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Anti-apoptotic protein BCL-XL as a therapeutic vulnerability in gastric cancer

Animal Models and Experimental Medicine 2023年第3期6卷 245-254页

作者： yumin wei Liping Zhang Chao Wang Zefeng Li Mingjie Luo Guomin Xie Xingjiu Yang Mengyuan Li Shuyue Ren Dongbing Zhao Ran Gao Jia-Nan Gong National Human Diseases Animal Model Resource Center The Institute of Laboratory Animal ScienceChinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical CollegeBeijingChina NHC Key Laboratory of Human Disease Comparative Medicine Beijing Engineering Research Center for Experimental Animal Models of Human Critical DiseasesBeijingChina Beijing Engineering Research Center for Experimental Animal Models of Human Critical Diseases BeijingChina Department of Pancreatic and Gastric Surgical Oncology National Cancer Center/National Clinical Research Center for Cancer/Cancer HospitalChinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeBeijingChina State Key Laboratory of Ophthalmology Zhongshan Ophthalmic CenterSun Yat-Sen UniversityGuangzhouChina

Background: New therapeutic targets are needed to improve the outcomes for gastric cancer(GC) patients with advanced disease. Evasion of programmed cell death(apoptosis) is a hallmark of cancer cells and direct induction of apoptosis by targeting the pro-survival BCL2 family proteins represents a promising therapeutic strategy for cancer treatment. Therefore, understanding the molecular mechanisms underpinning cancer cell survival could provide a molecular basis for potential therapeutic interventions. Method: Here we explored the role of BCL2L1 and the encoded anti-apoptotic BCL-XL in GC. Using Droplet Digital PCR(ddPCR) technology to investigate the DNA amplification of BCL2L1 in GC samples and GC cell lines, the sensitivity of GC cell lines to selective BCL-XL inhibitors A1155463 and A1331852, pan-inhibitor ABT-263, and VHL-based PROTAC-BCL-XL was analyzed using(CellTiter-Glo) CTG assay in vitro. Western Blot(WB) was used to detect the protein expression of BCL2 family members in GC cell lines and the manner in which PROTAC-BCL-XL kills GC cells. Coimmunoprecipitation(Co-IP) was used to investigate the mechanism of A1331852 and ABT-263 kills GC cell lines. DDPCR, WB, and real-time PCR(RTPCR) were used to investigate the correlation between DNA, RNA, protein levels, and drug activity. Results: The functional assay showed that a subset of GC cell lines relies on BCL-XL for survival. In gastric cancer cell lines, BCL-XL inhibitors A1155463 and A1331852 are more sensitive than the pan BCL2 family inhibitor ABT-263, indicating that ABT-263 is not an optimal inhibitor of BCL-XL. VHL-based PROTAC-BCL-XL DT2216 appears to be active in GC cells. DT2216 induces apoptosis of gastric cancer cells in a time-and dose-dependent manner through the proteasome pathway. Statistical analysis showed that the BCL-XL protein level predicts the response of GC cells to BCL-XL targeting therapy and BCL2L1 gene CNVs do not reliably predict BCL-XL expression.Conclusion: We identified BCL-XL as a promising therapeutic target in a subset o

关键词： apoptosis BCL2L1(BCL-XL) gastric cancer(GC) PROTAC-BCL-XL selective BCL-XL inhibitors

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Structure-based design of pan-coronavirus inhibitors targeting host cathepsin L and calpain-1

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Signal Transduction and Targeted Therapy 2024年第4期9卷 1651-1664页

作者： Xiong Xie Qiaoshuai Lan Jinyi Zhao Sulin Zhang Lu Liu yumin Zhang wei Xu Maolin Shao Jingjing Peng Shuai Xia Yan Zhu Keke Zhang Xianglei Zhang Ruxue Zhang jian Li Wenhao Dai Zhen Ge Shulei Hu Changyue Yu Jiang Wang Dakota Ma Mingyue Zheng Haitao Yang Gengfu Xiao Zihe Rao Lu Lu Leike Zhang Fang Bai Yao Zhao Shibo Jiang Hong Liu Drug Discovery and Design Center State Key Laboratory of Drug ResearchCAS Key Laboratory of Receptor ResearchShanghai Institute of Materia MedicaChinese Academy of SciencesShanghai 201203China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Key Laboratory of Medical Molecular Virology(MOE/NHC/CAMS) School of Basic Medical SciencesShanghai Institute of Infectious Disease and BiosecurityFudan UniversityShanghai 200032China Shanghai Institute for Advanced Immunochemical Studies and School of Life Science and Technology ShanghaiTech UniversityShanghai 201210China State Key Laboratory of Virology Wuhan Institute of VirologyCenter for Biosafety Mega-ScienceChinese Academy of SciencesWuhan 430071China School of Chinese Materia Medica Nanjing University of Chinese Medicine138 Xian Lin RoadJiangsu 210023 NanjingChina School of Pharmaceutical Science and Technology Hangzhou Institute for Advanced StudyUCASHangzhou 310024China National Clinical Research Center for Infectious Disease Shenzhen Third People's HospitalShenzhen 518112China

Respiratory disease caused by coronavirus infection remains a global health crisis.Although several SARS-CoV-2-specific vaccines and direct-acting antivirals are available,their effcacy on emerging coronaviruses in the future,including SARS-CoV-2 variants,might be compromised.Host-targeting antivirals provide preventive and therapeutic strategies to overcome resistance and manage future outbreak of emerging coronaviruses.Cathepsin L(CTSL)and calpain-1(CAPN1)are host cysteine proteases which play crucial roles in coronaviral entrance into cells and infection-related immune response.Here,two peptidomimetic a-ketoamide compounds,14a and 14b,were identified as potent dual target inhibitors against CTSL and CAPN1.The X-ray crystal structures of human CTSL and CAPN1 in complex with 14a and 14b revealed the covalent binding of a-ketoamide groups of 14a and 14b to C25 of CTSL and C115 of CAPN1.Both showed potent and broad-spectrum anticoronaviral activities in vitro,and it is worth noting that they exhibited low nanomolar potency against SARS-CoV-2 and its variants of concern(VOCs)with ECso values ranging from 0.80 to 161.7 nM in various cells.Preliminary mechanistic exploration indicated that they exhibited anticoronaviral activity through blocking viral entrance.Moreover,14a and 14b exhibited good oral pharmacokinetic properties in mice,rats and dogs,and favorable safety in mice.In addition,both 14a and 14b treatments demonstrated potent antiviral potency against SARS-CoV-2 XBB 1.16 variant infection in a K18-hACE2 transgenic mouse model.And 14b also showed effective antiviral activity against HCoV-OC43 infection in a mouse model with a final survival rate of 60%.Further evaluation showed that 14a and 14b exhibited excellent antiinflammatory effects in Raw 264.7 mouse macrophages and in mice with acute pneumonia.Taken together,these results suggested that 14a and 14b are promising drug candidates,providing novel insight into developing pan-coronavirus inhibitors with antiviral and anti-inflammatory properties.

关键词： calpain overcome entrance

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DDAH1 promotes neurogenesis and neural repair in cerebral ischemia

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2024年第5期14卷 2097-2118页

作者： Qiming Gao Pinfei Ni Yilin Wang Peiyun Huo Xiaojie Zhang Sihan Wang Fuyao Xiao Yixuan Li wei Feng Juntao Yuan Teng Zhang Qiang Li Boyu Fan Yuhao Kan Zhirui Li Yimiao Qi Junfei Xing Zhenghong Yang Haixiao Cheng Xinran Gao Xiaoyan Feng Ming Xue Yang Liu yumin Luo Zhongbing Lu yuming Zhao Department of Pharmacology School of Basic Medical SciencesCapital Medical UniversityBeijing 100069China Cerebrovascular Diseases Research Institute and Department of Neurology Xuanwu Hospital of Capital Medical UniversityBeijing 100053China State Key Laboratory for Structural Chemistry of Unstable and Stable Species Institute of ChemistryChinese Academy of SciencesBeijing 100190China College of Life Science University of Chinese Academy of SciencesBeijing 100049China Department of Laboratory Animal School of Basic Medical SciencesCapital Medical UniversityBeijing 100069China Department of Physiology and Pathophysiology School of Basic Medical SciencesCapital Medical UniversityBeijing 100069China

Choline acetyltransferase(ChAT)-positive neurons in neural stem cell(NSC)niches can evoke adult neurogenesis(AN)and restore impaired brain function after injury,such as acute ischemic stroke(AIS).However,the relevant mechanism by which ChAT+neurons develop in NSC niches is poorly understood.Our RNA-seq analysis revealed that dimethylarginine dimethylaminohydrolase 1(DDAH1),a hydrolase for asymmetric NG,NG-dimethylarginine(ADMA),regulated genes responsible for the synthesis and transportation of acetylcholine(ACh)(Chat,Slc5a7 and Slc18a3)after stroke insult.The dual-luciferase reporter assay further suggested that DDAH1 controlled the activity of ChAT,possibly through hypoxia-inducible factor 1α(HIF-1α).KC7F2,an inhibitor of HIF-1α,abolished DDAH1-induced ChAT expression and suppressed neurogenesis.As expected,DDAH1 was clinically elevated in the blood of AIS patients and was positively correlated with AIS severity.By comparing the results among Ddah1 general knockout(KO)mice,transgenic(TG)mice and wild-type(WT)mice,we discovered that DDAH1 upregulated the proliferation and neural differentiation of NSCs in the subgranular zone(SGZ)under ischemic insult.As a result,DDAH1 may promote cognitive and motor function recovery against stroke impairment,while these neuroprotective effects are dramatically suppressed by NSC conditional knockout of Ddah1 in mice.

关键词： DDAH1 Neurogenesis Neural repair ChAT HIF-1α ACh Stroke ADMA

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智能制造产业政策对企业数字技术创新的影响研究

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金融与经济 2024年第6期 74-83页

作者：苏毓敏刘镇玮王玮广西师范大学经济管理学院

以《中国制造2025》颁布为准自然实验,基于2010—2021年中国制造业上市公司数据,使用双重差分模型探究了智能制造产业政策能否推动企业数字技术创新。研究发现,受到智能制造产业政策鼓励的企业数字技术创新水平显著提升。机制分析表明,... 详细信息

以《中国制造2025》颁布为准自然实验,基于2010—2021年中国制造业上市公司数据,使用双重差分模型探究了智能制造产业政策能否推动企业数字技术创新。研究发现,受到智能制造产业政策鼓励的企业数字技术创新水平显著提升。机制分析表明,数字技术创新水平的提升一方面源于供给侧政府给予的研发补助,另一方面来自需求侧企业开展数字技术创新活动意图的提高。此外,智能制造产业政策对处于产品市场发育更健全、知识产权保护力度更高环境中的企业数字技术创新水平提升作用更强。进一步研究表明,随着数字技术创新水平的提高,企业市场价值得到提升。

关键词：中国制造2025 制造业企业双重差分模型数字化转型

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基于ZYNQ-7000的飞控计算机PC/104总线数传链路设计

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现代电子技术 2024年第14期47卷 15-19页

作者：晏鹏鹏张玉民盛蔚北京航空航天大学仪器科学与光电工程学院北京100191

针对飞控计算机面向多模块、多种类接口资源方向发展引发的原有飞控计算机固有性能不足、可拓展性差的问题,提出一种基于ARM+FPGA的软硬件协同工作、以PC/104作为多模块间通信总线的飞控计算机框架。该框架中针对PC/104总线与系统主存... 详细信息

针对飞控计算机面向多模块、多种类接口资源方向发展引发的原有飞控计算机固有性能不足、可拓展性差的问题,提出一种基于ARM+FPGA的软硬件协同工作、以PC/104作为多模块间通信总线的飞控计算机框架。该框架中针对PC/104总线与系统主存传输的带宽不匹配问题,设计了双通道数据缓冲路径,通过FPGA设计IP实现PC/104总线时序的控制,以DMA的方式实现总线与主存DDR之间的高速数据缓存。实验结果表明,所设计的飞控数据链路可实现模块间PC/104总线以40 Mb/s的速度进行数据传输,以及通过总线实现外设到系统主存之间微秒级别延迟的高速数据交换,保证了多模块工作时的数据传输效率。

关键词：飞控计算机 PC/104总线 ZYNQ-7000 FPGA DMA数传链路数据交换

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考虑电-氢一体化的微电网低碳-经济协同优化调度

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中国电力 2024年第5期57卷 137-148页

作者：谭玲玲汤伟楚冬青于子涵吉兴全张玉敏山东电力工程咨询院有限公司山东济南250013 山东科技大学电气与自动化工程学院山东青岛266590

针对微电网中缺乏对碳排放流特性的精确刻画,导致运行层面中微电网的低碳运行方式和经济运行方式之间矛盾凸显,低碳和经济难以兼顾的问题,构建了计及绿电制氢和多能耦合的电-氢一体化运行框架,提出了综合考虑碳排放流和低碳需求响应的... 详细信息

针对微电网中缺乏对碳排放流特性的精确刻画,导致运行层面中微电网的低碳运行方式和经济运行方式之间矛盾凸显,低碳和经济难以兼顾的问题,构建了计及绿电制氢和多能耦合的电-氢一体化运行框架,提出了综合考虑碳排放流和低碳需求响应的微电网低碳-经济协同双层优化调度模型。上层优化调度模型中,以风光储氢一体化工业园区为典型微电网场景,以低碳性和经济性协调最优为目标,将源侧碳交易机制融入调度决策目标中,充分挖掘微电网低碳-经济协同运行方式,以此制定微电网最优低碳经济调度策略;下层低碳需求响应模型中,以微电网用户碳减排所节约的碳排放成本为激励信号,通过建立微电网能量流与碳排放流的映射关系,实现碳排放责任的转移和分摊以及对微电网运行中的碳排放特性精细化评估,进而建立由负荷碳排放强度时空差异性引导用户参与碳减排策略的低碳需求响应(demond response,DR)模型,深入挖掘微电网源-荷间的低碳性和经济性间的协同性。以某工业园区微电网为例,验证了所提模型能有效兼顾系统的低碳性和经济性。

关键词：微电网电-氢一体化碳交易机制低碳调度需求响应碳排放流

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基于分数阶导数理论的高频变压器铁芯动态J-A磁滞模型

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供用电 2024年第6期41卷 90-96页

作者：罗炜陈煜敏钱海岑宝仪秦小彬陈彬中国南方电网有限责任公司广东广州510630 南方电网数字电网科技(广东)有限公司广东广州510520 深圳市中电电力技术股份有限公司广东深圳518000 三峡新能源平山发电有限公司河北石家庄050400 湖北省输电线路工程技术研究中心湖北宜昌443002

快速、准确地仿真高频变压器铁芯磁性材料在高频下的磁滞特性,对于电工设备能量传输效率的评估及多目标结构优化具有重要的意义。而传统动态J-A磁滞模型在高频段动态磁滞回线的仿真误差较大,且存在损耗计算值高于实测值的问题。首先在... 详细信息

快速、准确地仿真高频变压器铁芯磁性材料在高频下的磁滞特性,对于电工设备能量传输效率的评估及多目标结构优化具有重要的意义。而传统动态J-A磁滞模型在高频段动态磁滞回线的仿真误差较大,且存在损耗计算值高于实测值的问题。首先在损耗统计理论框架内,基于各损耗分量与场分量的等效关系,考虑了高频不均匀磁通密度产生的涡流损耗,推导了传统涡流场及剩余损耗场的解析式。通过引入R-L分数阶导数来修正传统的涡流场,并将修正后的涡流场和剩余损耗场引入到静态J-A磁滞模型,从而构建了一种基于损耗统计理论及分数阶导数理论的新型动态J-A磁滞模型。对2种磁性材料进行了较高频段的动态磁滞回线仿真,并与实测值进行了比较,结果表明所提模型在动态磁滞回线模拟及损耗计算误差均大大降低。

关键词：动态J-A磁滞模型 R-L分数阶导数场分离损耗统计理论高频变压器

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Long-Chain Gemini Surfactant-Assisted Blade Coating Enables Large-Area Carbon-Based Perovskite Solar Modules with Record Performance

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Nano-Micro Letters 2023年第10期15卷 463-477页

作者： yumin Ren Kai Zhang Zedong Lin Xiaozhen wei Man Xu Xianzhen Huang Haining Chen Shihe Yang Guangdong Provincial Key Lab of Nano‑Micro Material Research School of Chemical Biology and BiotechnologyShenzhen Graduate SchoolPeking UniversityShenzhen 518055People’s Republic of China Shenzhen Bay Laboratory Institute of Biomedical EngineeringShenzhen 518107GuangdongPeople’s Republic of China School of Materials Science and Engineering Beihang UniversityBeijing 100191People’s Republic of China

Carbon-based perovskite solar cells show great potential owing to their low-cost production and superior stability in ambient air.However,scaling up to high-efficiency carbon-based solar modules hinges on reliable deposition of uniform defect-free perovskite films over large areas,which is an unsettled but urgent issue.In this work,a long-chain gemini surfactant is introduced into perovskite precursor ink to enforce self-assembly into a network structure,considerably enhancing the coverage and smoothness of the perovskite films.The long gemini surfactant plays a distinctively synergistic role in perovskite film construction,crystallization kinetics modulation and defect passivation,leading to a certified record power conversion efficiency of 15.46%with Voc of 1.13 V and Jsc of 22.92 mA cm^(-2)for this type of modules.Importantly,all of the functional layers of the module are printed through a simple and high-speed(300 cm min^(-1))blade coating strategy in ambient atmosphere.These results mark a significant step toward the commercialization of all-printable carbon-based perovskite solar modules.

关键词： Long-chain gemini surfactant Blade-coating Capillary number Carbon-based perovskite photovoltaics All-printable module

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县域空间内街道提质专题研究--以蠡县中心城区公共空间整治提升为例

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城市建筑 2024年第1期21卷 163-167页

作者：王玉敏张文婷丁伟中国城市发展规划设计咨询有限公司

近年来随着社会经济的发展,我国城镇居民对于绿色空间、健康城市、品质生活愈加向往,文章以保定市蠡县公共空间整治提升项目为实践,通过对中心城区街道环境的梳理,提出改造思路。结合不同区段的建设条件,分段优化道路断面布置,打造具有... 详细信息

近年来随着社会经济的发展,我国城镇居民对于绿色空间、健康城市、品质生活愈加向往,文章以保定市蠡县公共空间整治提升项目为实践,通过对中心城区街道环境的梳理,提出改造思路。结合不同区段的建设条件,分段优化道路断面布置,打造具有中心城区特色的景观街道。

关键词：城市更新街道环境景观风貌公共空间改造

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渤海湾盆地辽西凹陷古近纪微体化石组合特征及地质意义

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现代地质 2024年第1期38卷 230-239页

作者：姚雅琴杨纪磊赵都菁齐玉民魏文艳曹洁杨娇娇李国良中海油能源发展股份有限公司工程技术分公司天津300452 中海石油(中国)有限公司蓬勃作业公司天津300452

渤海湾盆地辽西凹陷古近纪中晚期为深水湖泊环境,形成了特殊的古生物化石组合。本文通过研究区钻遇古近系钻井进行详细的古生物对比研究,归纳出该地区微体化石组合特征,建立了5个孢粉藻类化石组合及5个介形类化石组合。在辽西凹陷西部... 详细信息

渤海湾盆地辽西凹陷古近纪中晚期为深水湖泊环境,形成了特殊的古生物化石组合。本文通过研究区钻遇古近系钻井进行详细的古生物对比研究,归纳出该地区微体化石组合特征,建立了5个孢粉藻类化石组合及5个介形类化石组合。在辽西凹陷西部和西北部沙河街组见较深水、叠覆明显的近梯形介形类化石Candona sagmaformis、C.postabscissa和具膜管的藻类化石Hystrichosphaeridium tubiferum、Membranilarnacia,研究区东营组广泛见深水介形类化石Tianjinia fulgida、Bohaicythere sp、Parabohainia elliptica等。这些化石特征揭示了沙河街组至东营组沉积时期深水沉积中心范围逐步扩大,最终沉积中心连成一体。同时,通过大量古生物化石和岩性对比,得出辽西凹陷在沙河街组二段沉积时,存在较大范围的沉积间断,研究区内广泛发育沙河街组三段上亚段。这些认识为该地区古近系地层的划分对比及沉积环境研究提供了有利证据。

关键词：辽西凹陷生物组合地层划分沉积环境

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