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Transarterial administration of integrin inhibitor loaded nanoparticles combined with transarterial chemoembolization for treating hepatocellular carcinoma in a rat model

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World Journal of Gastroenterology 2016年第21期22卷 5042-5049页

作者： Jun Qian elsie oppermann Andreas Tran Ulli Imlau Kun Qian Thomas Josef Vogl Department of Radiology Union Hospital Huazhong University of Science and Technology Institute for Diagnostic and Interventional Radiology Johann Wolfgang Goethe University

AIM: To compare the effect of transarterial chemoembolization(TACE) plus GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-SerPro, integrin-inhibitor) loaded nanoparticles with TACE alone or TACE + GRGDSP in a rat model of liver tumor. METHODS: Morris hepatoma 3924 A tumors were implanted in the livers of 30 ACI rats. The ACI rats were divided randomly into three groups(10 animals each). Tumor volume before treatment(V1) was examined by magnetic resonance imaging(MRI), and then, after laparotomy and placement of a PE-10 catheter into the hepatic artery, the following interventional protocols were performed: TACE(mitomycin C + lipiodol + degradable starch microspheres) + GRGDSP loaded nanoparticles for group A; TACE + GRGDSP for group B(control group 1); TACE alone for group C(control group 2). Tumor volume(V2) was assessed by MRI and the mean ratio of the post-treatment to pretreatment tumor volumes(V2/V1) was calculated. Immunohistochemical analysis was performed to assess the quantification of matrix metalloprotein 9(MMP-9) and vascular endothelial growth factor(VEGF) positive tumor cells in each treatment ***: The mean tumor growth ratios(V2/V1) were 1.3649 ± 0.1194 in group A, 2.0770 ± 0.1595 in group B, and 3.2148 ± 0.1075 in group C. Compared with groups B and C, group A showed a significant reduction in tumor volume. Lower expression of MMP-9 and VEGF in hepatocellular carcinoma was observed in group A than in groups B and C. The angiogenesis of tumor was evaluated using anti-VEGF antibodies, and the metastasis of tumor was assessed using antiMMP-9 antibody. MMP-9 and VEGF were expressed in all specimens. The immunoexpression of these proteins was confirmed by the presence of red cytoplasmic staining in tumor cells. Lower expression of MMP-9 and VEGF in hepatocellular carcinoma was observed in group A than in groups B and ***: Transarterial administration of integrin inhibitor loaded nanoparticles combined with TACE evidently retards tumor growth and intrahepatic met

关键词： Hepatocellular carcinoma Transarterial chemoembolization Integrin inhibitor Nanoparticles Matrix metalloprotein 9 Vascular endothelial growth factor ACI rats

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血管生成抑制剂烟曲霉素衍生物在介入治疗肝细胞癌实验中的应用

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中华放射学杂志 2006年第1期40卷 13-16页

作者：钱骏 Vossoughi Daryusch oppermann elsie Vogl Thomas 冯敢生华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科 Department of Diagnostic and Interventional Radiology Frankfurt University HospitalGermany法兰克福60590

目的研究经肝动脉化疗栓塞术结合肝动脉灌注血管生成抑制剂合成的烟曲霉素衍生物(TNP470)治疗ACI大鼠肝细胞癌的疗效。方法在20只雄性ACI大鼠肝包膜下移植MorrisHepatoma3924A肝癌小瘤块(2mm3),移植术后第13天时进行MR检查,测量肿瘤体积... 详细信息

目的研究经肝动脉化疗栓塞术结合肝动脉灌注血管生成抑制剂合成的烟曲霉素衍生物(TNP470)治疗ACI大鼠肝细胞癌的疗效。方法在20只雄性ACI大鼠肝包膜下移植MorrisHepatoma3924A肝癌小瘤块(2mm3),移植术后第13天时进行MR检查,测量肿瘤体积V1,第14天时,在荷瘤大鼠经胃十二指肠动脉逆行插管至肝动脉而采取以下介入治疗方案:治疗组:碘化油(0.1ml)+丝裂霉素(0.1mg)+TNP470(5.0mg)(10只);对照组:碘化油(0.1ml)+丝裂霉素(0.1mg)(10只)。治疗后再次进行MR检查测量肿瘤体积V2,比较肝肿瘤体积变化(V2/V1)。结果治疗组和对照组大鼠经介入治疗前后的肝肿瘤平均体积分别为0.04cm3和0.15cm3以及0.04cm3和0.34cm3。治疗组和对照组肿瘤体积平均增长倍数(V2/V1)分别为4.11和9.14。与对照组相比,治疗组能明显抑制肝肿瘤体积的增长(P<0.01)。结论在ACI大鼠肝细胞癌模型,采用肝动脉化疗栓塞术结合肝动脉灌注血管生成抑制剂TNP470的治疗方法可明显抑制肝肿瘤体积的生长。

关键词：癌,肝细胞放射学介入性血管生成抑制剂

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Controlled and reversible induction of differentiation and activation of adult human hepatocytes by a biphasic culture technique

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World Journal of Gastroenterology 2005年第14期11卷 2080-2087页

作者： Marcus K.H. Auth Kim A. Boost Kerstin Leckel Wolf-Dietrich Beecken Tobias Engl Dietger Jonas elsie oppermann Philip Hilgard Bernd H. Markus Wolf-Otto Bechstein Roman A. Blaheta Universit(a|¨)ts-Kinderklinik Essen Abteilung für Allgemeine P(a|¨)diatrie Germany Zentrum der An(a|¨)sthesiologie und Wiederbelebung Johann Wolfgang Goethe-Universit(a|¨)t Frankfurt am MainGermany Klinik für Allgemein-und Gef(a|¨)βchirurgie Germany Klinik für Urologie und Kinderurologie Zentrum der Chirurgie Johann Wolfgang Goethe-Universit(a|¨)tFrankfurt am MainGermany Klinik für Allgemein- und Gef(a|¨)βchirurgie Germany Universit(a|¨)tsklinikum Essen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie Germany Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie St(a|¨)dt. Klinikum Kemperhof KoblenzGermany

AIM:Clinical application of human hepatocytes (HC) is hampered by the progressive loss of growth and differentiation in vitro. The object of the study was to evaluate the effect of a biphasic culture technique on expression and activation of growth factor receptors and differentiation of human adult HC. METHODS: Isolated HC were sequentially cultured in a hormone enriched differentiation medium (DM) containing nicotinamide, insulin, transferrin, selenium, and dexame-thasone or activation medium (AM) containing hepatocyte growth factor (HGF), epidermal growth factor (EGF), and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GMCSF). Expression, distribution and activation of the HC receptors (MET and EGFR) and the pattern of characteristic cytokeratin (CK) filaments were measured by fluorometry, confocal microscopy and Western blotting. RESULTS: In the biphasic culture system, HC underwent repeated cycles of activation (characterized by expression and activation of growth factor receptors) and re-differentiation (illustrated by distribution of typical filaments CK-18 but low or absent expression of CK-19). In AM increased expression of MET and EGFR was associated with receptor translocation into the cytoplasm and induction of atypical CK-19. In DM low expression of MET and EGFR was localized on the cell membrane and CK-19 was reduced. Receptor phosphorylation required embedding of HC in collagen type I gel. CONCLUSION: Control and reversible modulation of growth factor receptor activation of mature human HC can be accomplished in vitro, when defined signals from the extracellular matrix and sequential growth stimuli are provided. The biphasic technique helps overcome dedifferentiation, which occurs during continuous stimulation by means of growth factors.

关键词： Human hepatocytes Differentiation Hepatocyte growth factor Epidermal growth factor HGF receptor EGF receptor Cytokeratin Collagen gel

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Tierexperimentelle Untersuchungen zur Effektivitt der kombinierten transarteriellen Chemoembolisation (TACE) und Laserinduzierten Thermotherapie (LITT)

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Current Medical Science 2005年第3期 332-334页

作者：钱骏,倪岚,Maataoui Adel,oppermann elsie,Vogt Thomas Joesf Rntgenabteilung Xiehe Klinik Tongji Medizinische Institut Huazhong Universitt fr Wissenschaft und Technik Zellbiologische Abteilung Tongji Medizinische Institut Huazhong Universitt fr Wissenscha ft und Technik Institut fr Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universittsklinikum Frankfurt am Main Institut fr Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universittsklinikum Frankfurt am Main Institut fr Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universittsklinikum Frankfurt am Main Wuhan 430022 China Wuhan 430030 China 60590 Frankfurt Deutschland 60590 Frankfurt Deutschland 60590 Frankfurt Deutschland

Evaluation der Effektivitt der Kombinationsbehandlung von TACE und LITT im Kleintiermodell. Lebermetastase wurde nach subkapsulrer Injektion von den Tumorzellen (CC531) in den WAG Ratte (n=30) implantiert (Tag 0). An dem 13. Tag danach wurde die Tumorvolumina (V1) magnettomographisch bestimmt. Im Anschlu erfolgte nach Laparatomie die folgende Therapieprotokolle: (A) TACE allein (0,1 mg Mitomycin C + 0,1 ml Lipiodol + 5,0 mg DSM) (n=10); (B) LITT allein (n=10); (C) TACE + LITT (n=10). Zur Effektivittsbeurteilung der unterschiedlichen Therapieprotokolle erfolgte eine erneute magnettomographische Bestimmung der Tumorvolumina (V2). Das durchschnittliche Tumorvolumen der Gruppen A, B und C vor und nach interventioneller Therapie betrug 0,1100 cm3 und 0,5988 cm3, 0,1108 cm3 und 0,6763 cm3 sowie 0,1110 cm3 und 0,3503 cm3. Das errechnete durchschnittliche Verhltnis (V2/V1) betrug 5,42, 6,14 sowie 3,14. Im Vergleich zu Kontrollegruppen A und B konnte für Therapiegruppe C eine signifikant (P<0,01) geringere Tumorvolumenzunahme im Beobachtungszeitraum ermittelt werden. Im Vergleich zu den Kontrollgruppen konnte das Wachstum der induzierten Lebertumoren unter Behandlung mittels TACE + LITT im Tiermodell statistisch signifikant gehemmt werden.

关键词： Lebermetastase Transarterielle Chemoembolisation Laserinduzierte Therapie

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白芨在介入治疗大鼠肝细胞癌实验中的比较研究

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中华肝脏病杂志 2005年第2期13卷 143-144页

作者：钱骏郑传胜吴汉平黎维勇 Vossoughi Daryusch elsie oppermann Thomas Vogl 冯敢生华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科武汉430022 法兰克福大学附属医院放射科

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,经肝动脉化疗栓塞术(TACE)被公认为治疗不可切除性中、晚期肝癌的一种重要手段[1].本研究旨在通过建立肝细胞癌大鼠模型,在此模型上考察以白芨微粒作肝动脉栓塞剂并与抗肿瘤血管生成药物、免疫反应调节... 详细信息

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,经肝动脉化疗栓塞术(TACE)被公认为治疗不可切除性中、晚期肝癌的一种重要手段[1].本研究旨在通过建立肝细胞癌大鼠模型,在此模型上考察以白芨微粒作肝动脉栓塞剂并与抗肿瘤血管生成药物、免疫反应调节剂相比介入治疗大鼠肝细胞癌的疗效.

关键词：白芨大鼠肝细胞介入治疗大鼠模型常见成药肝动脉栓塞手段实验中国

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Experimentelle Untersuchung zur Effektivitt der transarteriellen Immuno-Chemoembolisation des hepatozellulren Karzinoms im Kleintiermodell

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Current Medical Science 2005年第3期 329-331+334页

作者：钱骏,倪岚,Vossoughi Daryusch,oppermann elsie,Maataoui Adel,Vogl Thomas Josef Rntgenabteilung Xiehe Klinik Tongji Medizinische Institut Huazhong Universitt fr Wissenschaft und Technik Zellbiologische Abteilung Tongji Medizinische Institut Huazhong Universitt fr Wissenscha ft und Technik Institut fr Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universittsklinikum Frank furt am Main Institut fr Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universittsklinikum Frank furt am Main Institut fr Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universittsklinikum Frank furt am Main Institut fr Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universittsklinikum Frank furt am Main Wuhan 430022 China Wuhan 430030 China 60590 Frankfurt Deuts 60590 Frankfurt Deuts 60590 Frankfurt Deuts 60590 Frankfurt Deuts

Zusammenfassung: Evaluierung der kombinierten Therapie bestehend aus transarterieller Chemoembolisation (TACE) und lokaler Immunotherapie des hepatozellulren Karzinoms (HCC) am Kleintiermodell. Bei mnnlichen ACI-Ratten (n=30) erfolgte nach subkapsulrer Implantation eines soliden Morris Hepatoms (2 mm3) in den linken Leberlappen (Tag 0) die magnettomographische Tumorvolumenbestimmung (V1: Tag 13). Nach retrograder Katheterisierung der Arteria gastroduodenalis wurden die Tiere entsprechend den folgenden Therapieschemata behandelt (Tag 14): (A) TACE (0,1 mg Mitomycin C+0,1 ml Lipiodol)+( TNF (7,5μg)+IL-2 (5×103IU) (n=10); (B) TACE+OK-432 (0,05 mg) +IL-2 (5×103 IU) (n=10); (C) TACE allein (Kontrollgruppe, n=10). Zu Beurteilung des Therapieerfolges der unterschiedlichen Behandlungsprotokolle wurde das Tumorvolumen (V2) erneut magnettomographisch ermittelt (Tag 28). Das durchschnittliche Tumorvolumenverhltnis (V2/V1) betrug 7,30, 6,53 und 9,14 in Gruppe A, B und C. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten die Therapiegruppen A (P<0,05) und B (P<0,01) ein statistisch signifikant geringeres Tumorvolumenverhltnis (V2/V1). Das Wachstum des induzierten Morris Hepatom wurde unter der kombinierten Therapie von TACE und lokaler Immunotherapie im Tiermodell signifikant, im Vergleich zur Kontrollgruppe, gehemmt

关键词： hepatozellulres Karzinom Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Immunotherapie

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Tierexperimentelle Untersuchungen zur Effektivittder transarteriellen Chemoembolisation (TACE) unter Einsatz von Bletilla striata

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Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Sciences) 2005年第6期25卷 706-708页

作者：钱骏 Vossoughi Daryusch Maataoui Adel oppermann elsie Bechstein Wolf Vogl Thomas Josef Rntgenabteilung Xiehe Klinik Tongji Medizinische Institut Huazhong Universitt Wuhan 430022 China Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universittsklinikum Frankfurt am Main 60590 Frankfurt Deutschland

Zusammenfassung： Evaluierung der Effektivitat yon Bletilla striata bei transerteriellen Chemoembolisation （TACE） im Kleintiermodell. Nach subkapsularer Implantation （Tag 0） eines soliden Morris Hepatoms （2 mm^3） bei ACI-Ratten （n=30） wurden am 13. Tag die Tumorvolumina （V1） magnettomographisch bestimmt. Im Anschlu erfolgten nach Laparatomie die retrograde Katheterisierung der Arteria gastroduodenalis und die Anwendung folgender Therapieprotokolle.. （A） TACE （0,1 mg Mitomycin C ＋ 0,1 mL Lipiodol）＋ Bletilla striata （1,0 mg）（n=10）; （B） TACE （ Bletilla striata （1,0mg）＋ Ligatur （n=10）;（C） TACE allein （Kontrollgruppe, n=10）. Zur Effektivitatsbeurteilung der unterschiedlichen Therapieprotokolle erfolgte am 28. Tag eine erneute magnettomographische Bestimmung der Tumorvolumina （V2）. Das durchschnittliche Tumorvolumen der Gruppen A, B und C vor und nach interventioneller Therapie betrug 0,0355 cm^3 und 0, 2248 cm^3 , 0,0374 cm^3 und 0,0573 cm^3 sowie 0,0380 cm^3 und 0,3674 cm^3. Das errechnete durchschnittliche Verhaltnis （V2/V1） betrug 6,28, 1,53 sowie 9,14. Im Vergleich zur Kontrollgruppe C konnte somit fur Therapiegruppe B eine signifikant （P〈0.01） geringere Tumorvolumenzunahme im Beobachtungszeitraum ermitteh werden, wkhrend zwischen Gruppe A und Gruppe C keine statistisch signifikanten （P〉0.05） Unterschiede im Tumorwachstum festgestelh werden konnten. Das Wachstum der induzierten Lebertumoren konnte unter Behandlung mittels TACE ＋ Bletilla striata ＋Ligatur im Tiermodell statistisch signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe gehemmt werden. Schlüsselworter： Lebertumor; TACE; Bletilla striata

关键词： Lebertumor TACE Bletilla striata

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白芨应用于大鼠实验性肝细胞癌介入治疗的研究

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中国医院药学杂志 2005年第5期25卷 391-394页

作者：钱骏郑传胜吴汉平 Daryusch Vossoughi elsie oppermann Vogl Thomas 冯敢生华中科技大学同济医学院附属协和医院湖北武汉430022 法兰克福大学附属医院德国法兰克福60590

目的比较白芨和免疫反应调节剂、抗血管生成药物在介入经肝动脉化疗栓塞术(transarterialchemoembolization,TACE)治疗ACI大鼠肝细胞癌实验中的疗效。方法在70只♂ACI大鼠肝包膜下植入MorrisHepatom3924A肝癌瘤块(2mm3),移植术后13d进... 详细信息

目的比较白芨和免疫反应调节剂、抗血管生成药物在介入经肝动脉化疗栓塞术(transarterialchemoembolization,TACE)治疗ACI大鼠肝细胞癌实验中的疗效。方法在70只♂ACI大鼠肝包膜下植入MorrisHepatom3924A肝癌瘤块(2mm3),移植术后13d进行磁共振(MRI)检查,测量肿瘤体积V1,第14天时,经腹部切开术及胃十二指肠动脉逆行插管至肝动脉而采取以下介入治疗方案(A)丝裂霉素+碘油+肿瘤坏死因子(TNFα)+白介素2(IL2)(n=10);(B)丝裂霉素+碘油+链球菌提取物(OK432)+IL2(n=10);(C)丝裂霉素+碘油+烟曲霉素(TNP470)(n=10);(D)丝裂霉素+碘油+血管内皮抑素+endostatin)(n=10);(E)丝裂霉素+碘油+白芨(n=10);(F)丝裂霉素+碘油+白芨+肝动脉结扎(n=10);(G)丝裂霉素+碘油(对照组,n=10)。13d后再次进行MRI检查以确定肿瘤体积V2变化,比较肝肿瘤体积生长率V2/V1。结果介入治疗后肿瘤体积与治疗前肿瘤体积之比(V2/V1)分别为A组7.30、B组6.53、C组4.01、D组7.78、E组6.28、F组1.53、G组9.14。与对照组相比,采取B、C、E、F组的治疗方案能有效抑制肝肿瘤的生长(P0.05)。其中,F组的疗效最佳且未见肝内肿瘤转移。结论白芨作为肝动脉栓塞剂并结合化疗药和肝动脉结扎?

关键词：癌肝细胞白芨介入治疗

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白芨在经肝动脉化疗栓塞术治疗大鼠肝细胞癌实验中的应用

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中华放射学杂志 2005年第3期39卷 310-312页

作者：钱骏吴汉平郑传胜黎维勇 Vossoughi Daryusch oppermann elsie Vogl Thomas 冯敢生华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科 Department of Diagnostic and Interventional Radiology Frankfurt University HospitalGermany60590

目的评价白芨在经肝动脉化疗栓塞术(transarterialchemoembolization,TACE)治疗ACI大鼠肝细胞癌实验中的应用价值。方法在30只ACI大鼠肝包膜下植入MorrisHepatom3924A肝癌瘤块(2mm3),移植术后13d进行MR检查,测量肿瘤体积(V1),第14天时,经大鼠胃十二指肠动脉逆行插管至肝动脉,采取以下治疗方案A组01mg丝裂霉素+01ml碘油+10mg白芨(10只);B组01mg丝裂霉素+01ml碘油+10mg白芨+肝动脉结扎(10只);C组01mg丝裂霉素+01ml碘油(对照组,10只)。13d后再次进行MR检查以测量肿瘤体积(V2),比较肝肿瘤体积生长率(V2/V1)。结果介入治疗后与治疗前肿瘤体积之比(V2/V1)分别为A组628,B组153,C组914。与对照组C相比,采取A、B组的治疗方案均能抑制肝肿瘤的生长(P<005和P<001),A组与B组之间的肿瘤生长率差异亦有统计学意义(P<001)。结论白芨作为肝动脉栓塞剂,结合局部化疗术和肝动脉结扎术能明显抑制大鼠肝细胞癌的生长。

关键词：白芨治疗大鼠肝细胞经肝动脉化疗栓塞术肿瘤体积碘油丝裂霉素 ACI 应用价值

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ACI大鼠肝细胞癌模型的免疫化疗栓塞术研究

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放射学实践 2005年第12期20卷 1090-1092页

作者：陈葆竑钱骏梁惠民 Vossoughi Daryusch oppermann elsie Vogl Thomas 冯敢生华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科武汉430022 Frankfurt Department of Diagnostic and Interventional RadiologyFrankfurt University HospitalGermany60590

目的:评价生物反应调节剂(BRM)经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗ACI大鼠肝细胞癌的疗效。方法:在30只雄性ACI大鼠肝包膜下植入Morris Hepatom 3924A肝癌瘤块(2 mm3),移植术后13天行MRI检查,测量肿瘤体积V1;第14天时,经腹部切开术及胃十二... 详细信息

目的:评价生物反应调节剂(BRM)经肝动脉化疗栓塞术(TACE)治疗ACI大鼠肝细胞癌的疗效。方法:在30只雄性ACI大鼠肝包膜下植入Morris Hepatom 3924A肝癌瘤块(2 mm3),移植术后13天行MRI检查,测量肿瘤体积V1;第14天时,经腹部切开术及胃十二指肠动脉逆行插管而采取以下3种介入治疗方案:①A组,0.1 mg丝裂霉素、0.1 ml碘油、7.5μg TNFα和5×103IU IL-2(n=10);②B组,0.1 mg丝裂霉素、0.1 ml碘油、0.05 mg链球菌提取物(OK-432)和5×103IU IL-2(n=10);③C组(对照组),0.1 mg丝裂霉素、0.1 ml碘油(n=10);13天后再次行MRI检查以确定肿瘤体积V2变化。比较肝肿瘤体积生长率V2/V1。结果:肿瘤治疗前和治疗后体积分别为A组0.0377 cm3和0.2752 cm3;B组0.0344 cm3和0.2233 cm3;C组0.0380 cm3和0.3398 cm3。介入治疗后肿瘤体积与治疗前肿瘤体积之比(V2/V1)分别为A组7.31、B组6.53、C组9.14。与对照组相比,采取A组的治疗方案能抑制肝肿瘤体积的生长(P=0.042),采取B组的治疗方案能明显抑制肿瘤的生长(P=0.004)。结论:采取免疫化疗栓塞术能有效抑制ACI大鼠肝细胞癌的生长。

关键词：癌,肝细胞化学栓塞,治疗性放射学,介入性

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