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NT157 has antineoplastic effects and inhibits IRS1/2 and STAT3/5 in JAK2^(V617F)-positive myeloproliferative neoplasm cells

引用

Signal Transduction and Targeted Therapy 2020年第1期5卷 2440-2449页

作者： Bruna Alves Fenerich Jaqueline Cristina Fernandes Ana Paula Nunes Rodrigues Alves Juan Luiz Coelho-Silva Renata Scopim-Ribeiro Priscila Santos Scheucher Christopher A.Eide Cristina E.Tognon Brian J.Druker Eduardo Magalhães Rego João Agostinho Machado-Neto fabiola traina Department of Medical Images Hematologyand Clinical OncologyUniversity of Sao Paulo at Ribeirao Preto Medical SchoolRibeirao PretoSao PauloBrazil Center for Cell-Based Therapy Sao Paulo Research FoundationRibeirao PretoSao PauloBrazil Knight Cancer Institute Oregon Health&Science UniversityPortlandORUSA Howard Hughes Medical Institute PortlandORUSA Department of Internal Medicine University of Sao Paulo Medical SchoolSao PauloBrazil Department of Pharmacology Institute of Biomedical Sciences of the University of Sao PauloSao PauloBrazil

Recent data indicate that IGF1R/IRS signaling is a potential therapeutic target in BCR-ABL1-negative myeloproliferative neoplasms(MPN);in this pathway,IRS2 is involved in the malignant transformation induced by JAK2^(V617F),and upregulation of IGF1R signaling induces the MPN ***157,a synthetic compound designed as an IGF1R-IRS1/2 inhibitor,has been shown to induce antineoplastic effects in solid ***,we aimed to characterize the molecular and cellular effects of NT157 in JAK2^(V617F)positive MPN cell lines(HEL and SET2)and primary patient hematopoietic *** JAK2^(V617F)cell lines,NT157 decreased cell viability,clonogenicity,and cell proliferation,resulting in increases in apoptosis and cell cycle arrest in the G2/M phase(p<0.05).NT157 treatment inhibited IRS1/2,JAK2/STAT,and NFκB signaling,and it activated the AP-1 complex,downregulated four oncogenes(CCND1,MYB,WT1,and NFKB1),and upregulated three apoptotic-related genes(CDKN1A,FOS,and JUN)(p<0.05).NT157 induced genotoxic stress in a JAK2/STAT-independent ***157 inhibited erythropoietin-independent colony formation in cells from polycythemia vera patients(p<0.05).These findings further elucidate the mechanism of NT157 action in a MPN context and suggest that targeting IRS1/2 proteins may represent a promising therapeutic strategy for MPN.

关键词： JAK2 IGF1R neoplasms STAT3

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