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金属硫蛋白在缺血性脑损伤过程中的调控作用

中国药理学与毒理学杂志 2014年第6期28卷 898-903页

作者：郭家彬冯敏张丽彭双清军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心北京100071

金属硫蛋白(MT)是一类富含半胱氨酸残基的低分子量金属连接蛋白。在中枢神经系统中主要有MT-Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ亚型。MT可广泛参与中枢神经系统的神经细胞生长、自主防御反应、免疫调节和脑损伤修复等活动。MT具有清除自由基、调节脑细胞离子稳... 详细信息

金属硫蛋白(MT)是一类富含半胱氨酸残基的低分子量金属连接蛋白。在中枢神经系统中主要有MT-Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ亚型。MT可广泛参与中枢神经系统的神经细胞生长、自主防御反应、免疫调节和脑损伤修复等活动。MT具有清除自由基、调节脑细胞离子稳态、重金属解毒、抗炎症和抗细胞凋亡等多种重要生物学功能。脑缺血应激可显著诱导脑组织细胞MT的表达。近年来越来越多的研究表明,MT对脑缺血损伤具有重要保护作用,有可能成为预防和(或)治疗脑缺血疾病的重要靶点。本文简要综述中枢神经系统中MT的表达与调控特点以及脑缺血应激对MT表达的影响,重点讨论MT对脑缺血损伤的保护作用及其可能机制。

关键词：金属硫蛋白中枢神经系统脑缺血

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氯丙嗪对大鼠卵巢颗粒细胞分泌功能的影响

湖南农业大学学报（自然科学版） 2011年第5期37卷 517-520,F0003页

作者：邬静袁慧彭双清湖南农业大学动物医学院湖南长沙410128 军事医学科学院疾病预防控制所北京100071

为研究大鼠卵巢颗粒细胞(GC)的分泌功能,用氯丙嗪染毒体外培养的大鼠GC,采用MTT法检测细胞相对活力,ELISA法检测收集培养液中孕酮(P)和雌二醇(E2)的含量,半定量RT-PCR检测激素分泌相关调控基因FSHR、StAR、P450scc和P450arom mRNA的表达... 详细信息

为研究大鼠卵巢颗粒细胞(GC)的分泌功能,用氯丙嗪染毒体外培养的大鼠GC,采用MTT法检测细胞相对活力,ELISA法检测收集培养液中孕酮(P)和雌二醇(E2)的含量,半定量RT-PCR检测激素分泌相关调控基因FSHR、StAR、P450scc和P450arom mRNA的表达,免疫细胞化学染色法检测细胞中特异卵泡刺激素受体的表达。结果表明:经0.1、1.0和10.0μmol/L氯丙嗪染毒24 h后,与对照组相比,细胞相对活力分别为87.95%、83.96%和74.48%,E2的分泌量和StAR mRNA相对表达水平分别从对照组的6.16 pg/μg、2.014显著下降到3.70 pg/μg、0.311,呈现明显的剂量?效应关系,表明转运蛋白StAR可能是氯丙嗪影响颗粒细胞激素分泌的关键位点之一。

关键词：大鼠氯丙嗪卵巢颗粒细胞激素分泌细胞活力

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多柔比星致心脏毒性的可能信号途径

中国药理学与毒理学杂志 2006年第2期20卷 157-160页

作者：郭家彬盛治国彭双清军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京100850

多柔比星(Dox)为临床常用的广谱、高效抗肿瘤药物,用于恶性淋巴瘤、实体瘤等多种癌症的治疗。然而,心脏毒性严重限制其临床应用。Dox诱发心脏毒性的作用机制十分复杂,其具体机制至今尚不清楚。Dox可明显上调心脏组织中ROS及TNF-α水平,... 详细信息

多柔比星(Dox)为临床常用的广谱、高效抗肿瘤药物,用于恶性淋巴瘤、实体瘤等多种癌症的治疗。然而,心脏毒性严重限制其临床应用。Dox诱发心脏毒性的作用机制十分复杂,其具体机制至今尚不清楚。Dox可明显上调心脏组织中ROS及TNF-α水平,引起心肌细胞内钙负载及线粒体细胞色素C释放,活化钙信号、p38MAPK、PI3K/Akt等多条信号途径。充分理解这些信号途径在Dox介导心脏毒性过程中的作用对于防治Dox心脏毒性具有重要的指导意义。本文就近年来Dox致心脏毒性的可能信号途径作简要综述。

关键词：多柔比星心脏毒性信号途径细胞凋亡

体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中的应用

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中国药理学与毒理学杂志 2007年第5期21卷 444-448页

作者：盛治国郭家彬彭双清军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心北京100850

体外细胞三维培养技术能模拟体内细胞之间以及细胞胞外基质间信号转导的微环境,既能保留体内细胞微环境的物质结构基础,又可体现细胞培养的直观性及条件可控性。近年来,体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中有着广泛应用,是外源化合... 详细信息

体外细胞三维培养技术能模拟体内细胞之间以及细胞胞外基质间信号转导的微环境,既能保留体内细胞微环境的物质结构基础,又可体现细胞培养的直观性及条件可控性。近年来,体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中有着广泛应用,是外源化合物遗传毒性、肿瘤多细胞耐药、抗肿瘤药物高通量筛选、皮肤毒理学研究以及药物代谢与毒性试验等研究的有力工具。本文就体外细胞三维培养技术在药理毒理学研究中的应用作简要综述。

关键词：细胞三维培养药理毒理学毒性实验药物筛选多细胞耐药

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抗结核药物异烟肼肝毒性时效关系的代谢组学

中国医学科学院学报 2007年第6期29卷 730-737,I0005页

作者：廖艳彭双清颜贤忠张立实北京中医药大学基础医学院养生康复系北京100029 中国人民解放军疾病预防控制所毒理学评价研究中心北京100071 国家生物医学分析中心北京100850 四川大学华西公共卫生学院营养与食品卫生学教研室成都610041

目的研究异烟肼灌胃后不同时段大鼠尿液的代谢表型改变及其与组织病理学和血浆生化指标变化的相关性,探讨代谢组学在药物毒理学研究中的应用。方法Wistar大鼠连续经口灌胃0、50、100、200和***-1异烟肼3、7、14d,收集给药前24h及给药期... 详细信息

目的研究异烟肼灌胃后不同时段大鼠尿液的代谢表型改变及其与组织病理学和血浆生化指标变化的相关性,探讨代谢组学在药物毒理学研究中的应用。方法Wistar大鼠连续经口灌胃0、50、100、200和***-1异烟肼3、7、14d,收集给药前24h及给药期间每天24h的尿液,测定质子核磁共振(1HNMR)谱,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查。结果常规毒性研究方法显示异烟肼在较高剂量、较长给药时间(7d以上)时表现出肝毒性,并且有较好的时间-效应关系。对大鼠尿液进行代谢组学研究显示各组动物代谢谱各不相同,随着给药时间的变化,大鼠尿液1HNMR谱发生一定改变,代谢谱的改变与常规毒性检测指标相符且更灵敏。与正常对照组比较,给药组尿样1HNMR谱葡萄糖和牛磺酸显著增加,2-酮戊二酸和柠檬酸显著降低。结论大鼠尿液1HNMR代谢轨迹与异烟肼毒性作用时间密切相关,异烟肼引起的肝毒性与线粒体功能受损、三羧酸循环中能量代谢异常及葡萄糖代谢紊乱有关。代谢组学分析在毒理学研究中有着广泛的应用前景。

关键词：代谢组学核磁共振技术模式识别异烟肼肝毒性

金属硫蛋白抑制阿霉素引起的心肌细胞凋亡作用研究

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四川大学学报（医学版） 2007年第4期38卷 620-623页

作者：帅怡郭隽彭双清张立实四川大学华西公共卫生学院营养与食品卫生学教研室成都610041 军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心

目的研究锌诱导的金属硫蛋白(MT)对阿霉素(DOX)所致心肌细胞凋亡的的抑制作用并探讨其作用机制。方法雄性C57BL小鼠随机分成4组(每组7只),即对照组、锌处理组、给药组和锌预处理给药组。各组小鼠连续2d皮下给予ZnSO4300μmol/kg(锌处理... 详细信息

目的研究锌诱导的金属硫蛋白(MT)对阿霉素(DOX)所致心肌细胞凋亡的的抑制作用并探讨其作用机制。方法雄性C57BL小鼠随机分成4组(每组7只),即对照组、锌处理组、给药组和锌预处理给药组。各组小鼠连续2d皮下给予ZnSO4300μmol/kg(锌处理组和锌预处理给药组)或等量生理盐水(对照组和给药组),第3d单次腹腔注射DOX15mg/kg(给药组和锌预处理给药组)或等量生理盐水(对照组和锌处理组)。DOX给药后第4d处死小鼠,采用血红素镉饱和法测定心脏组织MT含量,ELISA法测定心肌凋亡指数,蛋白印迹分析(Westernblot)测定心肌组织凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2的表达水平。结果与对照组相比,DOX引起小鼠心脏质量下降10%,且显著引起小鼠心肌细胞凋亡;经锌诱导后,心脏组织MT水平提高约25倍,且MT高表达能抑制DOX引起的凋亡细胞增加;进一步的研究发现,Bax蛋白表达水平在DOX给药后明显升高,而MT高表达抑制了Bax的表达升高;Bcl-2蛋白表达水平各组间的差异无统计学意义。结论锌诱导的MT高表达能抑制DOX引起的心肌细胞凋亡,其作用机制主要与抑制DOX引起的Bax蛋白表达升高以及Bax/Bcl-2比值增加有关。

关键词：金属硫蛋白阿霉素凋亡 Bax Bcl-2

PGC-1α与线粒体O生成调控在心血管疾病中的作用

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中国药理学通报 2013年第1期29卷 1-5页

作者：郭茜郭家彬李梨彭双清军事医学科学院疾病预防控制所、毒理学评价研究中心北京100071 重庆医科大学生物化学和分子生物学教研室重庆400016

线粒体是一类高度活跃的细胞器,在细胞能量代谢等生命活动中具有重要的作用。线粒体生成,即线粒体的增殖以及线粒体系统合成和个体合成的过程。近年来研究提示,线粒体生成与线粒体的功能调节密切相关,而过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅... 详细信息

线粒体是一类高度活跃的细胞器,在细胞能量代谢等生命活动中具有重要的作用。线粒体生成,即线粒体的增殖以及线粒体系统合成和个体合成的过程。近年来研究提示,线粒体生成与线粒体的功能调节密切相关,而过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1α(peroxisome proliferator-ac-tivated receptor gamma co-activator,PGC-1α)可能是线粒体生成的关键调控因子。特别是在心血管系统中,PGC-1α信号途径调控的线粒体生成可能是维持和修复心肌细胞和血管内皮细胞等心血管系统细胞线粒体功能的主要机制之一,在心力衰竭、心肌肥大、糖尿病心血管并发症等心血管疾病的发生与发展过程中具有重要作用。PGC-1α作为心血管疾病疾病预防和治疗的潜在靶标,将有可能为心血管疾病的防治提供新的策略。

关键词：线粒体生成 PGC-1α 能量代谢转录调控信号通路心血管疾病

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基于毒性通路扰动的药物安全性评价新策略

中国药理学与毒理学杂志 2015年第3期29卷 348-352页

作者：彭双清王以美郭家彬赵君军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心北京100071

安全性是决定创新药物研发成败的关键因素。传统的药物毒性测试与安全性预测面临严峻挑战。基于毒性通路扰动的毒性测试策略已成为药物安全性评价的重要发展方向。本文针对传统毒性测试方法存在的问题,简要介绍了毒性通路的内涵及其毒... 详细信息

安全性是决定创新药物研发成败的关键因素。传统的药物毒性测试与安全性预测面临严峻挑战。基于毒性通路扰动的毒性测试策略已成为药物安全性评价的重要发展方向。本文针对传统毒性测试方法存在的问题,简要介绍了毒性通路的内涵及其毒理学意义,重点阐述了基于毒性通路扰动的安全性评价新策略的提出及其发展,并以药物线粒体毒性预测为例,介绍了毒性测试新策略的原理及应用,为药物安全性评价的发展提供新的思路。

关键词：药物发现药物评价药物毒性,临床前高通量筛选分析

线粒体通透性转换在丁烯酸内酯细胞毒性中的作用

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中国药理学与毒理学杂志 2008年第2期22卷 136-139页

作者：王以美彭双清韩刚董延生军事医学科学院毒物药物研究所北京100850

目的研究线粒体通透性转换在丁烯酸内酯(BUT)细胞毒性中的作用。方法HepG2细胞染毒BUT后,采用若丹明123荧光法测定线粒体膜电位(ΔΨm)的变化;线粒体膜通透性转换孔(MPTP)抑制剂环孢素A(CsA)预处理细胞后,采用MTT法测定线粒体膜通透性... 详细信息

目的研究线粒体通透性转换在丁烯酸内酯(BUT)细胞毒性中的作用。方法HepG2细胞染毒BUT后,采用若丹明123荧光法测定线粒体膜电位(ΔΨm)的变化;线粒体膜通透性转换孔(MPTP)抑制剂环孢素A(CsA)预处理细胞后,采用MTT法测定线粒体膜通透性转换在BUT细胞毒性中的作用。结果BUT能够浓度依赖性地降低ΔΨm,而巯基化合物谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸和二硫苏糖醇则能明显抑制该效应。CsA预处理能够明显减轻BUT的细胞毒性。结论BUT通过诱导HepG2细胞内氧化应激,导致MPTP的开放而最终引起细胞死亡。

关键词：丁烯酸内酯线粒体膜电位线粒体通透性转换孔细胞毒性