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吡非尼酮下调IRF4抑制M2型巨噬细胞活化减轻放射性肺纤维化机制

第十届全国免疫学学术大会

作者： Dakang Xu hangjie ying Xiaofang Li Liyun Shi Yuan H Yang Institute of Ageing Research Hangzhou Normal University School of Medicine

Rheumatoid arthritis is a chronic autoinflammatory disease. Interlenkin-1b(IL-1b) is a key factor of cartilage destruction in rheumatic disease, but the regulation of IL-1b in rheumatoid arthritis is limited by the absence of suitable mouse models of the disease. Here, we show that ASC, a component of the inflammasome complex promotes IL-1b secretion and modulates synovial inflammation in the K/Bx N serum transfer induced arthritis models. That it crucially relies on the ASC inflammasome and IL-1b receptor signaling, but that regulation is unknown. In the macrophages, when we lacking PLZF has decreased the protein expression level of the inflammasome adaptor ASC, in contrast the pro IL-1b is not altered. As a result, PLZF deficiency in the macrophages significantly reduced ASC inflammasome-mediated caspase-1 activation, pyroptosis and IL-1 b secretion by number of NLRP3 stimuli. Importantly, decreased ASC inflammasome activation limited the pathology of rheumatoid arthritis was found in the PLZF deficiency mice. These results reveal PLZF as a novel regulator of ASC inflammasome mediated capase-1 activation and IL-1b secretion, and subsequently promote rheumatoid arthritis associated inflammasome disease and cartilage destruction.

关键词： inflammasome

来源： cnki会议评论

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中华放射肿瘤学杂志 2022年第6期31卷 562-568页

作者：方敏应航洁杭青青陈亚梅陈明中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)放疗科中国科学院基础医学与肿瘤研究所杭州310022 浙江中医药大学第二临床医学院杭州310053

目的探究吡非尼酮(PFD)对放射性肺纤维化(RILF)的防治作用及其作用机制。方法采用小动物放射研究平台对C57BL/6小鼠进行单次50Gy X线的全胸照射,用药组小鼠于照射前2h灌胃给予300mg/kg PFD,此后每天灌胃一次直至150d处死小鼠并提取肺组... 详细信息

目的探究吡非尼酮(PFD)对放射性肺纤维化(RILF)的防治作用及其作用机制。方法采用小动物放射研究平台对C57BL/6小鼠进行单次50Gy X线的全胸照射,用药组小鼠于照射前2h灌胃给予300mg/kg PFD,此后每天灌胃一次直至150d处死小鼠并提取肺组织,肺组织采用HE和Masson染色、实时荧光定量PCR(qPCR)和蛋白质印迹法(WB)检测。巨噬细胞经PFD处理后,用白介素-4和白介素-13刺激,使其向M2型极化,采用qPCR、WB以及免疫荧光染色进行相关检测。结果PFD能显著抑制由X线诱导的肺内炎性细胞浸润以及肺组织纤维化形成,降低M2型巨噬细胞表型标记物的表达。细胞实验也证实,PFD能显著抑制巨噬细胞向M2型极化,表现为精氨酸酶-1和几丁质酶3样蛋白3表达的降低,这个过程主要与干扰素调节因子4(IRF4)的下调有关。结论PFD通过下调IRF4抑制巨噬细胞向M2型极化,对RILF具有一定的防治作用。

关键词：吡非尼酮放射性肺纤维化巨噬细胞干扰素调节因子4

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放射性肺损伤发生机制研究进展

中华放射肿瘤学杂志 2021年第2期30卷 213-216页

作者：应航洁陈亚梅陈梦圆方敏陈明浙江省肿瘤医院放疗科中国科学院大学附属医院中国科学院肿瘤与基础医学研究所杭州310022

放射性肺损伤(RILI)是胸部肿瘤放疗过程中常见并发症,可分为早期放射性肺炎和晚期放射性肺纤维化。目前临床上主要使用糖皮质激素控制早期炎症,而放射性肺纤维化尚无有效治疗药物,患者最终会因呼吸功能衰竭而死亡。RILI的发病机制尚未... 详细信息

放射性肺损伤(RILI)是胸部肿瘤放疗过程中常见并发症,可分为早期放射性肺炎和晚期放射性肺纤维化。目前临床上主要使用糖皮质激素控制早期炎症,而放射性肺纤维化尚无有效治疗药物,患者最终会因呼吸功能衰竭而死亡。RILI的发病机制尚未完全阐明,目前报道的相关机制包括遗传异质性、氧化应激、细胞损伤等。本文就RILI的发病机制进行文献综述。

关键词：肺癌/放射疗法放射性肺损伤发病机制

克唑替尼上调TGF-β1通路对小鼠急性放射性肺损伤的影响

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中华放射医学与防护杂志 2022年第6期42卷 408-415页

作者：杭青青应航洁金佳男方敏包勇陈明彭芳中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)胸部放疗科中国科学院基础医学与肿瘤研究所浙江省放射肿瘤学重点实验室杭州310022 中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)I期临床试验病房中国科学院基础医学与肿瘤研究所杭州310022 中山大学附属第一医院放射治疗科广州510080 中山大学肿瘤防治中心广州510060

目的:研究克唑替尼对小鼠急性放射性肺损伤的影响及其可能机制。方法:应用随机数表法将72只小鼠分成4组:健康对照组(NC组)12只、单纯给药组(CRZ组)12只、单纯照射组(RT组)24只、克唑替尼+照射组(RT+CRZ组)24只。采用全肺单次12 Gy X射... 详细信息

目的:研究克唑替尼对小鼠急性放射性肺损伤的影响及其可能机制。方法:应用随机数表法将72只小鼠分成4组:健康对照组(NC组)12只、单纯给药组(CRZ组)12只、单纯照射组(RT组)24只、克唑替尼+照射组(RT+CRZ组)24只。采用全肺单次12 Gy X射线照射。分别于照射后1、2、4、8周处死获取肺组织标本及肺泡灌洗液,光学显微镜下计数有核细胞的总数,聚氰基丙烯酸正丁酯(BCA)蛋白检测法检测蛋白质浓度,HE染色和MASSON染色观察肺组织病理变化,实时荧光定量(qPCR)检测转化生长因子β1(TGF-β1)、细胞间黏附分子1(ICAM-1)mRNA水平表达,免疫组织化学法观察髓过氧化物酶(MPO)和ICAM-1的定位和表达,Western blot法检测TGF-β1、Smad3、p-Smad3及ICAM-1蛋白表达情况。结果:在各个时间点上,RT+CRZ组肺组织炎症、渗出表现显著加重,肺泡灌洗液中的细胞总数及蛋白浓度均较其他3组增多,与RT组相比,第4周差异具有统计学意义( t=-5.031、-2.814, P0.05);RT+CRZ组小鼠肺组织内的TGF-β1、p-Smad3、ICAM-1蛋白含量及p-Smad3/Smad3均高于其他3组,差异具有统计学意义( F=14.74、10.03、35.29、22.94, P<0.05)。结论:克唑替尼联合照射会加重急性放射性肺损伤,其机制可能与通过上调TGF-β1信号通路增加ICAM-1表达有关。

关键词：放射性肺损伤克唑替尼小鼠靶向药物放疗

微环境中肿瘤新生血管巨噬细胞和α平滑肌动蛋白的表达及其与肝癌患者预后的关系

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中华肿瘤杂志 2017年第7期39卷 518-523页

作者：方敏袁静萍刘璐璐程国平应航洁陈亚梅陈明浙江省肿瘤医院放疗科浙江省放射肿瘤学重点实验室杭州321022 浙江省肿瘤医院病理科浙江省放射肿瘤学重点实验室杭州321022 武汉大学人民医院病理科 430060 浙江省中医药大学第二临床学院杭州310053

目的探讨肝癌微环境中肿瘤新生血管、肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞α平滑肌动蛋白（α－SMA）的表达及其与肝癌患者预后的关系。方法收集101例肝癌患者的临床病理资料，采用免疫组化法检测肝癌组织新生血管、巨噬细胞和α－SMA的表达... 详细信息

目的探讨肝癌微环境中肿瘤新生血管、肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞α平滑肌动蛋白（α－SMA）的表达及其与肝癌患者预后的关系。方法收集101例肝癌患者的临床病理资料，采用免疫组化法检测肝癌组织新生血管、巨噬细胞和α－SMA的表达，采用配备有Olympus－DP72图像采集系统和CRi Nuance多光谱成像系统的Olympus－BX51正置显微镜进行拍照和定量分析。结果101例肝癌患者的中位无进展生存时间（DFS）为5个月，其中98例患者的肿瘤新生血管数量为51-429个，中位值为218个；91例患者的巨噬细胞数量为110-555个，中位值为259个；100例患者的肿瘤间质厚度为35.61-555.35 μm，中位值为246.98 μm。肿瘤新生血管低密度组和高密度组患者的中位DFS分别为7和5个月，差异无统计学意义（P＝0.197）；巨噬细胞低密度组和高密度组患者的中位DFS分别为8和4个月，差异有统计学意义（P＝0.022）；肝癌间质成纤维细胞低密度组和高密度组患者的中位DFS分别为12和3个月，差异有统计学意义（P〈0.001）。联合低表达组、联合中表达组和联合高表达组（新生血管、巨噬细胞和成纤维细胞3种间质成分均呈高表达为联合高表达组，3种间质成分均呈低表达为联合低表达组，其余为联合中表达组）患者的中位DFS分别为17、5和3个月，差异有统计学意义（P＝0.001）。Cox回归分析结果显示，肝硬化、肿瘤复发、巨噬细胞密度和成纤维细胞密度均为肝癌患者的独立预后因素（均P〈0.05）。结论肝癌间质微环境中肿瘤新生血管、巨噬细胞和α－SMA存在异质性，对肝癌的侵袭转移有重要作用。

关键词：肝肿瘤肿瘤微环境病理侵袭转移

微环境中巨噬细胞、肿瘤新生血管及PD-L1的表达及其与非小细胞肺癌患者预后的关系

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中国肺癌杂志 2020年第10期23卷 837-844页

作者：杭青青应航洁程国平杨世锋金佳男陈亚梅陈奇勋蒋友华赵强方敏陈明赖霄晶浙江中医药大学第二临床医学院杭州310053 中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院) 中国科学院肿瘤与基础医学研究所浙江省放射肿瘤学重点实验室胸部放疗科杭州310022 中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院) 中国科学院肿瘤与基础医学研究所浙江省放射肿瘤学重点实验室病理科杭州310022 中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院) 中国科学院肿瘤与基础医学研究所浙江省放射肿瘤学重点实验室胸外科杭州310022

背景与目的肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境。其中肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、肿瘤新生血管及程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1(programmed cell death protein 1/programmed cell death ligand 1,PD-1/PD-L1)作为关键部分,在肿瘤发生、发展过程中起重要作用,影响患者预后。本研究旨在阐明TAMs、肿瘤新生血管和PD-L1的表达与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)临床病理特征的相关性,并探讨它们对NSCLC预后的影响。方法收集92例NSCLC患者的临床病理资料及手术标本,采用免疫组化法检测癌组织和癌旁组织中TAMs、肿瘤新生血管和PD-L1的表达,采用配备有Olympus-DP72图像采集系统的OlympusBX51正置显微镜进行拍照并用Image-pro Plus 6.0软件进行半定量分析。结果癌组织与癌旁组织中TA Ms、肿瘤新生血管和PD-L1的表达差异无统计学意义(P>0.05)。根据肿瘤微环境中各组分的定量表达,可将其分为低、中、高表达组。癌组织中TAMs的低、中和高密度组的中位总生存(overall survival,OS)分别是36个月(95%CI:25.3-46.7)、26个月(95%CI:12.2-39.8)和16个月(95%CI:9.4-22.6),差异具有统计学意义(P=0.016);肿瘤新生血管的低、中和高密度组的中位OS分别为30个月(95%CI:22.5-37.5)、28个月(95%CI:18.1-37.9)和25个月(95%CI:14.6-35.4),差异无统计学意义(P=0.626);PD-L1的低、中和高表达组的中位OS分别为35个月(95%CI:29.4-40.6),28个月(95%CI:13.6-42.4)和17个月(95%CI:10.5-23.5),差异具有统计学意义(P=0.002)。联合低、中和高表达组的中位OS分别为36个月(95%CI:30.6-41.4)、26个月(95%CI:19.2-32.8)和9个月(95%CI:4.4-13.6),差异具有统计学意义(P=0.001)。Cox回归分析结果显示,病理分型、TAMs和PD-L1均为肺癌患者的独立预后因素。结论肿瘤微环境关键成分PD-L1及TAMs的表达与NSCLC患者的预后密切相关。

关键词：肺肿瘤肿瘤微环境肿瘤相关巨噬细胞程序性死亡受体-配体1 肿瘤新生血管