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一个导致视网膜色素变性的RHO基因新突变的鉴定

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中华医学遗传学杂志 2019年第3期36卷 234-237页

作者：白周现刘莉娜胡爽吴庆华孔祥东郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心 450000

目的检测1个视网膜色素变性大家系的致病基因突变。方法收集该家系患者和正常表型成员的临床资料,采集外周血提取基因组DNA。应用高通量测序法筛查、Sanger测序法验证RHO基因新突变位点。在对照人群中筛查该突变。结果该家系患者中存在... 详细信息

目的检测1个视网膜色素变性大家系的致病基因突变。方法收集该家系患者和正常表型成员的临床资料,采集外周血提取基因组DNA。应用高通量测序法筛查、Sanger测序法验证RHO基因新突变位点。在对照人群中筛查该突变。结果该家系患者中存在RHO基因c.251T>C(***84Pro)错义突变,该突变导致其编码蛋白视紫红质第84位氨基酸由亮氨酸变为脯氨酸(***84Pro)。在家系正常成员和831例对照人群中未检测到这个突变。该突变在ExAC、1000G、dbSNP等数据库中亦未见收录。SIFT、PolyPhen_2、Mutation t@sting 3款蛋白预测软件均预测该突变为有害。结论RHO基因c.251T>C(***84Pro)错义突变是该家系的致病原因,据此突变位点可进行产前诊断。

关键词：视网膜色素变性 RHO基因新发突变致病性分析

低深度全基因组测序拷贝数变异检测技术对缺失型X连锁鱼鳞病的检测效力及意义的分析研究

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中华皮肤科杂志 2019年第10期52卷 736-742页

作者：白周现陈晨苏利沙徐慧王聪慧时盼来孔祥东郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心 450000

目的探讨低深度全基因组测序技术检测拷贝数变异(CNV)在缺失型X连锁鱼鳞病(XLI)基因诊断及产前诊断中的应用价值和意义。方法收集2018年在郑州大学第一附属医院行CNV检测的3 616例案例资料及7例鱼鳞病患者或家系单基因检测资料。3 616... 详细信息

目的探讨低深度全基因组测序技术检测拷贝数变异(CNV)在缺失型X连锁鱼鳞病(XLI)基因诊断及产前诊断中的应用价值和意义。方法收集2018年在郑州大学第一附属医院行CNV检测的3 616例案例资料及7例鱼鳞病患者或家系单基因检测资料。3 616例样本包括2 891例孕妇产前检测样本(主要为羊水,部分为胎儿绒毛,极少数为脐血样本)和725例其他受试者的外周血检测样本。分别提取羊水细胞和外周血等基因组DNA,应用低深度全基因组测序CNV检测技术(CNV-Seq)检测受试者DNA。定量PCR(qPCR)及单核苷酸多态性(SNP)-比较基因组杂交(CGH)微阵列法验证CNV-Seq检出的CNV。参考人群多态性数据库DGV、病例数据库DECIPHER、基因剂量效应数据库ClinGen、人类孟德尔遗传在线数据库OMIM等分析检出的CNV致病性。结果3 616例CNV检测案例中,6例孕妇产前检测样本存在Xp22.31缺失,包括5例男性胎儿和1例女性胎儿。检出的Xp22.31缺失片段覆盖XLI(主效基因STS)区域。经胎儿父母CNV验证,其中2例为自发突变,4例为父源或母源遗传。qPCR验证此6例胎儿,其中1例女性胎儿为STS基因完全杂合缺失携带者,5例男性胎儿STS基因完全缺失。SNP-CGH微阵列法验证1例女性胎儿杂合Xp22.31缺失携带者,结果与CNV检测结果一致。7例鱼鳞病患者进行鱼鳞病基因panel检测显示,丑角样鱼鳞病1例,寻常型鱼鳞病2例,XLI 3例,未找到致病基因突变1例。对其中2例缺失型XLI患者进行CNV检测显示,存在Xp22.31缺失。此外,3 616例CNV测序案例中发现16例存在Xp22.31重复,但均为正常表型个体或胎儿。结论CNV-Seq检测技术稳定可靠,能够筛查全基因组范围内的CNVs,可用于缺失型XLI的基因诊断及产前诊断。包含STS基因的Xp22.31片段缺失可导致XLI,而含STS基因的Xp22.31片段重复为多态性变异可能性大。

关键词：鳞癣,X染色体连锁 DNA拷贝数变异基因缺失序列分析,DNA 产前诊断 Xp22.31缺失

Karyomap基因芯片在面肩肱型肌营养不良症1型产前诊断的应用

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中华医学遗传学杂志 2019年第3期36卷 203-206页

作者：郑玉婷孔令蓉徐慧白周现卢永杰孔祥东郑州大学第一附属医院妇产科遗传与产前诊断中心 450001 郑州大学 450000

目的面肩肱型肌营养不良症(facioscapulohumerial muscular dystrophy,FSHD)1型面肩肱肌营养不良致病基因组区域(4q35)的结构复杂性是导致无法常规产前基因诊断的主要制约性因素,探讨应用Karyomap基因芯片对FSHD1型进行产前诊断的可行... 详细信息

目的面肩肱型肌营养不良症(facioscapulohumerial muscular dystrophy,FSHD)1型面肩肱肌营养不良致病基因组区域(4q35)的结构复杂性是导致无法常规产前基因诊断的主要制约性因素,探讨应用Karyomap基因芯片对FSHD1型进行产前诊断的可行性。方法应用Karyomap基因芯片对5例已基因诊断确诊为FSHD1型的家系进行连锁分析,应用单分子光学图谱技术对2例胎儿样本进行基因诊断。结果Karyomap基因芯片连锁分析显示5个家系中,3个胎儿携带先证者风险染色体,2个胎儿未携带先证者风险染色体。单分子光学图谱技术对家系1和家系2的胎儿的验证结果与Karyomap基因芯片结果一致。结论Karyomap基因芯片技术可用于家系完整的FSHD1型的家系产前诊断,结合Bionano光学图谱技术进行D4Z4重复次数及4qA/B单元直接基因诊断可实现FSHD1型家系快速准确产前诊断。

关键词：面肩肱型肌营养不良 Karyomap基因芯片产前诊断连锁分析

一个导致先天性白内障的CRYBA4基因新突变鉴定及产前诊断

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国际遗传学杂志 2017年第6期40卷 338-343页

作者：白周现胡爽梅世月刘宁孔祥东郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心

目的检测一个先天性白内障家系的致病基因突变,以此为依据进行该家系的产前诊断。方法收集该家系患者和正常表型成员的临床资料,采集外周血提取基因组DNA,采集胎儿绒毛提取基因组DNA。应用高通量测序法筛査、Sanger测序法验证CRYBA4基... 详细信息

目的检测一个先天性白内障家系的致病基因突变,以此为依据进行该家系的产前诊断。方法收集该家系患者和正常表型成员的临床资料,采集外周血提取基因组DNA,采集胎儿绒毛提取基因组DNA。应用高通量测序法筛査、Sanger测序法验证CRYBA4基因新突变位点。在对照人群中筛查该突变。结果该家系患者中存在CRYBA4基因c.277T>C(***93Pro)错义突变,该突变导致其编码蛋白beta-crystallin A4第93位氨基酸由丝氨酸变为脯氨酸(***93Pro)。在家系正常成员和831例对照人群中未检测到相同变异。该突变在ExAC、1000G、dbSNP等数据库中未见报道。Mutation t@sting预测该突变为有害突变。结论 CRYBA4基因c.277T>C(***93Pro)错义突变是该家系的致病原因,据此突变位点可进行产前诊断。

关键词：先天性白内障 CRYBA4基因致病突变产前诊断

SNP-array技术应用于超声检查异常胎儿产前诊断的研究

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中华妇产科杂志 2018年第7期53卷 464-470页

作者：郭依琳王莉薛淑文屈素真杨娟徐慧白周现刘宁孔祥东郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心 450052 郑州大学第一附属医院超声科 450052

目的分析单核苷酸多态性芯片（SNP-array）技术在超声检查异常胎儿产前诊断中的应用价值。方法收集2015年5月至2017年11月于郑州大学第一附属医院就诊、产前超声检查结果异常的胎儿共904例。904例胎儿均接受SNP-array技术检测，其... 详细信息

目的分析单核苷酸多态性芯片（SNP-array）技术在超声检查异常胎儿产前诊断中的应用价值。方法收集2015年5月至2017年11月于郑州大学第一附属医院就诊、产前超声检查结果异常的胎儿共904例。904例胎儿均接受SNP-array技术检测，其中434例（48.0%，434/904）同时行染色体核型分析。904例胎儿根据异常的超声检查结果类型分为5组：单结构畸形组280例（31.0%），多结构畸形组31例（3.4%），单软指标异常组331例（36.6%），多软指标异常组107例（11.8%），结构畸形合并软指标异常组155例（17.2%），比较5组超声检查异常胎儿的染色体异常率。结果（1）总体SNP-array结果：904例胎儿中，SNP-array技术检出染色体异常率18.9%（171/904），发现致病性拷贝数变异（pCNV）27例（3.0%，27/904），临床意义不明确的拷贝数变异（VOUS）71例（7.9%，71/904）。对27例携带VOUS的胎儿进行父母验证，发现7例（26.0%，7/27）为新发突变。（2）5组超声检查异常胎儿的SNP-array结果：单结构畸形组检出染色体异常率为19.3%（54/280）、多结构畸形组为25.8%（8/31）、单软指标异常组为13.9%（46/331）、多软指标异常组为19.6%（21/107）、结构畸形合并软指标异常组为27.1%（42/155），5组比较，差异有统计学意义（P=0.010）；在单软指标异常组胎儿中，脉络丛囊肿、心室强光点、单脐动脉和肾盂增宽者均未检出染色体异常。（3）超声检查异常胎儿检出染色体非整倍体异常率随孕妇年龄增加而升高，但其随孕周的增加而降低（P均〈0.05）；而超声检查异常胎儿pCNV和VOUS的检出率，不随孕妇年龄及孕周的改变而变化（P均〉0.05）。（4）SNP-array与染色体核型分析结果的比较：904例胎儿中，434例胎儿同时接受了染色体核型分析和SNP-array检测，染色体核型分析检出胎儿染色体异常率10.3%（43/419），SNP-array 检出胎儿染色体异常率18.7%（81/434）。结论SNP-array可作为产前超声检查异常胎儿遗传学诊断的有效方法。对于不同种类的产前超声检查异常胎儿，SNP-array检出的染色体异常率不同。与染色体核型分析比较，SNP-array技术可提高产前超声检查异常胎儿的染色体异常检出率，且能够发现染色体核型分析不能检出的染色体异常，为妊娠提供更合理的建议。

关键词：先天畸形染色体畸变多态性单核苷酸核型分析超声检查产前

DLG4基因变异导致中度智力低下孕妇1例的遗传学分析

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中华医学遗传学杂志 2023年第3期40卷 354-359页

作者：时盼来赵学潮刘莉娜夏艳洁王聪慧陈铎侯雅勤白周现孔祥东郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心郑州1450052

目的探讨1例中度智力低下(ID)孕妇的遗传学病因,并为其提供产前诊断。方法以2021年4月28日在郑州大学第一附属医院就诊的1例孕18周的ID孕妇作为研究对象,收集孕妇及其胎儿的临床资料,并采集其外周血样以及羊水样本用于检测。通过低深度... 详细信息

目的探讨1例中度智力低下(ID)孕妇的遗传学病因,并为其提供产前诊断。方法以2021年4月28日在郑州大学第一附属医院就诊的1例孕18周的ID孕妇作为研究对象,收集孕妇及其胎儿的临床资料,并采集其外周血样以及羊水样本用于检测。通过低深度全基因组测序(CNV-seq)分析孕妇基因组的拷贝数变异(CNVs),再通过全外显子组测序(WES)及Sanger测序检测和验证候选基因变异。根据基因检测的结果,对胎儿进行Sanger测序验证,并通过CNV-seq及多重连接探针扩增技术(MLPA)检测胎儿的CNVs。结果孕妇为23岁,中度智力低下、走路偏向一侧,持物不稳,孕18+3周胎儿发育未见异常。CNV-seq未发现其存在致病CNVs,WES发现其DLG4基因存在c.1675C>T(***559*)杂合变异,经Sanger测序验证。根据美国医学遗传学与基因组学学会相关指南,上述变异被判定为可能致病性变异(PVS1+PM2_Supporting)。Sanger测序发现胎儿亦携带DLG4基因c.1675C>T(***559*)杂合变异,同时CNV-seq发现其Xp21.1区存在0.1 Mb杂合缺失,涉及DMD基因,经MLPA检测得到验证。结论DLG4基因c.1675C>T杂合变异可能是该孕妇智力低下的遗传学病因,其胎儿携带相同变异以及DMD基因的缺失,发生智力低下62型的风险较高。

关键词：智力障碍 DLG4基因 DMD基因产前诊断孕妇胎儿

一个导致德朗热综合征的基因新突变鉴定及产前诊断

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中华医学遗传学杂志 2019年第9期36卷 910-911-912-913页

作者：白周现孔祥东郑州大学第一附属医院

目的分析一例发育落后、双手畸形、四肢肌张力高的婴儿的遗传学病因并帮助确诊及指导家庭生育。方法收集该家系患儿和正常表型父母的临床资料,采集外周血提取基因组DNA。通过高通量测序法筛查、Sanger测序法验证NIPBL基因新突变位点... 详细信息

目的分析一例发育落后、双手畸形、四肢肌张力高的婴儿的遗传学病因并帮助确诊及指导家庭生育。方法收集该家系患儿和正常表型父母的临床资料,采集外周血提取基因组DNA。通过高通量测序法筛查、Sanger测序法验证NIPBL基因新突变位点。检索该突变在人群中发生的频率,参考美国医学遗传学和基因组学学会指南判断检出突变的致病性。患儿母亲再次怀孕时进行产前诊断。结果该患儿存在NIPBL基因c.2521C>T(p.R841X)无义突变,导致其编码的黏连蛋白加载因子在第841位氨基酸处翻译提前终止。患儿父母和931例对照人群中未检测到相同变异。ExAC、1000G、dbSNP等数据库中未记录该变异的频率。综合分析认为该变异为有害突变。结论 NIPBL基因c.2521C>T(p.R841X)无义突变是导致患儿德朗热综合征1型的致病原因,据此突变位点可进行产前诊断。

关键词：德朗热综合征1型 NIPBL基因无义突变产前诊断

基因突变导致的X连锁隐性遗传智力低下94型合并孤独症一例

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中华医学遗传学杂志 2019年第8期36卷 829-830-831-832-833页

作者：白周现孔祥东郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心

目的检测1例智力低下合并孤独症患者的遗传学致病病因,以进行精确诊断。方法收集该家系患者的临床资料,采集患者和正常表型父母的外周血提取基因组DNA。应用高通量测序法筛查、Sanger测序法验证GRIA3基因突变位点。通过相关数据库和Pu... 详细信息

目的检测1例智力低下合并孤独症患者的遗传学致病病因,以进行精确诊断。方法收集该家系患者的临床资料,采集患者和正常表型父母的外周血提取基因组DNA。应用高通量测序法筛查、Sanger测序法验证GRIA3基因突变位点。通过相关数据库和PubMed文献检索基因突变位点的致病性报道,通过蛋白质预测软件阐释其功能。结果患者智力发育落后；自然睡眠脑电图和脑电监测显示为轻度异常脑电图；脑部磁共振和CT扫描显示未见明显异常；7岁和13岁两次孤独症行为评定量表评分为73分和66分。该患者存在GRIA3基因c.64C>T(p.L22F)错义突变,导致其编码的离子型谷氨酸受体AMPA型亚基3的第22位氨基酸由亮氨酸变为苯丙氨酸。患者母亲为GRIA3基因c.64C>T(p.L22F)杂合突变携带者,患者父亲该位点无变异。GRIA3基因产物蛋白第22氨基酸位点在物种间具高度保守性,蛋白质预测软件预测这个突变为有害。结论 GRIA3基因c.64C>T(p.L22F)位点半合子突变是该患者的致病原因。该致病基因的半合子突变国内外均未见相关报道,是一种新发现的智力低下94型合并孤独症的致病突变。由于智力低下(合并孤独症)患者表型的临床异质性及自闭症的遗传异质性,分子遗传学检测对于GRIA3基因突变相关患者的精确诊断将十分必要。

关键词：智力低下孤独症 GRIA3基因 X连锁隐性遗传

一例复合杂合变异导致的智力发育迟缓患儿的诊断

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中华医学遗传学杂志 2019年第11期36卷 1115-1116-1117-1118-1119页

作者：白周现孔祥东郑州大学第一附属医院遗传与产前诊断中心

目的分析一例智力发育迟缓患儿的遗传学病因,并对患儿进行确诊。方法收集患儿的临床资料,采集患者和正常表型亲代的外周血样提取基因组DNA。应用高通量测序法筛查、Sanger测序法验证TRAPPC9基因变异位点。通过蛋白质预测软件预测、相... 详细信息

目的分析一例智力发育迟缓患儿的遗传学病因,并对患儿进行确诊。方法收集患儿的临床资料,采集患者和正常表型亲代的外周血样提取基因组DNA。应用高通量测序法筛查、Sanger测序法验证TRAPPC9基因变异位点。通过蛋白质预测软件预测、相关数据库和PubMed文献检索变异位点的致病性。结合患者临床表现和相关检查结果,根据《遗传变异分类标准与指南》判断该基因变异的致病性。结果患儿智力发育迟缓、语言发育迟缓、自理能力差；脑部成像显示脑沟裂增宽、蛛网膜下腔增宽、胼胝体压部发育不良等。测序发现患儿存在TRAPPC9基因c.1705T>C(p.S569P)、c.1708dupC(p.R570Pfs*80)和c.2273delA(p.N758Tfs*22)杂合变异。患儿母亲为TRAPPC9基因c.1705T>C(p.S569P)和c.1708dupC(p.R570Pfs*80)杂合变异携带者,患者父亲为TRAPPC9基因c.2273delA(p.N758Tfs*22)杂合变异携带者。结论 TRAPPC9基因c.1708dupC(p.R570Pfs*80)和c.2273delA(p.N758Tfs*22)复合杂合变异可能是该智力发育迟缓患儿的致病原因。该复合杂合变异未见文献报道,是智力发育迟缓13型的新致病变异。由于智力发育迟缓临床表现及遗传的异质性,针对性的基因检测对先天性发育迟缓的精确诊断具有重要的意义。

关键词：智力发育迟缓13型 TRAPPC9基因二联变异复合杂合变异