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Antinociceptive effects of novel melatonin receptor agonists in mouse models of abdominal pain

World Journal of Gastroenterology 2014年第5期20卷 1298-1304页

作者： Chunqiu Chen Jakub Fichna moshe laudon Martin Storr Division of Gas-troenterology University of Calgary Shanghai Tenth People’s Hospital Tongji University School of Medicine Department of Biomolecular Chemistry Medical University of Lodz Neurim Pharmaceuticals LTD Division of Gastroenterology Department of Medicine Ludwig Maximilians University of Munich

AIM: To characterize the antinociceptive action of the novel melatonin receptor (MT) agonists, Neu-P11 and Neu-P12 in animal models of visceral pain. METHODS: Visceral pain was induced by intracolonic (ic) application of mustard oil or capsaicin solution or by intraperitoneal (ip) administration of acetic acid. Neu-P11, Neu-P12, or melatonin were given ip or orally and their effects on pain-induced behavioral responses were evaluated. To identify the receptors involved, the non-selective MT1/MT2 receptor antagonist luzindole, the MT2 receptor antagonist 4-P-PDOT, or the mu-opioid receptor antagonist naloxone were injected ip or intra-cerebroventricularly (icv) prior to the induction of pain. RESULTS: Orally and ip administered melatonin, Neu-P11, and Neu-P12 reduced pain responses in a dose-dependent manner. Neu-P12 was more effective and displayed longer duration of action compared to melatonin. The antinociceptive effects of Neu-P11 or Neu-P12 were antagonized by ip or icv. administered naloxone. Intracerebroventricularly, but not ip administration of luzindole or 4-P-PDOT blocked the antinociceptive actions of Neu-P11 or Neu-P12. CONCLUSION: Neu-P12 produced the most potent and long-lasting antinociceptive effect. Further development of Neu-P12 for future treatment of abdominal pain seems promising. (C) 2014 Baishideng Publishing Group Co., Limited. All rights reserved.

关键词： Gastrointestinal tract Melatonin Neu-P11 Neu-P12 Opioid Visceral pain

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ATGL／HSL角度下解析Neu-p11改善胰岛素抵抗作用机制

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中国药理学通报 2013年第6期29卷 793-796页

作者：王平平佘美华 laudon moshe 尹卫东南华大学心血管疾病研究所湖南衡阳421001 南华大学生物化学与分子生物学系湖南衡阳421001 Neunm Pharmaceuticals Ltd. 以色列

目的探讨脂肪组织甘油三酯酶(adipose triglyceridelipase,ATGL)及激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive lipase,HSL)在褪黑素非选择性受体激动剂Neu-p11改善高糖高胰岛素(high glucose and insulin,HGI)诱导的3T3-L1脂肪细胞胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)中的作用及机制。方法培养3T3-L1脂肪细胞,HGI诱导IR模型。以葡萄糖消耗量及细胞内甘油三酯(triglyceride,TG)定量测定作为检测指标,Western blot检测蛋白水平的表达情况。结果 HGI孵育减少脂肪细胞葡萄糖摄取,促进细胞内TG积聚,同时伴有ATGL及HSL的蛋白表达下调。Neu-p11干预逆转了HGI对脂肪细胞的作用效应,而MT2竞争性拮抗剂luzindole却拮抗了Neu-p11的上述效应。结论 Neu-p11以MT2受体依赖性方式抑制IR脂肪细胞TG沉积,可能与其上调AT-GL、HSL蛋白的表达,促进TG水解相关。

关键词： Neu-p11 胰岛素抵抗甘油三酯脂肪组织甘油三酯酶激素敏感性脂肪酶 Ca2+ Luzindole

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褪黑素受体激动剂Neu-P11对兔眼组织AQP1表达的影响

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中国药理学通报 2013年第9期29卷 1329-1330页

作者：席守民杨五彪马灵筠于乐尹卫东 moshe laudon 河南科技大学医学院药理学与医学分子生物学重点实验室河南洛阳471003 南华大学心血管病研究所湖南衡阳421001 Drug Discovery Neurim Pharmaceuticals Ltd.

水通道蛋白1（aquaporin1，AQP1）在眼内组织分布较广，其与房水的分泌、排出及调节关系密切；褪黑素受体激动剂5-MCA—NAT能降低实验兔眼压；Neu-P11是一种高效的非选择性褪黑素受体激动剂，能激活褪黑素受体，从而起到类似褪黑素的作用；

关键词：水通道蛋白1 表达眼压褪黑素受体 Neu—P11 新西兰大白兔

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新型褪黑素受体激动剂Neu-P11改善慢性睡眠限制大鼠胰岛素敏感性

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中国药理学通报 2013年第11期29卷 1506-1509页

作者：佘美华蒋文艳杨升华胡小波 moshe laudon 尹卫东南华大学药学与生物科学学院生物技术系湖南衡阳421001 浙江大学医学院附属第一医院浙江杭州310003 Drug Discovery Neurim Pharmaceuticals lad

目的研究新型褪黑素(melatonin,MLT)受体激动剂Neu-P11对睡眠限制大鼠胰岛素敏感性的影响。方法采用转笼法对SD大鼠进行8 d的睡眠限制,期间每天分别给予腹腔注射Neu-P11(20 mg·kg-1)、MLT(5 mg·kg-1)、生理盐水。监测各组大鼠体重和... 详细信息

目的研究新型褪黑素(melatonin,MLT)受体激动剂Neu-P11对睡眠限制大鼠胰岛素敏感性的影响。方法采用转笼法对SD大鼠进行8 d的睡眠限制,期间每天分别给予腹腔注射Neu-P11(20 mg·kg-1)、MLT(5 mg·kg-1)、生理盐水。监测各组大鼠体重和耗食量,实验末测定空腹血糖、胰岛素、TG、TC、HDL-C水平,进行口服葡萄糖耐量实验(OGTT)。结果睡眠限制后大鼠空腹血糖、血清胰岛素和TG、TC水平明显高于正常对照组,HDL-C水平及葡萄糖耐量降低;而与睡眠限制组比较,Neu-P11或MLT处理组血糖、血清胰岛素、TG、TC水平及HOMA-IR降低、葡萄糖耐量升高。结论 Neu-P11能调节睡眠限制大鼠的糖脂代谢,改善睡眠限制引起的胰岛素抵抗。

关键词： Neu-P11 褪黑素受体激动剂睡眠限制葡萄糖耐量胰岛素敏感性

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Neu-P11对急性高眼压大鼠视网膜AQP4表达及眼内压的影响

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中国药理学通报 2016年第11期32卷 1624-1625页

作者：张瑶张星慧佘美华尹卫东杨娟 moshe laudon 石金凤南华大学心血管疾病研究所南华大学药学与生物科学学院生物技术系衡阳爱尔眼科医院湖南衡阳421001 常德市第一人民医院湖南常德415003 Neurim Pharmaceuticals Ltd 以色列

水通道蛋白4（aquaporin4,AQP4）是视网膜上重要的水通道蛋白之一,参与房水的分泌和排出,有调节眼内水、电解质运输平衡的功能.褪黑素（melatonin,Mel）是松果体合成分泌的一种吲哚类神经内分泌激素,可以作为黄斑变性、青光眼以及心血... 详细信息

水通道蛋白4（aquaporin4,AQP4）是视网膜上重要的水通道蛋白之一,参与房水的分泌和排出,有调节眼内水、电解质运输平衡的功能.褪黑素（melatonin,Mel）是松果体合成分泌的一种吲哚类神经内分泌激素,可以作为黄斑变性、青光眼以及心血管疾病的一种辅助治疗药物,具有降低眼内压（intraocular pressure,IOP）的作用.

关键词： Neu-P11 褪黑素水通道蛋白4 眼内压 SD大鼠特伦德伦伯卧位

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Neu-p11/Luzindole在胰岛素抵抗脂肪细胞模型中对脂联素/内脏脂肪素的影响

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生物物理学报 2013年第6期29卷 422-432页

作者：李秀平蔡世昌尹卫东胡晓波 moshe laudon 湖南怀化医学高等专科学校湖南怀化418000 南华大学医学院心血管疾病研究所湖南衡阳412000 Neurim Pharmaceuticals Ltd.

脂联素(adiponectin)在调节胰岛素敏感性和葡萄糖的内稳态方面发挥着至关重要的作用,与胰岛素抵抗密切相关;内脏脂肪素(visfatin)可与胰岛素受体相互作用,发挥类胰岛素或抗胰岛素样作用,从而降低血糖,其量的变化与胰岛素抵抗的发生也有... 详细信息

脂联素(adiponectin)在调节胰岛素敏感性和葡萄糖的内稳态方面发挥着至关重要的作用,与胰岛素抵抗密切相关;内脏脂肪素(visfatin)可与胰岛素受体相互作用,发挥类胰岛素或抗胰岛素样作用,从而降低血糖,其量的变化与胰岛素抵抗的发生也有着紧密的联系。通过"鸡尾酒"法培养并分化3T3-L1前脂肪细胞,油红O染色鉴定脂肪细胞的形态和分化情况,高糖高胰岛素作用于脂肪细胞,建立胰岛素抵抗细胞模型;葡萄糖氧化酶法测定培养基中的糖含量,计算糖消耗量,验证胰岛素抵抗模型的建立。葡萄糖氧化酶法检测药物作用前后培养基中的糖含量,计算糖消耗量;Western-blot检测药物作用前后脂联素和内脏脂肪素表达的变化,来研究Neu-P11改善高糖高胰岛素引起3T3-L1脂肪细胞发生胰岛素抵抗的机制,以及葡萄糖摄取和脂联素及内脏脂肪素的变化;探讨褪黑素受体拮抗剂Luzindole与Neu-P11联合作用后,对葡萄糖摄取及脂联素和内脏脂肪素表达的影响。结果表明,高糖高胰岛素作用于分化成熟的脂肪细胞24 h后,糖消耗量与正常对照组细胞相比明显降低,其胰岛素敏感性也随之下降;胰岛素抵抗组细胞用褪黑素和Neu-P11处理后,糖消耗量与未处理组相比明显升高,胰岛素敏感性也随之上升;脂联素表达明显增高,与未处理组相比,差异有统计学意义;内脏脂肪素表达变化不明显,与未处理组相比,差异没有统计学意义。褪黑素、Neu-P11分别与褪黑素受体拮抗剂Luzindole联合作用于细胞后,细胞的脂联素表达水平与未加拮抗剂Luzindole的褪黑素、Neu-P11组相比明显下降,差异具有统计学意义,与未处理组相比,没有明显变化,差异没有统计学意义。因此,褪黑素和Neu-P11都可提高胰岛素抵抗脂肪细胞的胰岛素敏感性,增加糖消耗量,使脂联素表达上调,而对内脏脂肪素表达没有明显影响;褪黑素和Neu-P11可能是通过与褪黑素受体2(Mel1b)结合发挥上述作用的;褪黑素受体拮抗剂Luzindole能够阻断褪黑素和Neu-P11与褪黑素受体2(Mel1b)的结合。以上结果说明,Neu-P11和脂联素在治疗糖尿病方面都有着非常大的发展前景。

关键词： Neu P11 褪黑素高糖高胰岛素 3T3-L1细胞脂联素内脏脂肪素胰岛素抵抗 Luzindole

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Neu-P11下调JNK及其磷酸化水平改善睡眠限制大鼠葡萄糖稳态

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中国动脉硬化杂志 2014年第9期22卷 881-884页

作者：佘美华杨升华 moshe laudon 尹卫东南华大学药学与生物科学学院生物技术系湖南省衡阳市421001 浙江大学医学院附属第一医院浙江省杭州市310003 Drug Discovery Neurim Pharmaceuticals lad

目的研究新型褪黑素(MLT)受体激动剂Neu-P11对睡眠限制大鼠胰岛素敏感性的影响及其作用机制。方法采用转笼法对SD大鼠进行8天的睡眠限制,期间每天分别给予腹腔注射Neu-P11(20 mg/kg)、MLT(5mg/kg)、生理盐水。实验末测定空腹血糖、胰岛... 详细信息

目的研究新型褪黑素(MLT)受体激动剂Neu-P11对睡眠限制大鼠胰岛素敏感性的影响及其作用机制。方法采用转笼法对SD大鼠进行8天的睡眠限制,期间每天分别给予腹腔注射Neu-P11(20 mg/kg)、MLT(5mg/kg)、生理盐水。实验末测定空腹血糖、胰岛素、丙二醛(MDA)水平及GSH-Px、SOD活性,检测骨骼肌组织JNK及其磷酸化水平。结果与正常对照组比较,睡眠限制大鼠空腹血糖、胰岛素、HOMA-IR及MDA水平明显升高,SOD、GSH-Px活性降低,JNK及其磷酸化水平显著增高;而Neu-P11、MLT处理的睡眠限制鼠血糖、胰岛素、MDA、JNK及其磷酸化水平均下降,同时SOD、GSH-Px活性增强。提示Neu-P11、MLT可以改善睡眠限制鼠的抗氧化能力和葡萄糖稳态。结论 Neu-P11通过下调JNK及其磷酸化水平而改善其抗氧化能力,从而改善睡眠限制引起的胰岛素抵抗。

关键词： Neu-P11 褪黑素睡眠限制胰岛素敏感性 JNK

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Neu-P11在胰岛素抵抗脂肪细胞模型中对胰岛素受体后信号通路的影响

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第二军医大学学报 2016年第9期37卷 1184-1186页

作者：李秀平蔡世昌尹卫东张素君卢琼李兴 moshe laudon 湖南医药学院检验医学院怀化418000 湖南医药学院基础医学院怀化418000 南华大学医学院心血管疾病研究所衡阳412000 南华大学实验动物学部衡阳412000 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Tel-Aviv 69710Israel

2型糖尿病为影响人类生存质量的主要病因之一,在过去十年里,2型糖尿病在全球范围的发病率显著增加[1]。其主要特征是胰岛素相对不足和存在胰岛素抵抗。2型糖尿病的胰岛素抵抗作用和人体肝脏、骨骼肌及脂肪组织中的胰岛素信号转导通路紊... 详细信息

2型糖尿病为影响人类生存质量的主要病因之一,在过去十年里,2型糖尿病在全球范围的发病率显著增加[1]。其主要特征是胰岛素相对不足和存在胰岛素抵抗。2型糖尿病的胰岛素抵抗作用和人体肝脏、骨骼肌及脂肪组织中的胰岛素信号转导通路紊乱关系密切[2]。经典的胰岛素信号转导有胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate 1,IRS-1）/磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）和丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）两条途径,但主要是通过胰岛素受体后IRS-1/PI3K途径来调节其代谢.

关键词： Neu-P11 褪黑素胰岛素抵抗 p-IRS-1 PI3K p-GSK3β luzindole

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褪黑素受体激动剂Neu-P11对3T3-L1小鼠脂肪细胞蛋白激酶B及其磷酸化的影响

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第二军医大学学报 2015年第7期36卷 802-804页

作者：李秀平蔡世昌尹卫东张素君胡蓉李兴 moshe laudon 湖南医药学院医学检验系怀化418000 湖南医药学院基础医学部怀化418000 南华大学医学院心血管疾病研究所衡阳412000 南华大学实验动物学部衡阳412000 Neurim Pharmaceuticals Ltd. Tel-Aviv 69710Israel

糖尿病（diabetes mellitus,DM）特征性病理生理改变是高血糖、碳水化合物和脂肪代谢紊乱导致的胰岛素抵抗或胰岛素分泌的绝对或相对不足以2型糖尿病（type 2diabetes mellitus,T2DM）为主。T2DM发病原因主要是胰岛素信号转导通路破坏,... 详细信息

糖尿病（diabetes mellitus,DM）特征性病理生理改变是高血糖、碳水化合物和脂肪代谢紊乱导致的胰岛素抵抗或胰岛素分泌的绝对或相对不足以2型糖尿病（type 2diabetes mellitus,T2DM）为主。T2DM发病原因主要是胰岛素信号转导通路破坏,产生胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）。

关键词： Neu-P11 褪黑素胰岛素抵抗蛋白激酶B Luzindole

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褪黑素受体激动剂(Neu-P11)对兔眼压降低的实验研究

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中国临床药理学杂志 2014年第2期30卷 125-128页

作者：席守民马灵筠李三强李世朋于乐马心艺尹卫东 moshe laudon laudon 河南科技大学医学院药理学与医学分子生物学重点实验室河南洛阳471003 南华大学心血管病研究所湖南衡阳421001 Drug Discovery Neurim Pharmaceuticals Ltd. Habarzel 27 ORR Buld. Ramat Hahayal Tel-Aviv 69710 Israel

目的观察褪黑素受体激动剂(Neu-P11)对眼压的影响以及水通道蛋白1在正常眼压兔眼组织中的表达。方法新西兰兔30只随机分为对照组、褪黑素组和Neu-P11组。用局部点眼法,1个月后处死动物,取眼前段组织;用免疫组化法、RT-PCR法和Western b... 详细信息

目的观察褪黑素受体激动剂(Neu-P11)对眼压的影响以及水通道蛋白1在正常眼压兔眼组织中的表达。方法新西兰兔30只随机分为对照组、褪黑素组和Neu-P11组。用局部点眼法,1个月后处死动物,取眼前段组织;用免疫组化法、RT-PCR法和Western blot法检测。结果 50μmol·L-1Neu-P11点眼,可使兔眼压降低,1 h达到最低(P<0.01)。Neu-P11组和褪黑素组,角膜内皮、虹膜基质血管和色素上皮细胞、睫状体非色素上皮以及小梁网组织细胞的胞膜和胞浆均可见阳性表达,且阳性反应数明显增多。Neu-P11组和褪黑素组AQP1mRNA和蛋白质水平较对照组上调,且Neu-P11组比褪黑素组更高,2组差异有统计学意义(P<0.05)。结论 Neu-P11能够降低兔眼压,并能够使兔眼组织中AQP1的表达增高。

关键词：水通道蛋白1 眼压褪黑素受体褪黑素受体激动剂

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