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Structural basis of signal recognition and regulation at the full-length glucagon receptor

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中国生物化学与分子生物学会第十二届全国会员代表大会暨2...

作者： beili wu CAS Key Laboratory of Receptor Research Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of Sciences

The human glucagon receptor(GCGR) belongs to the class B G protein-coupled receptor(GPCR) family and plays a key role in glucose homeostasis and the pathophysiology of type 2 *** we report two crystal structures of full-length GCGR containing both extracellular domain(ECD) and transmembrane domain(TMD) at different conformational ***,the stalk region,which connects the ECD and TMD,and the first extracellular loop(ECL1) undergo major conformational changes in secondary structure during peptide ligand binding,forming key interactions with the ***/deuterium exchange,disulfide cross-linking and molecular dynamics studies suggest that the stalk and ECL1 play critical roles in modulating peptide ligand binding and receptor *** further propose a dual-binding-site trigger model for GCGR activation,which requires conformational changes of the stalk,ECL1 and *** insights into the full-length GCGR structure deepen our understanding about the signaling mechanisms of class B GPCRs.

关键词： GPCR glucagon receptor signaling structural studies

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中药活性成分对矽肺的药理作用机制研究进展

环境与职业医学 2023年第8期40卷 981-988页

作者：杜琪斌吴冬晴谭艺莲罗怡然吴蓓丽谷丽丽杭州医学院药学院(药物研究所) 浙江杭州310013

截至2021年底,全国累计报告职业性尘肺病病例91.5万例,现存病例45万例。矽肺是一种常见的且有严重危害性的尘肺疾病,因长期吸入大量游离的二氧化硅(SiO_(2))粉尘引起肺部广泛的结节性纤维化,最终发展成矽肺。由于其具体的致病机制尚未阐... 详细信息

截至2021年底,全国累计报告职业性尘肺病病例91.5万例,现存病例45万例。矽肺是一种常见的且有严重危害性的尘肺疾病,因长期吸入大量游离的二氧化硅(SiO_(2))粉尘引起肺部广泛的结节性纤维化,最终发展成矽肺。由于其具体的致病机制尚未阐明,相关的研究进展较为缓慢,现今依旧缺乏有效的治疗和干预药物。随着国家对中药重视程度的增加,且中药在矽肺的治疗方面有独特优势,我国关于中药活性成分治疗矽肺的研究越来越多,但大多数仍处于临床前研究阶段。本文认为一些中药治疗矽肺必须在整体动物实验观察病理改变,明确其药效作用,对其涉及的多种靶点和通路进行进一步的研究,阐明其具体作用机制。同时可加强中药活性成分解析研究,抑或是改造修饰活性成分结构,进而增强其治疗矽肺的药理活性,实现临床前研究阶段向临床研究的成果转化。

关键词：矽肺中药活性成分炎症反应氧化应激细胞凋亡

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G蛋白偶联受体的结构研究与药物研发

科学通报 2018年第14期63卷 1361-1373页

作者：杨振霖吴蓓丽中国科学院上海药物研究所中国科学院受体结构与功能重点实验室上海201203 上海科技大学生命科学与技术学院上海201210

G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors,GPCRs)是人体内最大的膜受体蛋白家族,具有保守的7次跨膜螺旋结构.GPCR可识别细胞外的各种信号分子,如激素、神经递质、离子、光、气味分子等,与之结合后发生构象改变,随后与细胞内的效应蛋... 详细信息

G蛋白偶联受体(G protein coupled receptors,GPCRs)是人体内最大的膜受体蛋白家族,具有保守的7次跨膜螺旋结构.GPCR可识别细胞外的各种信号分子,如激素、神经递质、离子、光、气味分子等,与之结合后发生构象改变,随后与细胞内的效应蛋白(包括G蛋白、GPCR激酶GRK和阻遏蛋白)相互作用,从而诱导各种细胞反应.作为分布最广泛的细胞表面蛋白,GPCR在所有重要的生理活动中发挥不可或缺的功能作用,是心血管疾病、神经系统疾病、炎症、代谢性疾病、癌症等多种疾病的重要药物靶点.美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物中约34%以GPCR为作用靶点,2011~2015年间,GPCR药物的销售份额占据全球上市药物的27%.近年来,GPCR的结构生物学研究取得了长足的发展,研究成果揭示了GPCR对配体识别和信号转导的分子机制,并为基于结构的药物研发提供了重要信息.本文详细介绍GPCR的结构研究与药物研发进展,并就GPCR结构和功能研究的未来发展方向提出建议.

关键词： G蛋白偶联受体药物靶标三维结构配体基于结构的药物研发

High-throughput screening of SARS-CoV-2 main and papain-like protease inhibitors

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Protein & Cell 2023年第1期14卷 17-27页

作者： Yi Zang Mingbo Su Qingxing Wang Xi Cheng Wenru Zhang Yao Zhao Tong Chen Yingyan Jiang Qiang Shen Juan Du Qiuxiang Tan Peipei Wang Lixin Gao Zhenming Jin Mengmeng Zhang Cong Li Ya Zhu Bo Feng Bixi Tang Han Xie Ming-Wei Wang Mingyue Zheng Xiaoyan Pan Haitao Yang Yechun Xu beili wu Leike Zhang Zihe Rao Xiuna Yang Hualiang Jiang Gengfu Xiao Qiang Zhao Jia Li The National Center for Drug Screening Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China State Key Laboratory of Drug Research and CAS Key Laboratory of Receptor Research Shanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China School of Pharmaceutical Science and Technology Hangzhou Institute for Advanced StudyUCASHangzhou 310024China School of Chinese Materia Medica Nanjing University of Chinese MedicineNanjing 210023China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China State Key Laboratory of Virology Wuhan Institute of VirologyCenter for Biosafety Mega-ScienceChinese Academy of SciencesWuhan 430071China Shanghai Institute for Advanced Immunochemical Studies and School of Life Science and Technology ShanghaiTech UniversityShanghai 201210China CAS Center for Excellence in Biomacromolecules Chinese Academy of SciencesBeijing 100101China Zhongshan Branch the Institute of Drug Discovery and DevelopmentChinese Academy of SciencesGuangdong 528400China

The global COVID-19 coronavirus pandemic has infected over 109 million people,leading to over 2 million deaths up to date and still lacking of effective drugs for patient ***,we screened about 1.8 million small molecules against the main protease(M^(pro))and papain like protease(PL^(pro)),two major proteases in severe acute respiratory syndrome-coronavirus 2 genome,and identified 1851M^(pro)inhibitors and 205 PL^(pro)inhibitors with low nmol/l activity of the best *** these inhibitors,eight small molecules showed dual inhibition effects on both M^(pro)and PL^(pro),exhibiting potential as better candidates for COVID-19 *** best inhibitors of each protease were tested in antiviral assay,with over 40%of M^(pro)inhibitors and over 20%of PL^(pro)inhibitors showing high potency in viral inhibition with low *** X-ray crystal structure of SARS-CoV-2 M^(pro)in complex with its potent inhibitor 4a was determined at 1.8Å*** with docking assays,our results provide a comprehensive resource for future research on anti-SARS-CoV-2 drug development.

关键词： high-throughput screening SARS CoV-2 main papain-like proteases

Structural Studies of HIV-1 Co-receptor

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Structural Studies of HIV-1 Co-receptor

第一届国际暨第十三次中国生物物理学术大会

作者： beili wu Qiuxiang Tan Ya Zhu Gye Won Han Gustavo Fenalti Vsevolod Katritch Tracy Handel Vadim Cherezov Qiang Zhao Raymond C.Stevens CAS Key Laboratory of Receptor Research Shanghai Institute of Materia Medica Chinese Academy of Sciences Department of Molecule Biology The Scripps Research Institute 10550 North Torrey Pines Road La Jolla CA 92037 USA University of California San Diego Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences La Jolla CA 92093 USA

＜正＞Chemokine receptors are critical regulators of cell migration in the context of immune surveillance,inflammation and *** G protein-coupled chemokine receptors,CXCR4 and CCR5,are principle co-receptors for HIV-1 *** we report five independent crystal structures of CXCR4 bound to an antagonist small molecule IT1t and a

关键词：

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虚拟家庭负荷生成方法的研究

智慧电力 2021年第3期49卷 67-73页

作者：吴蓓莉辛洁晴韩跃峻上海交通大学上海200240 国网上海市北供电公司上海200072

针对非侵入式家庭负荷监测所需家庭用电设备实时运行数据难以获取的问题,分析不同家庭家电配置差异及使用习惯特性,提出虚拟家庭负荷生成方法。首先,采用多项式负荷模型生成家电负荷波形。其次,融合不同代际结构家庭家电配置和家电运行... 详细信息

针对非侵入式家庭负荷监测所需家庭用电设备实时运行数据难以获取的问题,分析不同家庭家电配置差异及使用习惯特性,提出虚拟家庭负荷生成方法。首先,采用多项式负荷模型生成家电负荷波形。其次,融合不同代际结构家庭家电配置和家电运行习惯特点,基于蒙特卡洛仿真生成计及家庭成员年龄、数量、身份用电关联的家庭用电时间分布。最后,虚拟生成4类典型的家庭日用电负荷曲线。研究结果表明,该方法虚拟生成的家庭用电负荷波形与实测波形的功率平均相对误差小,可生成最接近实际情况的虚拟家庭负荷波形,另外家庭用户关联性用电生成了大范围覆盖的低采样率实验数据,可用于后续非侵入式负荷辨识的检验,是目前所有方法中的最优方法。

关键词：高速电力线载波非侵入式负荷监测多项式负荷模型蒙特卡洛仿真用电行为

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G蛋白偶联受体的结构生物学研究

生命的化学 2014年第5期34卷 596-603页

作者：朱亚吴蓓丽中国科学院上海药物研究所中科院受体结构与功能重点实验室

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)在细胞信号转导过程中发挥关键的生理学功能,是极其重要的药物靶标,其三维结构信息对功能研究以及新药研发具有十分重要的意义。近年来,新技术的发展和应用使GPCR的结构生物学研究发生... 详细信息

G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)在细胞信号转导过程中发挥关键的生理学功能,是极其重要的药物靶标,其三维结构信息对功能研究以及新药研发具有十分重要的意义。近年来,新技术的发展和应用使GPCR的结构生物学研究发生了跨越式的发展,本文简要回顾这些新的技术和方法以及已解析的GPCR三维结构,并以CCR5和P2Y12R两种受体的结构为例来具体阐明现阶段GPCR结构生物学研究的内容和意义。

关键词： GPCR 晶体结构 CCR5 P2Y12R

单克隆丙种球蛋白在临床就诊患者中的特点与分布规律的单中心研究

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同方期刊数据库

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中华检验医学杂志 2024年第1期47卷 72-77页

作者：朱丽娜邵文琦朱晶沈若坚吴群潘柏申王蓓丽郭玮上海市老年医学中心检验科上海201104 复旦大学附属中山医院检验科上海200032

目的探讨单克隆丙种球蛋白(M蛋白)在临床就诊患者中的特点与分布规律。方法选择2012年1月至2021年12月在复旦大学附属中山医院就诊并进行毛细管区带电泳的936171例患者(男508449例,女427722例),筛选出异常条带的14945例患者作为研究对象... 详细信息

目的探讨单克隆丙种球蛋白(M蛋白)在临床就诊患者中的特点与分布规律。方法选择2012年1月至2021年12月在复旦大学附属中山医院就诊并进行毛细管区带电泳的936171例患者(男508449例,女427722例),筛选出异常条带的14945例患者作为研究对象,男10173例,女4772例,年龄21~102(65±13)岁。按年龄分为21~30岁(168例)、31~40岁(405例)、41~50岁(1326例)、51~60岁(3068例)、61~70岁(4985例)、71~80岁(3288例)、81~90岁(1519例)、≥91岁(186例)共8组。收集14945例检出异常条带患者的诊断结果,按有无肿瘤分为肿瘤组(5196例)和非肿瘤性组(9749例)。回顾性分析不同性别、年龄和疾病组中异常条带分布情况。14945例患者中,4988例进行了免疫固定电泳试验,排除336例阴性和412例双克隆条带反应,以具有单克隆免疫球蛋白(M蛋白)反应的4240例患者为研究对象,男2794例,女1446例,年龄21~102(67±12)岁。按年龄分为21~30岁(18例)、31~40岁(91例)、41~50岁(364例)、51~60岁(862例)、61~70岁(1455例)、71~80岁(904例)、81~90岁(486例)、≥91岁(60例)共8组,收集患者的诊断结果与免疫球蛋白(Ig)分型(IgA-κ、IgA-λ、IgG-κ、IgG-λ、IgM-κ、IgM-λ、κ、λ)结果,回顾性分析M蛋白在不同性别、年龄和疾病组的分布情况。结果在936171例患者中,电泳图谱表现出异常条带者为14945例,检出率为1.60%;其中,男性和女性异常条带检出率分别为2.00%(10173/508449)和1.12%(4772/427722),差异有统计学意义(P50岁年龄段中,IgG-κ型占比最高;M蛋白阳性的诊断中,排前3位的疾病均为血液系统疾病,分别为浆细胞瘤、M蛋白血症及淋巴瘤。

关键词：电泳毛细管免疫电泳浆细胞瘤单克隆丙种球蛋白单克隆条带

5种有“味酸”药性的蔷薇科果实类药材中水溶性有机酸的测定与分析

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北京中医药大学学报 2017年第7期40卷 578-584页

作者：曹富况作品谢晓梅吴蓓丽张玲安徽中医药大学药学院现代中药安徽省重点实验室安徽230012

目的通过测量5种蔷薇科果实类药材(山楂、木瓜、乌梅、金樱子和覆盆子)的p H值及水溶性有机酸含量,探索"味酸"药性下各药材含水溶性有机酸的异同。方法采用直接电位法和电位滴定法测定5种药材的p H值和可滴定总有机酸含量;采用反相高效... 详细信息

目的通过测量5种蔷薇科果实类药材(山楂、木瓜、乌梅、金樱子和覆盆子)的p H值及水溶性有机酸含量,探索"味酸"药性下各药材含水溶性有机酸的异同。方法采用直接电位法和电位滴定法测定5种药材的p H值和可滴定总有机酸含量;采用反相高效液相色谱三波长切换法辨识并定量测定水溶性有机酸奎尼酸、苹果酸、莽草酸、柠檬酸、富马酸、原儿茶酸和绿原酸的含量。结果 5种药材p H值从低到高依序为乌梅(2.64)山楂(8.39%)>木瓜(7.19%)>金樱子(3.97%)>覆盆子(3.58%)。木瓜和乌梅含有检测的7种有机酸;金樱子未检出绿原酸;覆盆子未检出绿原酸和奎尼酸。各药材中含量较高的有机酸分别是柠檬酸(乌梅1.09%;山楂0.290%;覆盆子0.272%)、莽草酸(木瓜0.753%)和奎尼酸(金樱子0.277%)。数据分析显示,药材p H值与可滴定总有机酸含量呈现良好的负相关(Pearson correlation coefficient为-0.73,P<0.01);5种药材中可滴定总有机酸与柠檬酸在含量高低变化上的表现趋向一致。比较5种药材中各有机酸的含量,呈现出单体有机酸谱变化各异。结论该实验对5种药材的水溶性有机酸类成分进行了较为全面分析,为"味酸"中药的重要物质基础系统表征和量化提供方法思路、积累实验资料;也为《中国药典》将柠檬酸作为乌梅、山楂药材的质量指标成分提供依据。

关键词：蔷薇科果实类药材水溶性有机酸电位法高效液相色谱法