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NF-κB in biology and targeted therapy:new insights and translational implications

Signal Transduction and Targeted Therapy 2024年第4期9卷 1322-1358页

作者： Qing Guo yizi jin Xinyu Chen Xiaomin Ye Xin Shen Mingxi Lin Cheng Zeng Teng Zhou Jian Zhang Department of Medical Oncology Fudan University Shanghai Cancer CenterNo.270Dong'an RoadShanghai 200032China Department of Oncology Shanghai Medical CollegeFudan UniversityShanghaiChina State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes Renj-Med-X Stem Cell Research CenterShanghai Cancer Institute&Department of UrologyRen Ji HospitalSchool of Medicine and School of Biomedical EngineeringShanghai Jiao Tong UniversityShanghai 200127PR China Department of Cardiology the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University58 Zhongshan 2nd RoadGuangzhou 510080China Department of Neurology Rujin HospitalShanghai JiaoTong University Schoolof MedicineShanghaiChina

NF-κB signaling has been discovered for nearly 40 ***,NF-κB signaling was identified as a pivotal pathway in mediating inflammatory ***,with extensive and in-depth investigations,researchers have discovered that its role can be expanded to a variety of signaling mechanisms,biological processes,human diseases,and treatment *** this review,we first scrutinize the research process of NF-κB signaling,and summarize the composition,activation,and regulatory mechanism of NF-κB *** investigate the interaction of NF-κB signaling with other important pathways,including PI3K/AKT,MAPK,JAK-STAT,TGF-β,Wnt,Notch,Hedgehog,and TLR *** physiological and pathological states of NF-κB signaling,as well as its intricate involvement in inflammation,immune regulation,and tumor microenvironment,are also ***,we illustrate how NF-κB signaling is involved in a variety of human diseases,including cancers,inflammatory and autoimmune diseases,cardiovascular diseases,metabolic diseases,neurological diseases,and ***,we discuss the therapeutic approaches targeting NF-κB signaling,including IKK inhibitors,monoclonal antibodies,proteasome inhibitors,nuclear translocation inhibitors,DNA binding inhibitors,TKls,non-coding RNAs,immunotherapy,and ***,we provide an outlook for research in the field of NF-κB *** hope to present a stereoscopic,comprehensive NF-κB signaling that will inform future research and clinical practice.

关键词： PI3K/AKT diseases involvement

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乳腺癌原发灶与肝转移灶受体表达差异研究

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中国癌症杂志 2023年第9期33卷 834-843页

作者：金奕滋林明曦张剑复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032

背景与目的:雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的表达情况是决定乳腺癌全身系统治疗方案的重要依据。有研究发现一定比... 详细信息

背景与目的:雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)的表达情况是决定乳腺癌全身系统治疗方案的重要依据。有研究发现一定比例的乳腺癌患者原发灶与远处转移之间存在ER、PR和HER2的表达差异。肝脏是乳腺癌转移主要的靶器官之一,目前有关乳腺癌肝转移受体转变的研究数据较少。本研究旨在探讨乳腺癌原发灶与肝转移灶之间受体状态变化的发生率、影响因素及对患者预后的影响。方法:回顾性收集2013年1月—2020年5月在复旦大学附属肿瘤医院经病理学检查确诊为乳腺癌肝转移的患者资料,最终纳入353例原发灶和配对肝转移灶均完整记录ER、PR和HER2表达情况的患者。根据美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)/美国病理学家协会(College of American Pathologists,CAP)指南对受体状态进行分析。用桑基图说明受体状态和分子分型在乳腺癌原发灶和肝转移灶之间的转变;采用Kappa一致性检验和配对χ2检验分析原发灶和转移灶受体表达情况的一致性。绘制Kaplan-Meier生存曲线,采用log-rank检验比较组间差异。基于COX比例风险回归模型进行多因素生存分析。结果:在所有患者中,ER、PR和HER2在原发灶与肝转移灶间的不一致率分别为19.5%、39.4%和4.8%,对应的Kappa值分别为0.569、0.258和0.876。在初治Ⅳ期患者中,ER、PR和HER2的不一致率分别为15.2%、28.3%和2.2%。多因素分析结果表明,仅有PR状态改变受到内分泌治疗的影响。在感兴趣的变量中未发现与ER、HER2不一致相关的因素。原发灶HER2零表达的患者有37.9%在肝转移灶中呈现为HER2低表达。肝转移灶更多呈现为三阴性型,更少表现为激素受体(hormone receptor,HR)+/HER2-型。对于预后来说,在原发灶为HR+/HER2-的患者中,肝转移灶转变为三阴性型的患者比维持原分型的患者总生存期(overall survival,OS)显著更短。当肝转移灶分子分型相同时,无论原发灶状态如何,OS不受影响。结论:乳腺癌原发灶与肝转移灶之间存在ER、PR、HER2表达的异质性,患者的远期预后主要受肝转移灶的分子分型影响,而非原发灶。伴有肝转移的初治Ⅳ期患者同样有必要联合肝脏病灶穿刺活检;超过1/3的HER2零表达患者在肝转移中转变为HER2低表达,这部分患者有必要再次穿刺活检以获得新型抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)类药物治疗的机会。

关键词：乳腺癌肝转移肿瘤异质性预后分子分型

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DNA损伤应答缺陷作为乳腺癌治疗靶点的研究进展

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中国癌症杂志 2022年第1期32卷 61-67页

作者：金奕滋林明曦张剑复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床研究中心复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032

DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)缺陷是近年来乳腺癌治疗研究的热门靶点之一。DDR通路负责DNA损伤后的识别、信号转导和修复,其功能异常可导致细胞的凋亡或基因组不稳定性的增加。目前进入临床研究阶段的乳腺癌DDR靶向药物主要包... 详细信息

DNA损伤应答(DNA damage response,DDR)缺陷是近年来乳腺癌治疗研究的热门靶点之一。DDR通路负责DNA损伤后的识别、信号转导和修复,其功能异常可导致细胞的凋亡或基因组不稳定性的增加。目前进入临床研究阶段的乳腺癌DDR靶向药物主要包括多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂、ATM抑制剂、CHEK1抑制剂、ATR抑制剂及WEE1抑制剂等。主要从DDR缺陷的概念、以DDR作为靶点的基本原理、DDR各类靶向药物的临床研究现状及其在临床应用中的难点与挑战等方面展开综述。

关键词： DNA损伤应答同源重组修复乳腺癌治疗

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新型抗肿瘤药治疗乳腺癌的研究进展

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上海医药 2022年第S2期43卷 195-201页

作者：金奕滋张剑复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科上海200032

近年来,用于乳腺癌治疗的各类新型抗肿瘤药物不断涌现,包括抗体-药物缀合物、免疫检查点抑制剂、PI3K通路抑制剂、HDAC抑制剂、新型SERD类药物、靶向DNA损伤修复通路缺陷的药物等,这些新的治疗手段正在深刻地改变着乳腺癌的临床实践,极... 详细信息

近年来,用于乳腺癌治疗的各类新型抗肿瘤药物不断涌现,包括抗体-药物缀合物、免疫检查点抑制剂、PI3K通路抑制剂、HDAC抑制剂、新型SERD类药物、靶向DNA损伤修复通路缺陷的药物等,这些新的治疗手段正在深刻地改变着乳腺癌的临床实践,极大地推动了乳腺癌治疗水平的提升。本文将就近几年在乳腺癌治疗领域取得重要突破的新型药物进行阐述。

关键词：乳腺癌新型抗肿瘤药抗体-药物缀合物免疫治疗靶向治疗内分泌治疗

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雌激素受体低表达早期乳腺癌的研究进展

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中国癌症杂志 2024年第10期34卷 972-978页

作者：金奕滋林明曦曾铖郭晴张剑复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032

内分泌治疗是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性早期乳腺癌重要的辅助治疗手段。ER低表达(免疫组织化学染色1%~10%)人群近年来受到广泛关注,该群体占乳腺癌总体人群的3%~9%,辅助内分泌治疗效果相对有限。虽然ER低表达患者在乳腺癌... 详细信息

内分泌治疗是雌激素受体(estrogen receptor,ER)阳性早期乳腺癌重要的辅助治疗手段。ER低表达(免疫组织化学染色1%~10%)人群近年来受到广泛关注,该群体占乳腺癌总体人群的3%~9%,辅助内分泌治疗效果相对有限。虽然ER低表达患者在乳腺癌人群中占比较低,但由于乳腺癌患者整体人群数量庞大,该群体的临床需求不容忽视。多项研究提示,ER低表达乳腺癌在肿瘤的分子生物学特征、临床病理学特征及患者预后等方面与ER阳性乳腺癌差异较大,更类似于ER阴性乳腺癌。对于ER低表达早期乳腺癌的内分泌治疗获益及疗程界定仍存在争议,缺乏大型前瞻性临床研究的证据。多项回顾性研究及meta分析结果显示,该人群接受辅助内分泌治疗可能获益有限,应慎重考虑;联合细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)4/6抑制剂行辅助治疗的获益仍有待未来数据佐证。部分ER低表达乳腺癌患者可综合考虑其他危险因素进行辅助化疗。除传统化疗外,抗体药物偶联物(如戈沙妥珠单抗、Dato-DXd)、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]抑制剂、免疫治疗ER低表达早期乳腺癌的临床研究也正在进行中。其中包括:评估戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗辅助治疗术后高危的人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性、ER和孕激素受体(progesterone receptor,PR)<10%患者的Ⅲ期ASCENT-05研究,评估戈沙妥珠单抗辅助治疗术后高危HER2阴性患者的Ⅲ期SASCIA研究,以及评估Dato-DXd联合度伐利尤单抗新辅助治疗的Ⅲ期TROPION-Breast04研究;此外,一项针对奥拉帕利联合度伐利尤单抗新辅助治疗三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)及ER低表达乳腺癌的研究(NCT03594396)正在探索中,结果值得期待。本文介绍ER低表达乳腺癌的定义、临床病理学特征及患者预后,并阐述HER2阴性、ER低表达早期乳腺癌的治疗现状以及未来潜在的治疗策略。

关键词：雌激素受体 ER低表达乳腺癌内分泌治疗靶向治疗抗体药物偶联物

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伊尼妥单抗后线治疗DS-8201经治失败的HER2阳性乳腺癌1例报告

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中国医药科学 2024年第8期14卷 195-198页

作者：金奕滋林明曦张剑复旦大学附属肿瘤医院肿瘤大内科、复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房、复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032

抗人表皮生长因子受体2(HER2)治疗是HER2阳性晚期乳腺癌患者的标准治疗。针对患者在多线抗HER2治疗耐药后的治疗策略仍然在探索中。本文报道1例乳腺癌术后多发转移患者,辅助治疗及一线治疗采用以曲妥珠单抗为基础的治疗方案,后经历多线... 详细信息

抗人表皮生长因子受体2(HER2)治疗是HER2阳性晚期乳腺癌患者的标准治疗。针对患者在多线抗HER2治疗耐药后的治疗策略仍然在探索中。本文报道1例乳腺癌术后多发转移患者,辅助治疗及一线治疗采用以曲妥珠单抗为基础的治疗方案,后经历多线抗HER2治疗失败,包括以吡咯替尼为基础的治疗、抗体偶联药物(ADC)治疗(A166、DS-8201)等。在第七线时应用伊尼妥单抗联合优替德隆及吉西他滨治疗。患者症状在第一次疗效评价时即达到部分缓解。随访至2023年4月,患者无疾病进展生存期已10个月。伊尼妥单抗联合优替德隆及吉西他滨应用于该例DS-8201经治失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者依然具有良好疗效。

关键词：伊尼妥单抗优替德隆吉西他滨 DS-8201 抗HER2治疗 HER2阳性乳腺癌

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Modulation of Antiviral Immunity and Therapeutic Efficacy by 25-Hydroxycholesterol in Chronically SIV-Infected, ART-Treated Rhesus Macaques

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Virologica Sinica 2021年第5期36卷 1197-1209页

作者： Chunxiu Wu jin Zhao Ruiting Li Fengling Feng yizi He Yanjun Li Runhan Huang Guangye Li Heng Yang Genhong Cheng Ling Chen Feng Ma Pingchao Li Caijun Sun State Key Laboratory of Respiratory Disease Guangzhou Institutes of Biomedicine and Health(GIBH)Chinese Academy of SciencesGuangzhou 510530China School of Public Health(Shenzhen) Sun Yat-Sen UniversityGuangdong 518107China Key Laboratory of Tropical Disease Control Sun Yat-Sen UniversityMinistry of EducationGuangzhou 514400China University of Chinese Academy of Sciences Beijing 100049China Center for Systems Medicine Institute of Basic Medical SciencesChinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeBeijing 100005China Suzhou Institute of Systems Medicine Suzhou 215123China Department of Microbiology Immunology and Molecular GeneticsUniversity of CaliforniaLos Angeles 90095USA Guangdong Landau Biotechnology Co.Ltd Guangzhou 510700China

Cholesterol-25-hydroxylase(CH25 H)and its enzymatic product 25-hydroxy cholesterol(25 HC)exert broadly antiviral activity including inhibiting HIV-1 ***,their antiviral immunity and therapeutic efficacy in a nonhuman primate model are ***,we report that the regimen of 25 HC combined with antiretroviral therapy(ART),provides profound immunological modulation towards inhibiting viral replication in chronically SIVmac239-infected rhesus macaques(RMs).Compared to the ART alone,this regimen more effectively controlled SIV replication,enhanced SIVspecific cellular immune responses,restored the ratio of CD4/CD8 cells,reversed the hyperactivation state of CD4^(+)T cells,and inhibited the secretion of proinflammatory cytokines by CD4^(^(+))and CD8^(+)T lymphocytes in chronically SIVinfected ***,the in vivo safety and the preliminary pharmacokinetics of the 25 HC compound were assessed in this RM *** together,these assessments help explain the profound relationship between cholesterol metabolism,immune modulation,and antiviral activities by 25 *** results provide insight for developing novel therapeutic drug candidates against HIV-1 infection and other related diseases.

关键词： 25-hydroxycholesterol(25HC) HIV SIV Antiretroviral therapy(ART) Macaque

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上海市癌症患者化疗所致恶心呕吐的横断面研究

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中国癌症杂志 2023年第11期33卷 1009-1017页

作者：曾铖金奕滋李婷章真梁晓华唐曦刘天舒李琦沈赞姜斌王理伟张俊陈思宇周彩存高勇臧远胜李恒宇董宇超湛先保钟薏刘苓霜秦悦农胡夕春张剑复旦大学附属肿瘤医院肿瘤大内科复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032 复旦大学附属肿瘤医院Ⅰ期临床试验病房复旦大学上海医学院肿瘤学系上海200032 复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心复旦大学上海医学院肿瘤学系上海市放射肿瘤学重点实验室上海市放射治疗临床医学研究中心上海200032 复旦大学附属华山医院肿瘤科上海200040 复旦大学附属华东医院肿瘤科上海200040 复旦大学附属中山医院肿瘤内科上海200032 上海交通大学医学院附属第一人民医院肿瘤科上海200080 上海交通大学医学院附属第六人民医院肿瘤内科上海200233 上海交通大学医学院附属第九人民医院肿瘤科上海201999 上海交通大学医学院附属仁济医院肿瘤科上海200127 上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科上海200025 上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科上海200092 同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科上海200433 同济大学附属东方医院肿瘤科上海200120 海军军医大学第二附属医院肿瘤科上海200070 海军军医大学第一附属医院甲乳外科上海200433 海军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科上海200433 海军军医大学第一附属医院肿瘤科上海200433 上海中医药大学附属上海市中西医结合医院肿瘤科上海200082 上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科上海200032 上海中医药大学附属龙华医院中西医结合乳腺科上海200032

背景与目的:化疗所致恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)可使癌症患者机体功能紊乱,甚至导致死亡。预防CINV对于接受致吐性化疗方案的患者至关重要。本研究旨在分析上海市三甲医院CINV的发生情况及处理方式,探讨... 详细信息

背景与目的:化疗所致恶心呕吐(chemotherapy-induced nausea and vomiting,CINV)可使癌症患者机体功能紊乱,甚至导致死亡。预防CINV对于接受致吐性化疗方案的患者至关重要。本研究旨在分析上海市三甲医院CINV的发生情况及处理方式,探讨与CINV相关的危险因素,以期进一步改善CINV管理。方法:选取2022年10月—2022年12月在上海市16家三甲医院接受治疗的376例癌症患者作为研究对象,采用问卷调查的方式开展横断面研究。使用单因素和多因素logistic回归模型分析CINV的影响因素。结果:2022年上海市CINV管理与指南符合率较5年前有显著改善。对于接受高致吐风险化疗方案的患者,指南符合率从21.6%提升至67.0%。对于接受中致吐风险化疗方案的患者,神经激肽-1(neurokinin-1,NK-1)受体抑制剂的使用并不能显著降低CINV的发生率。多因素分析显示,化疗方案是CINV发生的唯一独立危险因素(P<0.05)。结论:化疗方案是影响CINV发生的独立危险因素,临床实践中应优先关注药物本身的致吐风险,做好风险评估,严格遵循指南,从而最大化地控制CINV。

关键词：化疗所致恶心呕吐癌症横断面研究

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不同丸化填充剂对桔梗种子活力及苗素质的影响

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种子 2017年第2期36卷 105-107页

作者：黄华具红光金江山朴锦严一字延边大学农学院吉林延吉133002

为研究不同丸化填充剂对桔梗种子活力及苗素质的影响,以三成紫花桔梗种质资源的种子为试验材料,丸化处理后进行了标准发芽试验。结果表明:不同丸化填充剂对桔梗种子活力和苗素质均有不同的影响,但对桔梗种子活力的影响较小。在6种丸化... 详细信息

为研究不同丸化填充剂对桔梗种子活力及苗素质的影响,以三成紫花桔梗种质资源的种子为试验材料,丸化处理后进行了标准发芽试验。结果表明:不同丸化填充剂对桔梗种子活力和苗素质均有不同的影响,但对桔梗种子活力的影响较小。在6种丸化填充剂中,海藻土的表现最佳,处理后桔梗的种子活力较高、苗素质高;活性炭和木炭处理的表现稍差。

关键词：桔梗种子丸化填充剂种子活力苗素质

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接种密度和蔗糖浓度对桔梗花药诱导率的影响

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北方园艺 2015年第24期 98-101页

作者：杨丽黄华金江山严一字延边大学农学院吉林延吉133002

以桔梗花药为外植体,分别在培养基中接种不同密度的花药和添加不同浓度的蔗糖,研究其对桔梗花药诱导率的影响。结果表明:MS+1.0mg/L 6-BA+0.5mg/L NAA为诱导培养基时,愈伤组织诱导率随着接种密度的增加而下降;MS+1.0mg/L 6-BA+0.2mg/L 2... 详细信息

以桔梗花药为外植体,分别在培养基中接种不同密度的花药和添加不同浓度的蔗糖,研究其对桔梗花药诱导率的影响。结果表明:MS+1.0mg/L 6-BA+0.5mg/L NAA为诱导培养基时,愈伤组织诱导率随着接种密度的增加而下降;MS+1.0mg/L 6-BA+0.2mg/L 2,4-D为诱导培养基时,愈伤组织诱导率随着接种密度的增加呈先升高后下降的趋势,密度为15枚/瓶时诱导率最高;且后者各处理的诱导率均明显高于前者。MS+1.0mg/L 6-BA+0.5mg/L NAA为诱导培养基,随着蔗糖浓度的增加,愈伤组织的诱导率呈先升高后下降的趋势,蔗糖浓度为60g/L时,愈伤组织诱导率最高。

关键词：桔梗花药蔗糖浓度接种密度诱导率

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