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Toll-like receptor 7 deficiency suppresses type 1 diabetes development by modulating B-cell differentiation and function

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Cellular & Molecular Immunology 2021年第2期18卷 328-338页

作者： Juan huang Jian Peng James Alexander Pearson Georgios Efthimiou youjia hu Ningwen Tai Yanpeng Xing Luyao Zhang Jianlei Gu Jianping Jiang Hongyu Zhao Zhiguang Zhou F.Susan Wong Li Wen National Clinical Research Center for Metabolic Diseases Key Laboratory of Diabetes Immunology(Central South University)Ministry of Educationand Department of Metabolism and EndocrinologyThe Second Xiangya HospitalCentral South UniversityChangshaHunanChina Section of Endocrinology Department of Internal MedicineSchool of MedicineYale UniversityNew HavenCTUSA Division of Infection and Immunity School of MedicineCardiff UniversityCardiffUK Department of Microbiology University of HullHullUK Department of Gastrointestinal Surgery of the First Hospital of Jilin University ChangchunJilinChina Department of Biostatistics Data Science&GeneticsYale School of Public HealthNew HavenCTUSA

Innate immunity mediated by Toll-like receptors(TLRs),which can recognize pathogen molecular patterns,plays a critical role in type 1 diabetes ***7 is a pattern recognition receptor that senses single-stranded RNAs from viruses and host tissue cells;however,its role in type 1 diabetes development remains *** our study,we discovered that Tlr7-deficient(Tlr7^(−/−))nonobese diabetic(NOD)mice,a model of human type 1 diabetes,exhibited a significantly delayed onset and reduced incidence of type 1 diabetes compared with Tlr7-sufficient(Tlr7^(+/+))NOD *** investigations showed that Tlr7 deficiency significantly altered B-cell differentiation and immunoglobulin ***,Tlr7^(−/−)NOD B cells were found to suppress diabetogenic CD4^(+)T-cell responses and protect immunodeficient NOD mice from developing diabetes induced by diabetogenic T *** addition,we found that Tlr7 deficiency suppressed the antigen-presenting functions of B cells and inhibited cytotoxic CD8^(+)T-cell activation by downregulating the expression of both nonclassical and classical MHC class I(MHC-I)molecules on B *** data suggest that TLR7 contributes to type 1 diabetes development by regulating B-cell functions and subsequent interactions with T ***,therapeutically targeting TLR7 may prove beneficial for disease protection.

关键词： Type 1 diabetes Toll-like receptor 7 B cell

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ω-3多不饱和脂肪酸代谢途径工程研究进展

中国医药工业杂志 2014年第4期45卷 392-397页

作者：张琪胡又佳谢丽萍中国医药工业研究总院上海医药工业研究院上海200437

ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFAs)是人体生长和健康所必需的物质,对人体免疫系统、心血管系统和神经系统等疾病有着理想的预防和治疗功效,市场需求量大。然而,由于ω-3 PUFAs主要提取自深海鱼油,资源相对匮乏且环境污染导致鱼中含有重金... 详细信息

ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFAs)是人体生长和健康所必需的物质,对人体免疫系统、心血管系统和神经系统等疾病有着理想的预防和治疗功效,市场需求量大。然而,由于ω-3 PUFAs主要提取自深海鱼油,资源相对匮乏且环境污染导致鱼中含有重金属和二噁英等毒性物质,因此,迫切需要寻找新的可持续资源生产ω-3 PUFAs。随着现代生物技术的发展,可利用代谢途径工程提高ω-3 PUFAs产量,本文着重阐述利用代谢途径工程技术解决ω-3 PUFAs资源匮乏问题的研究进展。

关键词： ω-3 PUFAs 代谢途径工程综述

毕赤酵母高效表达外源蛋白的相关策略及研究进展

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中国医药工业杂志 2018年第4期49卷 417-425页

作者：朱文胡又佳谢丽萍中国医药工业研究总院张江分院大分子药物创新中心上海201203

蛋白类药物和工业酶的异源表达在各类生物制药产业和工业应用中具有重要意义。巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)作为最为成功的真核蛋白表达系统之一,近20年来经历飞速发展并受到广泛关注,产生了巨大的经济和社会价值。但另一方面,由于... 详细信息

蛋白类药物和工业酶的异源表达在各类生物制药产业和工业应用中具有重要意义。巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)作为最为成功的真核蛋白表达系统之一,近20年来经历飞速发展并受到广泛关注,产生了巨大的经济和社会价值。但另一方面,由于该系统受到包括外源基因本身特性、菌种特性、表达环境以及发酵工艺等在内的诸多因素的影响,其对于不同外源蛋白的表达情况也表现出较大差异。为解决这一难题,研究人员尝试使用了各种策略,如密码子优化、高拷贝菌株筛选、引导肽筛选、敲除蛋白酶基因和甘油运转体基因、共表达促折叠因子和透明颤菌血红蛋白,以及诱导条件、辅助表达物添加和发酵工艺的优化。本文对提高此系统外源蛋白表达量的相关策略及产业化研究进展进行了综述,并简要展望此系统的产业化发展前景。

关键词：毕赤酵母外源蛋白药用蛋白工业酶高效表达

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四环素类药物生物合成研究进展

中国医药工业杂志 2012年第4期43卷 306-310页

作者：郑林冲谢丽萍胡又佳中国医药工业研究总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200437

四环素类药物是抑制细菌蛋白合成的一大类广谱抗生素,广泛用于多种细菌及立克次氏体、衣原体、支原体等所致之感染。四环素类药物由Ⅱ型聚酮体途径(polyketide synthase,PKSⅡ)合成,通过一套可重复使用的结构域在重复的反应步骤中多次... 详细信息

四环素类药物是抑制细菌蛋白合成的一大类广谱抗生素,广泛用于多种细菌及立克次氏体、衣原体、支原体等所致之感染。四环素类药物由Ⅱ型聚酮体途径(polyketide synthase,PKSⅡ)合成,通过一套可重复使用的结构域在重复的反应步骤中多次催化酚聚酮结构的生成。该类化合物的结构多样性主要来源于聚酮合成后的修饰。本文对四环素类药物的生物合成途径及关键酶调控机制的研究进展展开综述。

关键词：四环素生物合成调控机制综述

小鼠乳腺表达抗PD-1抗体对其脾脏T细胞的影响

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生物工程学报 2023年第1期39卷 231-247页

作者：张子寒龚桂花谢丽萍胡又佳中国医药工业研究总院上海201203

为从细胞水平研究小鼠乳腺表达抗PD-1抗体对转基因鼠脾脏T细胞表面抗原蛋白、细胞因子表达、脾脏CD4+T细胞增殖以及增殖相关通路的影响,将8周龄未经历过怀孕的和18周龄经历过哺乳的表达抗人PD-1抗体的转基因小鼠分成两组,每组以转基因... 详细信息

为从细胞水平研究小鼠乳腺表达抗PD-1抗体对转基因鼠脾脏T细胞表面抗原蛋白、细胞因子表达、脾脏CD4+T细胞增殖以及增殖相关通路的影响,将8周龄未经历过怀孕的和18周龄经历过哺乳的表达抗人PD-1抗体的转基因小鼠分成两组,每组以转基因阴性鼠为对照,提取脾脏淋巴细胞,检测脾脏淋巴细胞的变化。与转基因阴性小鼠相比,乳腺表达抗PD-1抗体的转基因小鼠的免疫系统中的脾脏T细胞的效应T细胞比例上升,Treg细胞比例下降,CD4^(+)T细胞表达的IFN-γ、IL-17以及IL-2有不同程度的增加。IL-4、IL-10以及TGF-β都没有发生变化。与T细胞刺激相关的一些细胞表面的蛋白分子也没有引起变化。转基因阳性鼠和转基因阴性鼠中T细胞增殖没有显著性差异,转基因阳性鼠中PI3K/Akt/mTOR和Ras/MEK/ERK这两条通路上的磷酸化蛋白只有部分表达上调,整个通路没有完全上调。结果表明,转基因小鼠作为表达抗PD-1抗体这类免疫系统相关单克隆抗体的宿主是可行的。

关键词：转基因小鼠抗PD-1抗体脾脏T细胞细胞因子细胞表面抗原蛋白信号通路

帕利珠单抗生物类似药的细胞培养工艺优化及纯化工艺考察

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中国医药工业杂志 2023年第12期54卷 1724-1730页

作者：杨鸿山韩姝张伟胡又佳谢丽萍上海医药工业研究院上海201203

帕利珠单抗(Synagis)是用于预防呼吸道合胞病毒的经典药物,但由于价格昂贵,限制了其应用范围。该研究采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)表达帕利珠单抗类似药,并以响应面设计法对培养关键参数进行优化,筛选培养基组合以提高产量。研究结果... 详细信息

帕利珠单抗(Synagis)是用于预防呼吸道合胞病毒的经典药物,但由于价格昂贵,限制了其应用范围。该研究采用中国仓鼠卵巢细胞(CHO细胞)表达帕利珠单抗类似药,并以响应面设计法对培养关键参数进行优化,筛选培养基组合以提高产量。研究结果显示,优化工艺参数为以AM01-AF02为基础-补料培养基,每1 mL含5.0×10^(6)个细胞的密度接种,37℃培养7d后,降温至33.0℃,培养至d16。该工艺条件下,可将帕利珠单抗类似药的产量在摇瓶和3L生物反应器中分别提升69.3%和30.0%。随后,对生物反应器上发酵生产的抗体进行了纯化工艺研究,为帕利珠单抗类似药的后续工艺开发提供了参考。

关键词：帕利珠单抗中国仓鼠卵巢细胞细胞培养响应面法纯化

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基于易错PCR的菌丝霉素的定向进化

中国医药工业杂志 2014年第6期45卷 525-530页

作者：张琪胡又佳陈习平谢丽萍中国医药工业研究总院上海医药工业研究院上海200437

以菌丝霉素成熟肽经大肠杆菌密码子优化后的基因为基础,采用易错PCR技术,使用低保真的Taq酶,调整Mg2+浓度、添加Mn2+,改变PCR扩增程序,获得易错PCR产物。经克隆、转化后,挑取200株突变体进行测序鉴定,并进行抑菌活性筛选,筛得突变体M-1... 详细信息

以菌丝霉素成熟肽经大肠杆菌密码子优化后的基因为基础,采用易错PCR技术,使用低保真的Taq酶,调整Mg2+浓度、添加Mn2+,改变PCR扩增程序,获得易错PCR产物。经克隆、转化后,挑取200株突变体进行测序鉴定,并进行抑菌活性筛选,筛得突变体M-1。基因比对结果显示,突变体M-1中有1个碱基发生突变,使得31位氨基酸由丙氨酸(Ala)变成精氨酸(Arg)。蛋白质分子空间结构模拟显示,突变位点位于蛋白质的?折叠上,靠近活性中心,氨基酸残基由疏水性变成极性,推测更有利于与lipidⅡ的特异性结合,增强抑菌活性。本研究还对突变体小肽M-1进行了分离纯化。抑菌活性试验表明,突变体小肽M-1的抑菌活性是菌丝霉素的2倍。

关键词：菌丝霉素易错PCR 体外进化抑菌活性

Predicting the strut forces of the steel supporting structure of deep excavation considering various factors by machine learning methods

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Underground Space 2024年第5期18卷 114-129页

作者： Haibo hu Xunjian hu Xiaonan Gong Research Center of Coastal and Urban Geotechnical Engineering Zhejiang UniversityHangzhou 310058China

The application of steel strut force servo systems in deep excavation engineering is not widespread,and there is a notable scarcity of in-situ measured *** presents a significant research gap in the *** this,our study introduces a valuable dataset and application scenarios,serving as a reference point for future *** main objective of this study is to use machine learning(ML)methods for accurately predicting strut forces in steel supporting structures,a crucial aspect for the safety and stability of deep excavation *** employed five different ML methods:radial basis function neural network(RBFNN),back propagation neural network(BPNN),K-Nearest Neighbor(KNN),support vector machine(SVM),and random forest(RF),utilizing a dataset of 2208 measured *** points included one output parameter(strut forces)and seven input parameters(vertical position of strut,plane position of strut,time,temperature,unit weight,cohesion,and internal frictional angle).The effectiveness of these methods was assessed using root mean square error(RMSE),correlation coefficient(R),and mean absolute error(MAE).Our findings indicate that the BPNN method outperforms others,with RMSE,R,and MAE values of 72.1 kN,0.9931,and 57.4 kN,respectively,on the testing *** study underscores the potential of ML methods in precisely predicting strut forces in deep excavation engineering,contributing to enhanced safety measures and project planning.

关键词： Deep excavation Steel supporting structure Strut forces Machine learning Time Temperature

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利用MEP途径过表达提高β-胡萝卜素产量

中国医药工业杂志 2014年第10期45卷 929-933页

作者：陈习平谢丽萍张琪胡又佳中国医药工业研究院总院上海医药工业研究院创新药物与制药工艺国家重点实验室上海200040

构建上游甲基赤藓糖-4-磷酸(MEP)途径,获得两种重组质粒pET32a(+)-dxs-idi-ispDF和pTrcHis2B-dxs-idiispDF,然后与下游β-胡萝卜素合成途径的质粒pACYC184-M-crt一起转化进入大肠杆菌中,获得相应的重组菌株。结果表明含有MEP途径的重组... 详细信息

构建上游甲基赤藓糖-4-磷酸(MEP)途径,获得两种重组质粒pET32a(+)-dxs-idi-ispDF和pTrcHis2B-dxs-idiispDF,然后与下游β-胡萝卜素合成途径的质粒pACYC184-M-crt一起转化进入大肠杆菌中,获得相应的重组菌株。结果表明含有MEP途径的重组菌株β-胡萝卜素产量有显著提高。

关键词：甲基赤藓糖-4-磷酸(MEP)途径 β-胡萝卜素过表达