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CARs:a new approach for the treatment of autoimmune diseases

Science China(Life Sciences) 2023年第4期66卷 711-728页

作者： Yeting Sun yeshuang yuan Bo Zhang Xuan Zhang Graduate School of Peking Union Medical College Department of RheumatologyBeijing HospitalNational Center of GerontologyInstitute of Geriatric MedicineState Key Laboratory of Complex Severe and Rare DiseasesPeking Union Medical College HospitalChinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeBeijing 100730China State Key Laboratory of Complex Severe and Rare Diseases Peking Union Medical College HospitalChinese Academy of Medical SciencesBeijing 100730China Department of Rheumatology Beijing HospitalNational Center of GerontologyInstitute of Geriatric MedicineClinical Immunology CenterChinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeBeijing 100730China

The development of chimeric antigen receptor(CAR)-based therapeutic interventions represented a breakthrough in cancer *** the success of the CAR-T-cell strategy,this novel therapeutic approach has been applied to other diseases,including autoimmune *** CAR-T cells to deplete pathological immune cells(i.e.,B cells,autoreactive B or T cells,and accessory antigen-presenting cells(APCs))has resulted in favorable outcomes in diseases characterized by excessive autoantibody levels or hyperactive lymphocyte cell *** importance of immunosuppressive regulatory Tcells(Tregs)in restoring immune tolerance has been well established,and CAR-Tregs have shown promising therapeutic potential in treating autoimmune ***,prior experience from the cancer field has provided sufficient paradigms for understanding how to optimize the structure and function of CARs to improve their function,persistence,stability and *** this review,we describe the potential application of CAR-T cells and CAR-Tregs in the treatment of autoimmune diseases,and we summarize the currently available strategies of gene editing and synthetic biological tools that have improved the practical application of CAR-based therapies.

关键词： autoimmune diseases chimeric antigen receptor regulatory T cells cellular therapy

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Proximity-enabled covalent binding of IL-2 to IL-2Rα selectively activates regulatory T cells and suppresses autoimmunity

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Signal Transduction and Targeted Therapy 2023年第2期8卷 795-812页

作者： Bo Zhang Jiaqi Sun yeshuang yuan Dezhong Ji Yeting Sun Yudong Liu Shengjie Li Xingxing Zhu Xunyao Wu Jin Hu Qiu Xie Ling Wu Lulu Liu Boyang Cheng yuanjie Zhang Lingjuan Jiang Lidan Zhao Fei Yu Wei Song Min Wang Yue Xu Shiliang Ma Yunyun Fei Lihe Zhang Demin Zhou Xuan Zhang State Key Laboratory of Complex Severe and Rare Diseases Peking Union Medical College HospitalDepartment of RheumatologyBeijing HospitalNational Center of GerontologyInstitute of Geriatric MedicineChinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeBeijing 100730China State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs School of Pharmaceutical SciencesPeking UniversityBeijing 100191China Department of Rheumatology Beijing HospitalNational Center of GerontologyInstitute of Geriatric MedicineClinical Immunology CenterGraduate School of Peking Union Medical CollegeChinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeBeijing 100730China Department of Rheumatology and Clinical Immunology Peking Union Medical College HospitalChinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeThe Ministry of Education Key LaboratoryBeijing 100730China

Interleukin-2(IL-2)is a pleiotropic cytokine that orchestrates bidirectional immune responses via regulatory T cells(Tregs)and effector cells,leading to paradoxical ***,we report a strategy that exploited genetic code expansion-guided incorporation of the latent bioreactive artificial amino acid fluorosulfate-L-tyrosine(FSY)into IL-2 for proximity-enabled covalent binding to IL-2Rαto selectively promote Treg *** found that FSY-bearing IL-2 variants,such as L72-FSY,covalently bound to IL-2Rαvia sulfur-fluoride exchange when in proximity,resulting in persistent recycling of IL-2 and selectively promoting the expansion of Tregs but not effector *** assessment of L72-FSY-expanded Tregs demonstrated that L72-FSY maintained Tregs in a central memory phenotype without driving terminal differentiation,as demonstrated by simultaneously attenuated expression of lymphocyte activation gene-3(LAG-3)and enhanced expression of programmed cell death protein-1(PD-1).Subcutaneous administration of L72-FSY in murine models of pristane-induced lupus and graft-versus-host disease(GvHD)resulted in enhanced and sustained therapeutic efficacy compared with wild-type IL-2 *** efficacy of L72-FSY was further improved by N-terminal PEGylation,which increased its circulatory retention for preferential and sustained *** proximity-enabled covalent binding strategy may accelerate the development of pleiotropic cytokines as a new class of immunomodulatory therapies.

关键词： sustained proximity consequences

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活化蛋白C对系统性红斑狼疮患者表达CC趋化因子配体2的影响

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中华风湿病学杂志 2020年第12期24卷 799-803页

作者：袁叶双罗采南刘静陈勇杨小红袁国华川北医学院微生物学与免疫学教研室南充637100 新疆维吾尔自治区人民医院风湿科乌鲁木齐830001 川北医学院附属医院风湿免疫研究所南充637000 四川省简阳市人民医院风湿科 641400 川北医学院第二附属医院免疫室南充637100

目的探讨活化蛋白C(APC)及其可溶性内皮细胞蛋白C受体(sEPCR)是否通过调控CC趋化因子配体2(CCL2)表达而对SLE的病情活动程度产生影响。方法采用ELISA法检测94例SLE患者及35名健康对照者血浆中APC、sEPCR和CCL2水平,并对APC、sEPCR与SLE... 详细信息

目的探讨活化蛋白C(APC)及其可溶性内皮细胞蛋白C受体(sEPCR)是否通过调控CC趋化因子配体2(CCL2)表达而对SLE的病情活动程度产生影响。方法采用ELISA法检测94例SLE患者及35名健康对照者血浆中APC、sEPCR和CCL2水平,并对APC、sEPCR与SLEDAI及CCL2表达水平的相关性进行分析。同时采用细胞体外培养方法观察重组APC对CCL2表达和对NF-κB信号通路的作用。正态分布的2组计量资料采用t检验,非正态分布的2组计量资料采用Mann-whitney U检验,2组计量资料的相关性采用Pearson相关性分析。结果血浆APC水平在SLE患者虽有升高,但与对照组比较差异无统计学意义[475.55(205.03,964.90)ng/ml和398.50(216.60,835.32)ng/ml,Z=0.221,P=0.825],而sEPCR水平则明显升高[(215±104)ng/ml和(127±73)ng/ml,t=4.734,P<0.01],导致SLE患者的APC/sEPCR比率明显下降[2.4(0.9,4.7)和4.2(2.2,8.5),Z=3.212,P=0.001];CCL2水平在SLE患者为[543.45(285.48,1216.25)pg/ml],明显高于健康对照组[173.5(109.825,300.30)pg/ml,Z=5.801,P<0.01]。相关性分析结果显示:SLE患者APC/sEPCR比率下降的程度与SLEDAI(r=-0.245,P=0.016)及CCL2表达水平(r=-0.262,P=0.012)呈负相关。体外实验结果表明APC以剂量依赖性方式抑制脂多糖刺激的单核细胞株人外周血的单核细胞系(THP)-1表达CCL2,并伴随NF-κB DNA结合活性水平的受抑,这一作用可被蛋白C抑制剂拮抗。结论APC/sEPCR比率与SLEDAI相关性联系,提示其可作为SLE病情活动的判断指标。APC可通过抑制NF-κB的活性来下调CCL2的表达,而sEPCR在SLE中的过度表达,使得APC这一抗炎作用减弱,可能与蛋白C系统对SLE病情活动程度的影响有关。

关键词：红斑狼疮,系统性活化蛋白C 可溶性内皮细胞蛋白C受体趋化因子配体CCL2

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蛋白C途径的抗炎及其在自身免疫性疾病中的作用

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医学综述 2019年第22期25卷 4379-4384页

作者：袁叶双蒋科杨小红川北医学院微生物学与免疫学教研室四川南充637100 川北医学院附属医院骨科四川南充637000 川北医学院第二附属医院免疫室四川南充637100

蛋白C是由肝脏产生的血浆丝氨酸蛋白酶酶原,其活性形式为活化蛋白C(aPC)。aPC与凝血酶结合,具有抗凝血活性和细胞保护活性。其中,aPC的抗凝血活性受到广泛关注。除抗凝血活性外,aPC还具有一系列细胞保护活性,如抗凋亡、抗炎和调节基因... 详细信息

蛋白C是由肝脏产生的血浆丝氨酸蛋白酶酶原,其活性形式为活化蛋白C(aPC)。aPC与凝血酶结合,具有抗凝血活性和细胞保护活性。其中,aPC的抗凝血活性受到广泛关注。除抗凝血活性外,aPC还具有一系列细胞保护活性,如抗凋亡、抗炎和调节基因表达等。近年来,许多研究人员在不同的自身免疫性疾病模型体内、体外实验中对炎症反应下aPC所诱导的细胞保护途径进行了研究,揭示了aPC在多种自身免疫性疾病发生发展中的作用,这为一些疾病(糖尿病、类风湿关节炎等)的治疗提供了新方向。

关键词：蛋白C 活性蛋白C 自身免疫性疾病抗炎

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类风湿性关节炎患者外周血单个核细胞微管相关蛋白1轻链3(LC3)表达增强且与病情相关

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细胞与分子免疫学杂志 2019年第11期35卷 1030-1034页

作者：邵鑫袁叶双蒋先虹贾艾敏刘静刘福川北医学院药学院四川南充637000 川北医学院附属医院药剂科四川南充637000 川北医学院微生物学与免疫学教研室四川南充637000 川北医学院临床医学系四川南充637000 川北医学院附属医院风湿免疫研究所四川南充637000

目的检测类风湿性关节炎(RA)患者外周血单个核细胞(PBMC)中自噬标志性分子微管相关蛋白1轻链3(LC3)的mRNA及蛋白表达,探讨其与RA发病的关系。方法募集22例RA患者,同期纳入性别、年龄匹配的16例健康体检者为正常对照组。采用密度梯度离... 详细信息

目的检测类风湿性关节炎(RA)患者外周血单个核细胞(PBMC)中自噬标志性分子微管相关蛋白1轻链3(LC3)的mRNA及蛋白表达,探讨其与RA发病的关系。方法募集22例RA患者,同期纳入性别、年龄匹配的16例健康体检者为正常对照组。采用密度梯度离心法分离PBMC;采用实时荧光定量PCR检测PBMC中LC3在mRNA水平,Western blot法检测PBMC中LC3蛋白水平,采用免疫荧光细胞化学染色检测PBMC中LC3蛋白表达;采用Pearson方法分析LC3表达与RA患者临床指标的相关性。结果与正常对照组相比,RA患者组PBMC中LC3 mRNA和蛋白水平明显增加,PBMC中LC3表达明显增强,RA患者PBMC中LC3 mRNA水平与血沉(ESR)、28关节疾病活动度评分(DAS28)、C反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)均呈明显正相关(r依次为0.7480、0.5016、0.6518、0.7232)。结论RA患者LC3表达上调,且与ESR、DAS28、CRP、RF相关。

关键词：类风湿性关节炎(RA) 自噬微管相关蛋白1轻链3(LC3)

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基坑降水效应的室内试验研究

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中南大学学报（自然科学版） 2019年第11期50卷 2823-2830页

作者：汪旭玮杨天亮许烨霜袁垚上海交通大学船舶海洋与建筑工程学院海洋工程国家重点实验室上海200240 国土资源部地面沉降监测与防治重点实验室上海地面沉降控制工程技术研究中心上海200072 上海交通大学土木工程系上海200240

为了研究墙井作用下基坑降水引起的水位变化,采用相似材料模拟弱透水层,并通过改变止水帷幕插入承压含水层深度与抽水井过滤段长度分析基坑降水引起的水位变化。研究结果表明:在基坑降水过程中,抽水井过滤段长度和止水帷幕插入承压含水... 详细信息

为了研究墙井作用下基坑降水引起的水位变化,采用相似材料模拟弱透水层,并通过改变止水帷幕插入承压含水层深度与抽水井过滤段长度分析基坑降水引起的水位变化。研究结果表明:在基坑降水过程中,抽水井过滤段长度和止水帷幕插入承压含水层的深度都会影响到含水层的水位变化;坑内外观测井的水头差(Δh)随着止水帷幕插入含水层深度的增大而增大;抽水井过滤段长度与含水层厚度之比(l′)约为33%时,止水帷幕插入深度与含水层厚度之比(d′)大于73.0%,止水帷幕的挡水效果较好;Δh随着l′的增加而减小,当d′约为50%时,为发挥止水帷幕的挡水效果,Δl应小于63.0%。

关键词：相似材料基坑降水承压含水层室内试验止水帷幕过滤段

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某型指挥信息系统有线远传接口自动识别方法

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计算机测量与控制 2016年第1期24卷 255-258页

作者：王晓波谭业双孙慧贤袁扬军械工程学院信息工程系石家庄050003

为提高对指挥信息系统有线远距离传输接口测试的自动化水平,提出一种基于信号特征提取的信号类型自动识别方法;在对各类接口信号时域和频域特性分析的基础上,采用限幅滤波法实现对信号峰峰值的准确判断,通过基于Burg算法AR模型的谱估计... 详细信息

为提高对指挥信息系统有线远距离传输接口测试的自动化水平,提出一种基于信号特征提取的信号类型自动识别方法;在对各类接口信号时域和频域特性分析的基础上,采用限幅滤波法实现对信号峰峰值的准确判断,通过基于Burg算法AR模型的谱估计方法实现信号频谱准确估计;依据提取到的信号峰峰值和频带宽度,采用双阀值判决方法对接口类别进行自动识别;实验结果表明,基于信号时频域特征差异的自动识别方法,能够有效区分3种类型15个接口,识别准确度达到87%以上。

关键词：接口信号识别特征提取限幅滤波法谱估计

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聚乙二醇滴眼液治疗LASIK术后干眼症的临床研究

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现代中西医结合杂志 2012年第12期21卷 1264-1265,1276页

作者：谭业双周霞张勇王志斌袁均湖北医药学院附属太和医院湖北十堰442000

目的评价聚乙二醇滴眼液对准分子激光原位角膜磨镜术(LASIK)术后干眼症的治疗作用。方法 LASIK治疗的120只眼,随机分为2组:对照组60眼予玻璃酸钠眼药水,试验组60眼予聚乙二醇滴眼液。观察指标包括术前及术后1,2,4周的荧光素(FL)、BUT、S... 详细信息

目的评价聚乙二醇滴眼液对准分子激光原位角膜磨镜术(LASIK)术后干眼症的治疗作用。方法 LASIK治疗的120只眼,随机分为2组:对照组60眼予玻璃酸钠眼药水,试验组60眼予聚乙二醇滴眼液。观察指标包括术前及术后1,2,4周的荧光素(FL)、BUT、Schirmer’sⅠ试验。比较2组间差异。结果各时点2组间FL染色及Schirmer’s I均无显著差异(P均>0.05);术后1,2,4周时,2组BUT均较术前降低(P均<0.05),试验组较对照组更显著(P<0.05)。结论聚乙二醇滴眼液可促进LASIK术后泪膜的恢复,显著缓解其干眼症状。

关键词：聚乙二醇滴眼液准分子激光原位角膜磨镜术干眼症泪膜破裂时间

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沥青路面热风喷枪预混合系统改进性能研究

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机械管理开发 2023年第7期38卷 32-33,38页

作者：江殿臣王业双孙桓袁磊关继仁娄玉荷唐丹营口理工学院机械与动力工程学院辽宁营口115014 东北特殊钢集团股份有限公司辽宁大连116105

热风喷枪是一种有效修复沥青路面病害的小型设备。根据实测数据进行沥青路面加热过程的热平衡计算,得出空气压缩机以及液化石油气汽化器的设备能力,选取合适的设备作为预混合燃烧的燃料及空气输送装置。通过设计两种不同的混合室模型,... 详细信息

热风喷枪是一种有效修复沥青路面病害的小型设备。根据实测数据进行沥青路面加热过程的热平衡计算,得出空气压缩机以及液化石油气汽化器的设备能力,选取合适的设备作为预混合燃烧的燃料及空气输送装置。通过设计两种不同的混合室模型,利用数值模拟软件对混合过程的速度分布规律进行模拟,从而选取相对理想的模型,为热风喷枪预混合系统性能改进提出了方向。

关键词：热风喷枪沥青路面混合室数值模拟

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