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AKT2^(S128)/CCTα^(S315/319/323)-positive cancer-associated fibroblasts (CAFs) mediate focal adhesion kinase (FAK) inhibitors resistance via secreting phosphatidylcholines (PCs)

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Signal Transduction and Targeted Therapy 2024年第2期9卷 782-796页

作者： Jie Chen Lingyuan Zhang Yuheng Zhu Di Zhao Jing Zhang Yanmeng Zhu Jingyuan Pang yuanfan xiao Qingnan Wu Yan Wang Qimin Zhan Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education/Beijing) Laboratory of Molecular OncologyPeking University Cancer Hospital&Institute100142 BeijingChina Peking University International Cancer Institute Peking University100191 BeijingChina Research Unit of Molecular Cancer Research Chinese Academy of Medical SciencesBeijingChina Soochow University Cancer Institute Suzhou 215000China Institute of Cancer Research Shenzhen Bay LaboratoryShenzhen 518107China

Abnormal metabolism is regarded as an oncogenic hallmark related to tumor progression and therapeutic resistance.Present study employed multi-omics,including phosphoproteomics,untargeted metabolomics and lipidomics,to demonstrate that the pAKT2 Ser128 and pCCTαSer315/319/323-positive cancer-associated fibroblasts(CAFs)substantially release phosphatidylcholines(PCs),contributing to the resistance of focal adhesion kinase(FAK)inhibitors in esophageal squamous cell carcinoma(ESCC)treatment.Additionally,we observed extremely low levels of FAK Tyr397 expression in CAFs,potentially offering no available target for FAK inhibitors playing their anti-growth role in CAFs.Consequently,FAK inhibitor increased the intracellular concentration of Ca2+in CAFs,promoting the formation of AKT2/CCTαcomplex,leading to phosphorylation of CCTαSer315/319/323 sites and eventually enhancing stromal PC production.This activation could stimulate the intratumoral Janus kinase 2(JAK2)/Signal transducer and activator of transcription 3(STAT3)pathway,triggering resistance to FAK inhibition.Analysis of clinical samples demonstrated that stromal pAKT2 Ser128 and pCCTαSer315/319/323 are related to the tumor malignancy and reduced patient survival.Pseudo-targeted lipidomics and further validation cohort quantitatively showed that plasma PCs enable to distinguish the malignant extent of ESCC patients.In conclusion,inhibition of stroma-derived PCs and related pathway could be possible therapeutic strategies for tumor therapy.

关键词： CAFs metabolism resistance

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Tumor-associated macrophage(TAM)-derived CCL22 induces FAK addiction in esophageal squamous cell carcinoma(ESCC)

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Cellular & Molecular Immunology 2022年第9期19卷 1054-1066页

作者： Jie Chen Di Zhao Lingyuan Zhang Jing Zhang yuanfan xiao Qingnan Wu Yan Wang Qimin Zhan Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education/Beijing) Laboratory of Molecular OncologyPeking University Cancer Hospital&InstituteBeijing100142China Peking University International Cancer Institute Peking UniversityBeijing100191China Research Unit of Molecular Cancer Research Chinese Academy of Medical SciencesBeijingChina Institute of Cancer Research Shenzhen Bay LaboratoryShenzhen518107China

Tumor cell dependence on activated oncogenes is considered a therapeutic target,but protumorigenic microenvironment-mediated cellular addiction to specific oncogenic signaling molecules remains to be further defined.Here,we showed that tumor-associated macrophages(TAMs)produced an abundance of C-C motif chemokine 22(CCL22),whose expression in the tumor stroma was positively associated with the level of intratumoral phospho-focal adhesion kinase(pFAK Tyr^(397)),tumor metastasis and reduced patient survival.Functionally,CCL22-stimulated hyperactivation of FAK was correlated with increased malignant progression of cancer cells.CCL22-induced addiction to FAK was demonstrated by the persistent suppression of tumor progression upon FAK-specific inhibition.Mechanistically,we identified that diacylglycerol kinaseα(DGKα)acted as a signaling adaptor to link the CCL22 receptor C-C motif chemokine receptor 4(CCR4)and FAK and promoted CCL22-induced activation of the FAK/AKT pathway.CCL22/CCR4 signaling activated the intracellular Ca^(2+)/phospholipase C-γ1(PLC-γ1)axis to stimulate the phosphorylation of DGKαat a tyrosine residue(Tyr^(335))and promoted the translocation of DGKαto the plasma membrane to assemble the DGKα/FAK signalosome,which critically contributed to regulating sensitivity to FAK inhibitors in cancer cells.The identification of TAM-driven intratumoral FAK addiction provides opportunities for utilizing the tumor-promoting microenvironment to achieve striking anticancer effects.

关键词： Tumor-associated macrophages Esophageal squamous cell carcinoma FAK Oncogene addiction

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Src heterodimerically activates Lyn or Fyn to serve as targets for the diagnosis and treatment of esophageal squamous cell carcinoma

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Science China(Life Sciences) 2023年第6期66卷 1245-1263页

作者： Jing Zhang Di Zhao Lingyuan Zhang yuanfan xiao Qingnan Wu Yan Wang Jie Chen Qimin Zhan Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education/Beijing) Laboratory of Molecular OncologyPeking University Cancer Hospital&InstituteBeijing100142China Peking University International Cancer Institute Peking UniversityBeijing100191China Research Unit of Molecular Cancer Research Chinese Academy of Medical SciencesBeijing100142China Institute of Cancer Research Shenzhen Bay LaboratoryShenzhen518107China

Although Src is one of the oldest and most investigated oncoproteins,its function in tumor malignancy remains to be defined further.In this study,we demonstrated that the inhibition of Src activity by ponatinib effectively suppressed several malignant phenotypes of esophageal squamous cell carcinoma(ESCC)both in vitro and in vivo,whereas it did not produce growthinhibitory effects on normal esophageal epithelial cells(NEECs).Importantly,we combined phosphoproteomics and several cellular and molecular biologic strategies to identify that Src interacted with the members of Src-family kinases(SFKs),such as Fyn or Lyn,to form heterodimers.Src interactions with Fyn and Lyn phosphorylated the tyrosine sites in SH2(Fyn Tyr^(185)or Lyn Tyr^(183))and kinase domains(Fyn Tyr^(420) or Lyn Tyr^(397)),which critically contributed to ESCC development.By contrast,Src could not form heterodimers with Fyn or Lyn in NEECs.We used RNA sequencing to comprehensively demonstrate that the inhibition of Src activity effectively blocked several critical tumor-promoting pathways,such as JAK/STAT,mTOR,stemness-related,and metabolism-related pathways.Results of the real-time polymerase chain reaction(RT-PCR)assay confirmed that Lyn and Fyn were critical effectors for the Src-mediated expression of tumor growth or metastasis-related molecules.Furthermore,results of the clinical ESCC samples showed that the hyperactivation of pSrc Tyr^(419),Fyn Tyr^(185) or Tyr^(420),and Lyn Tyr^(183)or Tyr^(397)could be biomarkers of ESCC prognosis.This study illustrates that Src/Fyn and Src/Lyn heterodimers serve as targets for the treatment of ESCC.

关键词： esophageal squamous cell carcinoma heterodimer Src-family kinase Src tyrosine phosphorylation

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PAFR/Stat3 axis maintains the symbiotic ecosystem between tumor and stroma to facilitate tumor malignancy

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Acta Pharmaceutica Sinica B 2023年第2期13卷 694-708页

作者： Di Zhao Jing Zhang Lingyuan Zhang Qingnan Wu Yan Wang Weimin Zhang yuanfan xiao Jie Chen Qimin Zhan Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education/Beijing) Laboratory of Molecular OncologyPeking University Cancer Hospital&InstituteBeijing 100142China Research Unit of Molecular Cancer Research Chinese Academy of Medical SciencesBeijing 100021China Peking University International Cancer Institute Beijing 100191China Shenzhen Bay Laboratory Shenzhen 518132China

Stroma surrounding the tumor cells plays crucial roles for tumor progression.However,little is known about the factors that maintain the symbiosis between stroma and tumor cells.In this study,we found that the transcriptional regulator-signal transducer and activator of transcription 3(Stat3)was frequently activated in cancer-associated fibroblasts(CAFs),which was a potent facilitator of tumor malignancy,and formed forward feedback loop with platelet-activating factor receptor(PAFR)both in CAFs and tumor cells.Importantly,PAFR/Stat3 axis connected intercellular signaling crosstalk between CAFs and cancer cells and drove mutual transcriptional programming of these two types of cells.Two central Stat3-related cytokine signaling molecules-interleukin 6(IL-6)and IL-11 played the critical role in the process of PAFR/Stat3 axis-mediated communication between tumor and CAFs.Pharmacological inhibition of PAFR and Stat3 activities effectively reduced tumor progression using CAFs/tumor co-culture xenograft model.Our study reveals that PAFR/Stat3 axis enhances the interaction between tumor and its associated stroma and suggests that targeting this axis can be an effective therapeutic strategy against tumor malignancy.

关键词： Esophageal squamous cell carcinoma Cancer-associated fibroblasts PAFR Stat3 G-protein-coupled receptor JAK2 IL-6 IL-11

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面相观看与概念变化——维特根斯坦是不是一个概念工程师?

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哲学分析 2024年第1期15卷 32-47,196页

作者：黄远帆上海交通大学人文学院哲学系

维特根斯坦的“面相观看”不仅是对“知觉经验”议题的讨论,更是一种元哲学层面的方法论。倡导哲学家致力于概念革新的“概念工程”是当代最炙手可热的哲学方法论议题。但有种观点提出维特根斯坦的面相观看是一种不同于概念工程的方法... 详细信息

维特根斯坦的“面相观看”不仅是对“知觉经验”议题的讨论,更是一种元哲学层面的方法论。倡导哲学家致力于概念革新的“概念工程”是当代最炙手可热的哲学方法论议题。但有种观点提出维特根斯坦的面相观看是一种不同于概念工程的方法论。这个观点是站不住脚的。实际上,面相观看可以是概念工程的一种形式或一个环节,捍卫这个主张要具体回应三种可能的挑战:其一,面相观看作为一种知觉经验无法概念化;其二,概念工程预设了概念的单一性,而这无法覆盖语词在生活世界的多样性;其三,面相观看是治愈的,这与概念工程的积极建构是不融贯的。

关键词：维特根斯坦面相观看概念工程概念知觉

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论“实验哲学”与“概念工程”的合作模式

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哲学动态 2024年第2期 114-122,126页

作者：黄远帆上海交通大学人文学院哲学系

实验哲学崛起之初的矛头所向是概念分析和案例方法。随着当代概念工程方法论的兴起,诸多前沿讨论开始聚焦实验哲学与概念工程的关系。研究表明,两者的结合能够促成一种富有成效的积极实验哲学,但对于实验哲学在概念工程中扮演的角色,学... 详细信息

实验哲学崛起之初的矛头所向是概念分析和案例方法。随着当代概念工程方法论的兴起,诸多前沿讨论开始聚焦实验哲学与概念工程的关系。研究表明,两者的结合能够促成一种富有成效的积极实验哲学,但对于实验哲学在概念工程中扮演的角色,学界却有不同的观点。两种主流的实验哲学以不同的方式——“助产士”和“质检员”——贡献于概念工程。立足于此,或可提出一种融合以上两种作用的模式,即作为概念工程之“调校者”的实验哲学。

关键词：实验哲学概念工程自然化哲学元哲学

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Effects of vacancy and external electric field on the electronic properties of the MoSi_(2)N_(4)/graphene heterostructure

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Chinese Physics B 2024年第3期33卷 542-550页

作者：梁前罗祥燕钱国林王远帆梁永超谢泉 College of Big Data and Information Engineering Institute of New Optoelectronic Materials and TechnologyGuizhou UniversityGuiyang 550025China

Recently,the newly synthesized septuple-atomic layer two-dimensional(2D)material MoSi_(2)N_(4)(MSN)has attracted attention worldwide.Our work delves into the effect of vacancies and external electric fields on the electronic properties of the MSN/graphene(Gr)heterostructure using first-principles calculation.We find that four types of defective structures,N-in,N-out,Si and Mo vacancy defects of monolayer MSN and MSN/Gr heterostructure are stable in air.Moreover,vacancy defects can effectively modulate the charge transfer at the interface of the MSN/Gr heterostructure as well as the work function of the pristine monolayer MSN and MSN/Gr heterostructure.Finally,the application of an external electric field enables the dynamic switching between n-type and p-type Schottky contacts.Our work may offer the possibility of exceeding the capabilities of conventional Schottky diodes based on MSN/Gr heterostructures.

关键词： MoSi_(2)N_(4) vacancy defects external electric field Schottky contacts

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琯溪蜜柚疏果黄酮酶法辅助提取工艺优化及其抑制酪氨酸酶活性

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食品工业科技 2024年第11期45卷 159-166页

作者：黄淑安丁红霞杨远帆倪辉集美大学海洋食品与生物工程学院福建厦门361021 福建省食品微生物与酶工程重点实验室福建厦门361021 厦门市食品生物工程技术研究中心福建厦门361021 厦门海洋职业技术学院福建厦门361100

本论文旨在探讨β-葡萄糖苷酶法辅助提取琯溪蜜柚疏果黄酮的工艺及提取得到的黄酮对酪氨酸酶抑制作用。以总黄酮提取量为指标,采用单因素实验及响应面试验对β-葡萄糖苷酶酶活力、酶解pH、温度及时间进行优化,并研究总黄酮提取物对酪氨... 详细信息

本论文旨在探讨β-葡萄糖苷酶法辅助提取琯溪蜜柚疏果黄酮的工艺及提取得到的黄酮对酪氨酸酶抑制作用。以总黄酮提取量为指标,采用单因素实验及响应面试验对β-葡萄糖苷酶酶活力、酶解pH、温度及时间进行优化,并研究总黄酮提取物对酪氨酸酶的抑制作用。结果表明,通过单因素实验和响应面试验优化得到琯溪蜜柚疏果黄酮提取的最优条件是:β-葡萄糖苷酶酶活力0.0128 U/mL、酶解pH4.4、酶解温度35℃、酶解时间4.8 h,在该工艺条件下疏果总黄酮提取量为34.0 mg/g;该黄酮提取物对酪氨酸酶的半抑制浓度(IC50)为0.31 mg/mL。本研究结果说明酶法工艺可显著提高琯溪蜜柚疏果黄酮的提取量,且琯溪蜜柚疏果黄酮具有较强的酪氨酸酶抑制作用,研究结果为琯溪蜜柚疏果黄酮提取及应用提供了参考依据,有利于促进琯溪蜜柚的高值化利用。

关键词：琯溪蜜柚疏果黄酮 β-葡萄糖苷酶酪氨酸酶抑制

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光伏组件轻量化发展与研究进展

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材料导报 2024年第S1期38卷 16-19页

作者：郭远帆卢博李媛媛中国电能成套设备有限公司北京100080 青海黄河上游水电开发有限责任公司西安太阳能电力分公司西安710199

光伏发电成为最受欢迎的清洁能源之一,光伏组件作为光伏系统中的重要设备之一,随着封装材料和工艺技术的进步,组件也在朝着轻量化的趋势发展,通过减小组件自重,降低对支架系统的载荷,以适应更多的场景和应用环境。然而随着组件质量的减... 详细信息

光伏发电成为最受欢迎的清洁能源之一,光伏组件作为光伏系统中的重要设备之一,随着封装材料和工艺技术的进步,组件也在朝着轻量化的趋势发展,通过减小组件自重,降低对支架系统的载荷,以适应更多的场景和应用环境。然而随着组件质量的减小,封装材料的改变,组件自身的可靠性面临更高要求。本文就单玻组件、双玻组件和近年来提出的轻质柔性组件各自发展趋势、封装材料、封装结构的特性和可靠性进行了分析,对光伏组件的轻量化发展进行了综述,并提出了今后的发展趋势和方向,以及轻质柔性组件所面临的挑战,为轻质柔性组件的设计开发提供参考。

关键词：太阳能背板玻璃轻质光伏组件封装结构

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非共沸工质蒸发式冷凝器多目标优化设计

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化工进展 2024年第6期43卷 2950-2960页

作者：熊远帆李华山龚宇烈中国科学技术大学能源科学与技术学院广东广州510640 中国科学院广州能源研究所广东广州510640

将蒸发式冷凝器应用于非共沸有机朗肯循环可以有效提高系统的热经济性。建立了蒸发式冷凝器的Kriging代理模型,以R601a组分质量分数、空气流量、喷淋水流量作为决策变量,换热面积和(火用)效率为目标函数,开展了目标函数的影响因素分析,... 详细信息

将蒸发式冷凝器应用于非共沸有机朗肯循环可以有效提高系统的热经济性。建立了蒸发式冷凝器的Kriging代理模型,以R601a组分质量分数、空气流量、喷淋水流量作为决策变量,换热面积和(火用)效率为目标函数,开展了目标函数的影响因素分析,并采用非支配排序遗传算法和TOPSIS决策法开展多目标优化。结果表明,影响因素分析中,空气流量对目标函数的影响程度比喷淋水流量更大,而R601a组分质量分数为0.7左右时,换热面积有最小值且(火用)效率有最大值;Pareto前沿中,R601a组分质量分数对蒸发式冷凝器的设计存在最佳的取值范围,而空气流量、喷淋水流量的取值范围较广,几乎涵盖其整个变化范围。成本低、占用空间小且对可用能的有效利用程度大的方案为:R601a组分质量分数0.725,空气流量81.017kg/s,喷淋水流量58.302kg/s。对应的换热面积为316.883m^(2),(火用)效率为0.428。

关键词：蒸发式冷凝器非共沸代理模型多目标优化设计

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