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Tubeimoside-1 induces TFEB-dependent lysosomal degradation of PD-L1 and promotes antitumor immunity by targeting mTOR

引用

Acta Pharmaceutica Sinica B 2021年第10期11卷 3134-3149页

作者： Xiaojia Liu Mingxiao Yin Jingwen Dong Genxiang Mao Wenjian Min zean kuang Peng Yang Lu Liu Na Zhang Hongbin Deng Institute of Medicinal Biotechnology Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical CollegeBeijing 100050China Zhejiang Provincial Key Lab of Geriatrics Department of GeriatricsZhejiang HospitalHangzhou 310013China State Key Laboratory of Natural Medicines and Jiang Su Key Laboratory of Drug Design and Optimization China Pharmaceutical UniversityNanjing 210009China Qingdao Women and Children’s Hospital Qingdao UniversityQingdao 266034China

Programmed cell death ligand 1(PD-L1)/programmed cell death protein 1(PD-1)cascade is an effective therapeutic target for immune checkpoint blockade(ICB)*** PD-L1/PD-1 axis by small-molecule drug is an attractive approach to enhance antitumor *** flow cytometry-based assay,we identify tubeimoside-1(TBM-1)as a promising antitumor immune modulator that negatively regulates PD-L1 ***-1 disrupts PD-1/PD-L1 interaction and enhances the cytotoxicity of T cells toward cancer cells through decreasing the abundance of ***,TBM-1 exerts its antitumor effect in mice bearing Lewis lung carcinoma(LLC)and B16 melanoma tumor xenograft via activating tumor-infiltrating T-cell ***,TBM-1 triggers PD-L1 lysosomal degradation in a TFEB-dependent,autophagy-independent ***-1 selectively binds to the mammalian target of rapamycin(m TOR)kinase and suppresses the activation of m TORC1,leading to the nuclear translocation of TFEB and lysosome ***,the combination of TBM-1 and anti-CTLA-4 effectively enhances antitumor T-cell immunity and reduces immunosuppressive infiltration of myeloid-derived suppressor cells(MDSCs)and regulatory T(Treg)*** findings reveal a previously unrecognized antitumor mechanism of TBM-1 and represent an alternative ICB therapeutic strategy to enhance the efficacy of cancer immunotherapy.

关键词： PD-L1 Immune checkpoint blockade Transcription factor EB Lysosome mTOR

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