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Uptake of citrate-coated iron oxide nanoparticles into atherosclerotic lesions in mice occurs via accelerated transcytosis through plaque endothelial cells

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Nano Research 2016年第11期9卷 3437-3452页

作者： Wolfram C. Poller Evelyn Ramberger Philipp Boehm-Sturm Susanne Mueller Konstantin Moller Norbert Lowa frank wiekhorst Susanne Wagner Matthias Taupitz Eyk Schellenberger Gert Baumann Karl Stangl Verena Stangl Antje Ludwig Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Kardiologie und Angiologie Charite-Universitatsmedizin Berlin Campus Mitte Chariteplatz 1 10117 Berlin Germany Abteilung fur Experimentelle Neurologie Center for Stroke Research Charite-Universitatsmedizin Berlin Chariteplatz 1 10117 Berlin Germany Charite Core Facility '7 T experimental MRIs' Charite-Universitatsmedizin Berlin Chariteplatz 1 10117 Berlin Germany Physikalisch-Technische Bundesanstalt Abbestr. 2-12 10587Berlin Germany Institut fur Radiologie Charite-Universitatsmedizin Berlin Campus Mitte Charit@platz 1 10117 Berlin Germany DZHK (German Centre for Cardiovascular Research) partner site Berlin 10115 Berlin Germany Berlin Institute of Health (BIH) 10117 Berlin Germany

Very small superparamagnetic iron oxide nanoparticles （VSOPs） rapidly accumulate in atherosclerotic lesions, thereby enabling plaque visualization by magnetic resonance imaging （MRI）. This study was performed to identify the uptake mechanisms of VSOPs into atherosclerotic plaques. Low-density lipoprotein receptor-deficient （LDLR^-/-） mice with advanced atherosclerosis were analyzed using MRI and transmission electron microscopy （TEM） at various time points after intravenous administration of VSOPs. Post-mortem MRI detected VSOP labeling of atherosclerotic plaques 10 min after injection, and the signal increased over the first 3 h. TEM revealed that the intensive plaque labeling was mediated by accelerated transcytosis of VSOPs through endothelial cells overlaying atherosclerotic lesions. Experiments with endocytosis inhibitors and small interfering RNA （siRNA） revealed a dynamin-dependent mechanism involving both clathrin- and caveolin-mediated processes. In cell culture experiments, endothelial VSOP uptake was enhanced under proatherogenic flow and TNFα stimulation, conditions that are both present in plaque areas. Our study demonstrates that VSOPs enable non-invasive MRI assessment of accelerated endothelial transcytosis, an important pathomechanism in atherosclerotic plaque formation.

关键词： atherosclerosis,unstable plaques,magnetic resonanceimaging decreased endothelial barrier function,superparamagnetic ironoxide nanoparticles

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