.44,4.4和44μ***-1处理ESC 96 h。光学显微镜下记录每组自发心肌搏动数;透射电镜观察细胞内线粒体结构;实时PCR方法测定α-肌球蛋白重链(α-MHC)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、PPARγ共激活子1α(PGC-1α),核呼吸因子-1(NRF-1)、线粒体转录因子A(mtTFA)和线粒体呼吸链复合体Ⅳ(COXⅣ)的基因表达;Western蛋白印迹法检测PPARγ,α辅肌动蛋白和PGC-1α蛋白表达。结果与正常对照组相比,白藜芦醇0.44和4.4μmo.l L-1可增加ESC细胞分化为自发搏动的心肌细胞数,并明显上调分化的ESC心肌特异性基因α-MHC表达,约分别为正常对照组的5.6和3.7倍;上调心肌细胞特定标识蛋白α辅肌动蛋白的表达,约为正常对照组的1.7和2.1倍;提示白藜芦醇可以促进ESC分化为心肌细胞。白藜芦醇干预各组均可上调PPARγ基因和蛋白表达,同时白藜芦醇0.44和4.4μ***-1可以明显上调线粒体生物合成相关因子基因表达;白藜芦醇4.4μ***-1处理组线粒体数目增多,提示线粒体生物合成可能是ESC分化为心肌细胞的重要机制。结论白藜芦醇可以通过激动PPARγ受体并上调由PGC-1α介导的线粒体生物合成,从而促进ESC分化为心肌细胞。

关键词：白藜芦醇胚胎干细胞氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活子1α 心肌细胞线粒体生物合成

锌诱导金属硫蛋白表达对多柔比星心脏毒性的保护作用及其机制(英文)

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中国新药与临床杂志 2007年第2期26卷 81-86页

作者：郭家彬彭双清刘密凤闫长会阳海鹰王国强军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京100850

目的:研究Zn诱导金属硫蛋白(metallothionein,MT)表达对多柔比星(doxorubicin,DOX)心脏毒性的保护作用及其机制。方法:雄性C57／BL6J小鼠随机分成4组(n=6),即对照组(control)、给药组(DOX)、预处理组(Zn)、预处理给药组(Zn+DOX)。动物... 详细信息

目的:研究Zn诱导金属硫蛋白(metallothionein,MT)表达对多柔比星(doxorubicin,DOX)心脏毒性的保护作用及其机制。方法:雄性C57／BL6J小鼠随机分成4组(n=6),即对照组(control)、给药组(DOX)、预处理组(Zn)、预处理给药组(Zn+DOX)。动物单次腹腔注射DOX(20 mg·kg-1)或等剂量的生理盐水(NS),此前24 h及48 h分别给予ZnSO4(300μmol·kg-1,sc)或等剂量的NS预处理。DOX给药后d 4,测定血浆肌酸激酶(CK)及乳酸脱氢酶(LDH)活性;光学显微镜检查心脏组织形态学改变;测定心脏组织匀浆中MT、丙二醛(MDA)和还原型谷胱甘肽(GSH)含量以及谷胱甘肽过氧化物酶(GSHpx)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶((CAT)活性并测定组织过氧化氢(H2O2)浓度。结果:与对照组相比,Zn能显著诱导心脏MT的过表达,而对CK、LDH、MDA、GSHpx、SOD、CAT、GSH、H2O2以及组织形态学无明显影响;给药组病理学检查可见心肌纤维浊肿、肌浆溶解、胞核淡染或固缩,CK、LDH及MDA升高,组织GSHpx、SOD活性及GSH含量显著下降,CAT活性及H2O2浓度升高;Zn预处理能显著抑制DOX诱导的心脏毒性效应,心脏毒性损伤明显减轻。提示Zn预处理诱导心脏MT过表达后,MT可作为体内有效的抗氧化物拮抗DOX心脏毒性。结论:Zn诱导MT表达对DOX心脏毒性具有明显的保护作用,其机制可能与MT体内清除自由基功能有关。

关键词：金属硫蛋白多柔比星氧化性应激锌心脏毒性

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五酯滴丸保肝作用机制研究

北京中医药 2017年第1期36卷 33-37页

作者：刘密凤刘晓娜彭双清首都医科大学附属北京中医医院北京100010 济南市明水眼科医院济南250200 军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心北京100071

目的以金属硫蛋白-Ⅰ/Ⅱ基因敲除的MT^((-/-))小鼠和同源野生型MT^((+/+))小鼠为研究对象,建立APAP肝损伤模型,从氧化损伤方面研究五酯滴丸的保肝作用及其机制。方法 MT^((+/+))小鼠和MT^((-/-))小鼠分别给予五酯滴丸(20mg/kg)灌胃,每... 详细信息

目的以金属硫蛋白-Ⅰ/Ⅱ基因敲除的MT^((-/-))小鼠和同源野生型MT^((+/+))小鼠为研究对象,建立APAP肝损伤模型,从氧化损伤方面研究五酯滴丸的保肝作用及其机制。方法 MT^((+/+))小鼠和MT^((-/-))小鼠分别给予五酯滴丸(20mg/kg)灌胃,每天给药1次,连续给药7天。末次给药后24 h给予500 mg/kg APAP处理,观察血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转酶(AST)、乳酸脱氢酶(LDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)和苹果酸脱氢酶(MDH)的表达水平;肝组织中丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶(SOD)含量以及肝组织病理学;Western Blot法观察五酯滴丸对MT的调节作用。结果五酯滴丸预处理可有效改善APAP造成的脂肪变性和坏死等病理学改变,有效降低血清ALT、AST、LDH、PNP和MDH表达,与APAP模型组相比,差异显著。五酯滴丸能够降低MDA含量,增高GPx和SOD水平,具有一定的抗氧化损伤作用,且对MT^((+/+))小鼠作用更明显。五酯滴丸预处理能够诱导MT^((+/+))小鼠中MT的表达,减轻肝损伤。五酯滴丸预处理对MT^((-/-))小鼠肝损伤无明显保护作用。结论五酯滴丸预处理能够提高MT表达,对APAP诱发的MT^((+/+))小鼠肝损伤具有明显的保护作用。提示MT的高表达是五酯滴丸肝脏保护作用的可能机制之一。

关键词：对乙酰氨基酚肝毒性金属硫蛋白五酯滴丸

金属硫蛋白在细菌脂多糖引发肝脏损伤中的作用

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毒理学杂志 2007年第3期21卷 172-175页

作者：郭隽帅怡彭双清张立实董延生陈立娟四川大学华西公共卫生学院成都610041 军事医学科学院毒物药物研究所

目的探讨金属硫蛋白(Metallothionein,MT)对细菌脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)引起的肝脏损伤的影响及其可能机制。方法利用MT基因敲除(MT-/-)小鼠及与之对应的野生型(MT+/+)小鼠腹腔注射LPS(10 mg/kg)造成急性肝损伤模型,通过测定不... 详细信息

目的探讨金属硫蛋白(Metallothionein,MT)对细菌脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)引起的肝脏损伤的影响及其可能机制。方法利用MT基因敲除(MT-/-)小鼠及与之对应的野生型(MT+/+)小鼠腹腔注射LPS(10 mg/kg)造成急性肝损伤模型,通过测定不同时间点血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)活力,肝脏丙二醛(MDA)含量,以及肝脏组织病理学检查结果,判断LPS对两种小鼠肝脏损伤程度的差异。结果LPS可以使两种小鼠血清酶ALT、AST活力均呈时间依赖性升高,肝脏内脂质过氧化产物增加。组织病理学检查显示,肝脏出现肝细胞浊肿,空泡变性,液化坏死,星状细胞增生。MT+/+小鼠血清ALT,AST升高趋势较MT-/-小鼠更为显著。炎症反应早期MT-/-小鼠肝组织内炎性细胞浸润程度轻于MT+/+小鼠,随炎症反应时间延长,MT-/-小鼠较MT+/+小鼠肝组织损伤程度呈加重趋势。LPS致MT-/-小鼠肝脏脂质过氧化程度较MT+/+小鼠更为严重。结论MT对LPS引起的肝脏损伤具有一定的保护作用,其可能机制与MT增强机体清除LPS能力以及对LPS致炎过程中生成的ROS的清除作用有关。

关键词：金属硫蛋白细菌脂多糖肝脏

金属硫蛋白-Ⅰ/Ⅱ对丙烯酰胺诱导星形胶质细胞损伤的保护作用

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毒理学杂志 2014年第4期28卷 265-269页

作者：冯敏郭家彬黄昌袁海涛李慕赵君彭双清军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心北京100071

目的探索金属硫蛋白Ⅰ/Ⅱ(MetallothioneinⅠ/Ⅱ,MTⅠ/Ⅱ)对丙烯酰胺诱导星形胶质细胞损伤的保护作用。方法采用新生C57野生型(MT+/+)和MT敲除型(MT-/-)小鼠进行大脑皮层星形胶质细胞原代培养,并采用免疫细胞化学法鉴定细胞纯度。MT+/+... 详细信息

目的探索金属硫蛋白Ⅰ/Ⅱ(MetallothioneinⅠ/Ⅱ,MTⅠ/Ⅱ)对丙烯酰胺诱导星形胶质细胞损伤的保护作用。方法采用新生C57野生型(MT+/+)和MT敲除型(MT-/-)小鼠进行大脑皮层星形胶质细胞原代培养,并采用免疫细胞化学法鉴定细胞纯度。MT+/+和MT-/-两种细胞分别给予0.01、0.1和1 mmol/L丙烯酰胺处理,于不同时间点检测其细胞存活率,乳酸脱氢酶(LDH)漏出率和细胞凋亡率。结果细胞培养至15 d,两种细胞在形态学上无明显差异,细胞纯度达到90%以上。丙烯酰胺低剂量组(0.01 mmol/L)作用24 h后,MT-/-细胞存活率明显低于MT+/+,高剂量组(1 mmol/L)作用时间短于24 h,可见MT+/+细胞的存活率明显高于MT-/-,随着作用时间延长后,未见明显差异。丙烯酰胺作用24 h后,LDH漏出率和细胞凋亡率均随剂量依赖性增加,且丙烯酰胺中低剂量组(0.01和0.1 mmol/L)MT-/-细胞LDH漏出率和凋亡率明显高于MT+/+细胞。结论 MTⅠ/ⅡI对丙烯酰胺引起的星形胶质细胞损伤具有一定的保护作用。

关键词：金属硫蛋白星形胶质细胞丙烯酰胺细胞凋亡损伤

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克百威预处理对毒死蜱神经细胞毒性的影响

环境科学研究 2009年第7期22卷 828-832页

作者：檀德宏彭双清吴英良王以美卢春凤丁巍王巧旭军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心北京100071 沈阳药科大学生命科学与生物制药学院药理系辽宁沈阳110016

研究了氨基甲酸酯农药克百威预处理对有机磷农药毒死蜱神经细胞毒性的影响.采用噻唑蓝（MTT）法测定克百威对原代培养皮层神经细胞存活率的影响,找出无细胞毒性浓度;采用无细胞毒性浓度的克百威对培养细胞进行不同时间的预处理后,加入... 详细信息

研究了氨基甲酸酯农药克百威预处理对有机磷农药毒死蜱神经细胞毒性的影响.采用噻唑蓝（MTT）法测定克百威对原代培养皮层神经细胞存活率的影响,找出无细胞毒性浓度;采用无细胞毒性浓度的克百威对培养细胞进行不同时间的预处理后,加入毒死蜱（克百威仍存在）染毒48 h测定细胞毒性的变化;采用Western blot方法测定克百威不同时间预处理对毒死蜱激活ERK1/2作用的影响.结果表明：10μmol/L的克百威处理72 h显示无细胞毒性,10μmol/L的克百威预处理（2-24 h）可减轻毒死蜱的毒性,其中预处理8 h时作用最强;克百威预处理降低了毒死蜱对ERK1/2的激活作用,抑制ERK1/2激活作用与细胞毒性减轻相关.克百威预处理时间过短（0-2 h）,对毒死蜱的细胞毒性及ERK1/2激活影响很小.克百威预处理一段时间后可拮抗毒死蜱的细胞毒性,该作用机制与抑制ERK1/2激活有关;但克百威预处理时间过短,则不产生拮抗作用.提示氨基甲酸酯农药与有机磷农药之间的联合作用模式受二者染毒时间间隔的影响.

关键词：克百威毒死蜱 ERK 有机磷氨基甲酸酯农药

曲格列酮诱导人心肌细胞氧化应激和自噬的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2020年第1期34卷 24-29页

作者：李凤祥张弛唐瑶李宇杰张林聪彭双清郭家彬康金森新疆医科大学药学院新疆乌鲁木齐830011 中国人民解放军疾病预防控制中心北京100071

目的研究曲格列酮的心肌细胞毒性特征,并从线粒体氧化应激和自噬角度探讨其潜在的毒作用机制。方法人源心肌细胞AC16给予不同浓度曲格列酮0~40μmol·L^-1孵育24 h。倒置显微镜观察细胞形态,CCK-8法检测细胞存活率,漏出法检测乳酸脱氢酶... 详细信息

目的研究曲格列酮的心肌细胞毒性特征,并从线粒体氧化应激和自噬角度探讨其潜在的毒作用机制。方法人源心肌细胞AC16给予不同浓度曲格列酮0~40μmol·L^-1孵育24 h。倒置显微镜观察细胞形态,CCK-8法检测细胞存活率,漏出法检测乳酸脱氢酶(LDH)释放量;荧光探针TMRM检测线粒体膜电位和CM-H2DCFDA检测全细胞活性氧的含量;Western印迹法检测微管相关蛋白Ⅱ/Ⅰ轻链3(LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ)比值和P62蛋白表达水平。结果与细胞对照组相比,曲格列酮可浓度依赖性地引起细胞质皱缩、细胞存活率下降(r=-0.928,P<0.05)和LDH释放量增加(r=0.746,P<0.05);曲格列酮10和20μmol·L^-1可明显降低细胞线粒体膜电位(P<0.05),增加全细胞活性氧含量(P<0.05);显著增加LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值,上调P62蛋白表达(P<0.05)。结论曲格列酮可引起心肌细胞损伤和线粒体功能障碍,其机制与线粒体氧化应激和自噬体降解受阻密切相关。

关键词：曲格列酮心肌细胞线粒体氧化应激自噬