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MKP-1 reduces Aβ generation and alleviates cognitive impairments in Alzheimer’s disease models

Signal Transduction and Targeted Therapy 2019年第1期4卷 149-160页

作者： Yehong du yexiang du Yun Zhang Zhilin Huang Min Fu Junjie Li Yayan Pang Peng Lei Yu Tian Wang Weihong Song Guiqiong He Zhifang Dong Pediatric Research Institute Ministry of Education Key Laboratory of Child Development and DisordersNational Clinical Research Center for Child Health and DisordersChina International Science and Technology Cooperation Base of Child Development and Critical DisordersChongqing Key Laboratory of Translational Medical Research in Cognitive Development and Learning and Memory DisordersChildren’s Hospital of Chongqing Medical UniversityChongqing400014PR China Department of Anatomy Basic Medical CollegeChongqing Medical UniversityChongqing400016PR China Townsend Family Laboratories Department of PsychiatryThe University of British ColumbiaVancouverBCV6T 1Z3Canada West China School of Basic Medical Sciences and Forensic Medicine Sichuan UniversityChengdu610041SichuanChina Brain Research Centre The University of British ColumbiaVancouverBCV6T 2B5Canada

Mitogen-activated protein kinase(MAPK)phosphatase 1(MKP-1)is an essential negative regulator of MAPKs by dephosphorylating MAPKs at both tyrosine and threonine *** of the MAPK signaling pathway has been associated with Alzheimer’s disease(AD).However,the role of MKP-1 in AD pathogenesis remains ***,we report that MKP-1 levels were decreased in the brain tissues of patients with AD and an AD mouse *** reduction in MKP-1 gene expression appeared to be a result of transcriptional inhibition via transcription factor specificity protein 1(Sp1)cis-acting binding elements in the MKP-1 gene ***-β(Aβ)-induced Sp1 activation decreased MKP-1 ***,upregulation of MKP-1 inhibited the expression of both Aβprecursor protein(APP)andβ-site APP-cleaving enzyme 1 by inactivating the extracellular signal-regulated kinase 1/2(ERK)/MAPK signaling ***,upregulation of MKP-1 reduced Aβproduction and plaque formation and improved hippocampal long-term potentiation(LTP)and cognitive deficits in APP/PS1 transgenic *** results demonstrate that MKP-1 impairment facilitates the pathogenesis of AD,whereas upregulation of MKP-1 plays a neuroprotective role to reduce Alzheimer-related ***,this study suggests that MKP-1 is a novel molecule for AD treatment.

关键词： Alzheimer Aβ impairment

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Estrogen deficiency exacerbates learning and memory deficits associated with glucose metabolism disorder in APP/PS1 double transgenic female mice

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Genes & Diseases 2022年第5期9卷 1315-1331页

作者： Min Luo Qinghua Zeng Kai Jiang Yueyang Zhao Zhimin Long yexiang du Kejian Wang Guiqiong He Chongqing Key Laboratory of Neurobiology Chongqing Medical UniversityChongqing 400016PR China Department of Pathology Suining Municipal Hospital of TCMSuiningSichuan 629000PR China Department of Anatomy Chongqing Medical UniversityChongqing 400016PR China Department of Gastroenterology Suining Central HospitalSuiningSichuan 629000PR China

Alterations in glucose metabolism occur in the brain in the early stage of Alzheimer's disease(AD),and menopausal women have more severe metabolic dysfunction and are more prone to dementia than *** estrogen deficiency-induced changes in glucose metabolism have been previously studied in animal models,their molecular mechanisms in AD remain *** investigate this issue,double transgenic(APP/PS1)female mice were subjected to bilateral ovariectomy at 3 months of age and were sacrificed 1 week,1 month and 3 months after surgery to simulate early,middle and late postmenopause,*** analysis demonstrated that estrogen deficiency exacerbates learning and memory deficits in this mouse model of *** deficiency impairs the function of mitochondria in glucose *** is possible that the occurrence of AD is associated with the aberrant mitochondrial ERβ-mediated IGF-1/IGF-1R/GSK-3βsignaling *** this study,we established a potential mechanism for the increased risk of AD in postmenopausal women and proposed a therapeutic target for AD due to postmenopause.

关键词： Alzheimer’s disease Estrogen deficiency Glucose metabolism disorder GSK-3b IGF-1 Mitochondria

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甘草素通过抗炎发挥对阿尔茨海默病的保护作用

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免疫学杂志 2019年第4期35卷 327-333页

作者：杜烨湘罗敏冯敏汪克建贺桂琼重庆医科大学神经科学中心 400016 重庆医科大学基础医学院人体解剖学教研室 400016

目的研究植物雌激素甘草素(liquiritigenin,LG)是否通过抗炎对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发挥保护作用。方法 LG是从中药甘草中提取的一种黄酮类化合物单体,具有多靶向作用,如抗炎、抗氧化等。本实验用N2A细胞(神经瘤母细胞... 详细信息

目的研究植物雌激素甘草素(liquiritigenin,LG)是否通过抗炎对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)发挥保护作用。方法 LG是从中药甘草中提取的一种黄酮类化合物单体,具有多靶向作用,如抗炎、抗氧化等。本实验用N2A细胞(神经瘤母细胞)作为正常对照细胞和稳定表达瑞士突变型淀粉样蛋白前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)的N2A细胞(N2AAPP)作为AD细胞模型,结合LG处理,通过MTT、ELISA、Western blot、RT-PCR检测LG对AD模型细胞的细胞活性、雌激素受体(ERβ)、炎症相关蛋白NLRP3和caspase-1以及炎症因子IL-1β、TNF-α的影响。结果与正常的N2A细胞相比,N2A-APP细胞中APP、BACE1蛋白表达以及Aβ水平显著增加,说明N2A-APP作为AD模型细胞的有效性。MTT结果显示LG不影响N2A的细胞活力(P>0.05)。Westers blot结果显示,与正常N2A细胞相比,N2A-APP细胞内ERβ的表达显著下调,而LG处理可显著逆转ERβ的表达。Westers blot结果还发现,与正常细胞相比,N2A-APP细胞内炎症相关蛋白NLRP3和p-caspase-1蛋白表达显著增强,而LG处理可有效逆转NLRP3和p-caspase-1的表达上调(P<0.01)。相应地,RT-PCR结果发现,LG可显著降低N2A-APP细胞内炎症因子IL-1β、TNF-α的水平。结论甘草素可有效抑制AD模型细胞的炎症反应,其机制可能与其上调ERβ蛋白的表达有关。

关键词：阿尔兹海默病甘草素炎症雌激素受体β

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雌激素缺乏加重痴呆小鼠脑内炎症反应的机制初探

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免疫学杂志 2019年第5期35卷 377-384,391页

作者：罗敏姜婷婷杜烨湘汪克建贺桂琼重庆医科大学神经科学研究中心 400016 重庆医科大学基础医学院人体解剖学教研室 400016

目的研究雌激素缺乏不同时间段APP/PS1双转基因小鼠脑组织细胞内线粒体结构、线粒体雌激素受体(mitochondrial estrogen receptorβ,mt-ERβ)、胰岛素生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF-1R)、星胶细胞(astrocyte, AS)以及神经炎性因子的变化,以明确雌激素缺乏促进阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)神经炎症发生的可能分子机制。方法对雌性3月龄APP/PS1双转基因AD小鼠行双侧卵巢切除(AD-OVX),以假手术AD小鼠(AD-Sham)及同月龄正常野生型小鼠(WT)为对照,于术后1周(模拟绝经早期)和3月(模拟绝经中晚期),采用免疫荧光、透射电镜、RT-PCR和Western blot,分别检测卵巢切除(ovariectomy,OVX)后不同时间段APP/PS1小鼠脑内胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)阳性细胞、炎症因子白介素-6(interleukin-6,IL-6)和肿瘤坏死因子α(tumornecrosis factor-α,TNF-α)以及脑组织细胞内线粒体超微结构、mt-ERβ和IGF-1R的变化。结果与正常野生型小鼠相比,无论OVX后1周还是3个月,AD-OVX组和ADSham组小鼠脑内GFAP阳性细胞数均显著增加;相应地,AD小鼠脑内炎症因子IL-6、TNF-α的mRNA水平也较正常小鼠明显增高(P0.05);而OVX后3个月,AD-OVX组脑内GFAP阳性细胞数量较AD-Sham组显著增多(P<0.001),且脑内炎症因子IL-6、TNF-α明显升高(P<0.001),线粒体肿胀明显,mt-ERβ蛋白表达有上调趋势(P<0.05),但仍低于正常小鼠;IGF-1R蛋白表达呈下调趋势(P<0.05)。结论痴呆小鼠脑内存在星胶细胞活化及炎症反应增强,雌激素缺乏早期可反应性的减少星胶细胞的增生及炎症反应,但随着雌激素缺乏时间的延长,痴呆小鼠脑内星胶细胞的活化及神经炎症反应进行性加重,该作用可能通过mt-ERβ介导的IGF-1R信号通路相关。

关键词：雌激素缺乏阿尔兹海默病星胶细胞线粒体雌激素受体β 胰岛素生长因子1受体

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雌激素缺乏对痴呆小鼠学习记忆及海马区细胞增殖和成熟的影响

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中国细胞生物学学报 2019年第7期41卷 1279-1288页

作者：罗敏赵月阳杜烨湘李彦臻贺桂琼汪克建重庆医科大学神经科学研究中心重庆400016 遂宁市中医院遂宁629000 重庆医科大学基础医学院人体解剖学教研室重庆400016

该文旨在研究雌激素缺乏不同时间段对APP/PS1双转基因小鼠学习记忆及海马区细胞增殖和成熟的影响及探究潜在的机制。将3月龄APP/PS1双转基因AD雌性小鼠行双侧卵巢切除(AD-OVX),以假手术AD小鼠(AD-Sham)及同月龄正常野生型小鼠(WT)作为对... 详细信息

该文旨在研究雌激素缺乏不同时间段对APP/PS1双转基因小鼠学习记忆及海马区细胞增殖和成熟的影响及探究潜在的机制。将3月龄APP/PS1双转基因AD雌性小鼠行双侧卵巢切除(AD-OVX),以假手术AD小鼠(AD-Sham)及同月龄正常野生型小鼠(WT)作为对照,于术后1周(模拟绝经早期)和3月(模拟绝经中晚期), Morris水迷宫行为测试结果显示,在APP/PS1双转基因AD小鼠中, OVX后1周, AD-OVX组与AD-Sham组比较,其逃避潜伏期、搜索路径以及穿越平台的次数无明显差异(P>0.05);而OVX后3月, AD-OVX组小鼠找到平台的时间和搜索路径显著延长(Pdu细胞增殖状况、老年斑、脑内NeuN蛋白和芳香酶的变化水平分别显示,在APP/PS1双转基因AD小鼠中, OVX后1周, AD-OVX组与ADSham组比较,循环雌激素水平无明显变化;小鼠脑内未见老年斑;小鼠海马区新生阳性细胞数量和NeuN的表达反应性增多(P<0.05);此时小鼠脑内芳香酶表达也呈反应性升高(P<0.05)。而OVX后3月, AD-OVX组小鼠循环雌激素水平明显降低(P<0.05);脑内老年斑显著增加(P<0.05);小鼠海马区新生阳性细胞数量和NeuN的表达减少(P<0.05);此时小鼠脑内芳香酶水平也显著降低(P<0.05)。以上结果说明,雌激素缺乏早期可反应性地增加痴呆小鼠海马区细胞的增殖和成熟,对小鼠学习记忆无影响;但随着雌激素缺乏时间的延长,痴呆小鼠出现学习记忆的损害及海马区细胞增殖和成熟减少;该作用可能与脑内芳香酶水平的变化密切相关。

关键词：雌激素缺乏阿尔兹海默病海马依耐性学习记忆细胞增殖神经元成熟芳香酶

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丙戊酸钠联合雌二醇对去卵巢APP/PS1双转基因小鼠精神行为及神经元的影响

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中国细胞生物学学报 2019年第4期41卷 660-667页

作者：李彦臻张威姜婷婷罗敏杜烨湘贺桂琼骆世芳重庆医科大学神经科学研究中心

该文旨在研究丙戊酸钠(valproic acid, VPA)和雌二醇(17β-Estradiol, E2)联合用药对去卵巢APP/PS1双转基因小鼠精神行为和脑内神经元的影响及可能机制。将3.5月龄雌性APP/PS1双转基因小鼠进行双侧卵巢切除(ovariectomy, OVX), 1个月后... 详细信息

该文旨在研究丙戊酸钠(valproic acid, VPA)和雌二醇(17β-Estradiol, E2)联合用药对去卵巢APP/PS1双转基因小鼠精神行为和脑内神经元的影响及可能机制。将3.5月龄雌性APP/PS1双转基因小鼠进行双侧卵巢切除(ovariectomy, OVX), 1个月后随机将小鼠分为4组,然后单独或联合应用VPA和E2处理1个月(生理盐水组为对照)。高架十字迷宫实验结果显示,与对照组相比, VPA和E2单独用药组小鼠进入开放臂的次数和在开臂停滞时间均有上升,但无统计学意义(P>0.05),而VPA+E2联合用药组小鼠较对照组有显著上升(P0.05);高尔基染色结果显示, VPA+E2组树突棘密度升高较对照组和E2组均具有统计学意义(P0.05)。Western blot结果显示, E2组和VPA+E2组与对照组相比ERα的表达量升高具有统计学差异(P0.05);VPA+E2组小鼠脑内Wnt3a表达量与对照组、VPA组和E2组相比其升高均具有统计学意义(P<0.05);E2组和VPA+E2组β-Catenin含量相较对照组升高具有显著统计学意义(P<0.05)。上述结果说明,丙戊酸钠联合雌二醇治疗可缓解小鼠的焦虑情绪并延缓小鼠脑内神经元的变性,这种改善作用可能与ERα-Wnt/β-Catenin信号通路激活相关。

关键词：阿尔茨海默病焦虑神经元丙戊酸钠雌激素

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左旋棉酚通过下调X连锁凋亡抑制蛋白增强表柔比星抑制肝细胞癌的体外作用

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陆军军医大学学报 2022年第16期44卷 1599-1605页

作者：蒋文斌孙梁博杜烨湘肖云华黎伯胜闫小晶吴亚冉连继勤何凤田陆军军医大学(第三军医大学)基础医学院生物化学与分子生物学教研室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)药学与检验医学系临床生物化学教研室重庆400038 陆军军医大学(第三军医大学)第一附属医院核医学科重庆400038

目的探讨左旋棉酚增强表柔比星杀伤肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)细胞的作用及可能机制。方法将HCC细胞(Hep3B及HuH7)分为溶剂对照组、左旋棉酚处理组、表柔比星处理组、联合用药组、对照siRNA+表柔比星组、沉默X连锁凋亡抑... 详细信息

目的探讨左旋棉酚增强表柔比星杀伤肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)细胞的作用及可能机制。方法将HCC细胞(Hep3B及HuH7)分为溶剂对照组、左旋棉酚处理组、表柔比星处理组、联合用药组、对照siRNA+表柔比星组、沉默X连锁凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)+表柔比星处理组、对照质粒+联合用药组、过表达XIAP+联合用药组,采用CCK-8方法检测各组细胞存活情况;流式细胞术检测各组细胞凋亡情况;Western blot检测剪切型聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶[cleaved poly(ADP-ribose)polymerase,Cle-PARP]水平、XIAP水平及真核起始因子4E(eukaryotic initiation factor 4E,eIF4E)磷酸化水平。结果与溶剂对照相比,低浓度的左旋棉酚(5μmol/L)单独处理对HCC细胞存活无明显抑制作用(P>0.05),而将左旋棉酚与表柔比星联合使用后可显著增强表柔比星对HCC细胞的杀伤(P<0.05)、促进HCC细胞的凋亡及对剪切型PARP的诱导,同时还能抑制表柔比星诱导的XIAP上调及eIF4E磷酸化。此外,表柔比星抑制HCC细胞存活及升高剪切型PARP的能力能被沉默XIAP所增强,而被过表达XIAP所抑制。结论左旋棉酚可增强表柔比星抑制HCC细胞存活促进细胞凋亡的能力,其机制可能与抑制XIAP上调和eIF4E磷酸化有关,提示左旋棉酚可作为表柔比星治疗HCC的潜在增敏剂。

关键词：表柔比星左旋棉酚肝细胞癌 X连锁凋亡抑制蛋白真核起始因子4E

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Metal-free carbocatalysis for electrochemical oxygen reduction reaction: Activity origin and mechanism

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Journal of Energy Chemistry 2020年第9期29卷 308-321,I0010页

作者： Yuhang Li yexiang Tong Feng Peng School of Chemistry and Chemical Engineering Guangzhou UniversityGuangzhou 510006GuangdongChina School of Chemistry Sun Yat-sen UniversityGuangzhou 510275GuangdongChina

Although scientists have conducted long-term and extensive studies on oxygen reduction reaction(ORR)catalyzed by metal-free carbon materials,they mainly have focused on the preparation and properties of various doped carbon *** is still a lack of systematic scientific guidance on the relationship between the surface structure regulation and activity of carbon-based *** this review,some of electrochemical and computational fundamental concepts about ORR are concisely *** effects of edge defect and nonmetallic doping of carbon materials on ORR behavior and mechanism have been reviewed,and activity origin identification and intermediate conversion mechanism have been *** outlooks for future researches on metal-free ORR electrocatalysis are suggested.

关键词： Carbocatalysis Electrocatalysis Oxygen reduction reaction Review Metal-free doping

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A review of negative electrode materials for electrochemical supercapacitors

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Science China(Technological Sciences) 2015年第11期58卷 1799-1808页

作者： LU XueFeng LI GaoRen TONG yexiang MOE Laboratory of Bioinorganic and Synthetic Chemistry KLGHEI of Environment and Energy ChemistrySchool of Chemistry and Chemical Engineering Sun Yat-sen University

With increasing demands for clean and sustainable energy, the advantages of high power density, high efficiency, and long life expectancy have made supercapacitors one of the major emerging devices for electrochemical energy storage and power supply. However, one of the key challenges for SCs is their limited energy density, which has hindered their wider application in the field of energy storage. Despite significant progress has been achieved in the fabrication of high-energy density positive electrodes materials, negative electrode materials with high capacitance and a wide potential window are relatively less explored. In this review, we introduced some new negative electrode materials except for common carbon-based materials and what's more, based on our team's work recently, we put forward some new strategies to solve their inherent shortcoming as electrode material for SCs.

关键词： supercapacitors negative energy storage review

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Recent Advances in Oxidative ipso-Annulation of N-Arylpropiolamides

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Chinese Journal of Chemistry 2017年第3期35卷 280-288页

作者： Renjie Song yexiang Xie Key Laboratory of Jiangxi Province for Persistent Pollutants Control and Resources Recycle Nanchang Hangkong University Nanchang Jiangxi 330063 China

Oxidative radical reactions have attracted much attention due to their extensive applications in organic synthesis. We herein summarize recent progress in the oxidative ipso ‐annulation of N ‐arylpropiolamides with various functional reagents, including ethers, alkanes, aldehydes, NaSO 2 CF 3 , tert ‐butyl nitrite, disulfides, thiophenols, sulfonylhydrazides, AgSCF 3 , tetra‐n ‐butyl ammonium bromide (TBAB), phosphorus and silanes, for the construction of diverse substituted spirocycles. Moreover, the mechanisms for the oxidative ipso ‐annulation of N ‐arylpropiolamides were also discussed.

关键词： radical oxidative ipso‐annulation N‐arylpropiolamides aryl alkynoates azaspirotrienones

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