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2000全国肿瘤学术大会

作者：陈忠平 Anne Monks Timothy G.Myers edward a.sausville Dominic A.Scudiero Lawrence C.Panasci

目的:探讨核苷酸切除修复（NER,nucleotide excision repair）系统的重要因子切除修复交叉互补基因2（excision repair cross-com- plementing rodent repair deficiency gene 2,ERCC2）表达与人肿瘤对抗癌药耐药的关系。方法:采用 western blot 检测美国国家癌症研究所（National Cancer Institute,NCI）用于抗癌药筛选的60株人肿瘤细胞的 ERCC2表达,并与170种抗癌药物的细胞毒试验结果进行相关性分析。结果:肿瘤细胞 ERCC2的蛋白表达水平高低不一,其中6株细胞的 ERCC2蛋白水平在可测定范围以下。ERCC2蛋白水平与肿瘤细胞对化疗药物耐药的相关性在170种抗癌药物中有28种非常显著（p ＜0.05）。根据药物作用机理分析,肿瘤细胞 ERCC2表达与其对烷化剂和抗有丝分裂剂类抗癌药耐药相关性显著。结论:肿瘤细胞具有 DNA 修复能力,如核苷酸切除修复,更具体是具有 ERCC2基因表达将表现为对主要是烷化剂和抗有丝分裂剂类抗癌药的耐药。

关键词：核苷酸切除修复切除修复交叉互补基因2 化疗/耐药烷化剂类抗癌药

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人肿瘤细胞ERCC2基因表达与抗癌药耐药的相关性

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中山医科大学学报 2001年第3期22卷 170-173,191页

作者：陈忠平 Anne MONKS Timothy G.MYERS edward a.sausville Dominic A.SCUDIERO Lawrence C.PANASCI 中山医科大学肿瘤防治中心神经外科广东广州510060 Frederick Cancer Research and Development Center Information Technology Branch National Cancer Institute Developmental Therapeutics Programme National Cancer InstituteExecutive Plaza NorthSuite8436130ExecutiveBlvd

【目的】探讨切割修复交叉互补基因 2 (excisionrepaircross complementingrodentrepairdeficiencygene 2 ,ERCC2 )表达与人肿瘤对抗癌药耐药的关系。【方法】采用Westernblot检测美国国家癌症研究所 (NationalCancerInstitute,NCI)用于抗癌药筛选的 6 0株人肿瘤细胞的ERCC2表达 ,并与 170种抗癌药物的细胞毒试验结果进行相关性分析。【结果】肿瘤细胞ERCC2的蛋白表达水平高低不一 ,其中 6株细胞的ERCC2蛋白水平在可测定范围以下。 170种抗癌药物中有 2 8种化疗药物的耐药性与肿瘤细胞的ERCC2蛋白水平相关性显著或非常显著。根据药物作用机理分析 ,肿瘤细胞ERCC2表达与其对烷化剂和抗有丝分裂剂类抗癌药耐药相关性显著。【结论】肿瘤细胞具有DNA修复能力 ,如核苷酸切割修复。

关键词： DNA修复切割修复交叉互补基因2 抗肿瘤药烷化剂耐药性 ERCC2 基因表达

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Population Pharmacokinetics of UCN-01

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Journal of Cancer Therapy 2013年第10期4卷 1513-1519页

作者： Charlene A. Baksh Martin J. Edelman edward A. sausville William D. Figg Hao Zhu Kenneth S. Bauer Clinical Pharmacology Research Core National Cancer Institute National Institutes of Health Bethesda USA Department of Pharmacy Practice and Science University of Maryland Baltimore School of Pharmacy Baltimore USA Office of Clinical Pharmacology Food and Drug Administration Silver Spring USA University of Maryland Greenbaum Cancer Center Baltimore USA

UCN-01 (7-Hydroxystaurosporine) is an investigational anticancer agent that is currently being evaluated as targeted therapy in phase II clinical studies. The aims of this work were to describe the population pharmacokinetics of UCN-01 in patients with advanced solid tumors, and to identify covariates in patients with advanced solid tumors that affected the pharmacokinetic parameters of UCN-01. The utility of performing this research is to provide optimization of treatment and individualized dose therapy for minimization of toxicity. So, in addition to elucidating the population pharmacokinetic parameter estimates from a Phase I trial where UCN-01 was given in combination with carboplatin in patients with advanced solid tumors, and a trial where the drug was given alone as a 72-hour infusion in the same type of population, a covariate analysis was performed in order to identify pharmacokinetic determinants of UCN-01. Using NONMEM to perform nonlinear mixed-effects modeling, a linear two-compartment model was found to provide the best fit for UCN-01 data. A meta-analysis was performed, which included pooled 3-hour and 72-hour infusion data, and provided population pharmacokinetic estimates for CL (0.0157 L/hr [6.1%RSE]), V1 (2.51 L [10.0% RSE]), Q (4.05 L/hr [14.3% RSE]), and V2 (8.39 L [6.6% RSE]). Inter-individual variability was found for each of the main pharmacokinetic parameters to be ETACL (44.9% [20.8% RSE]), ETAV1 (43.9% [39.8% RSE]), ETAQ (6.09% [62.5% RSE]), and ETAV2 (4.17% [30.0% RSE]). Body surface area was found to be a statistically-significant variable from one of the individual study analyses (3-hour infusion). Population PK modeling has contributed to a better understanding of the clinical pharmacology of UCN-01. Dose individualization may improve treatment with UCN-01. Further clinical development may be supported by optimization of combination chemotherapy.

关键词： Pharmacokinetics UCN-01 7-Hydroxystaurosporine Pharmacometrics Population Modeling Phase I Clinical Pharmacology

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