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体外和体内磷酸肌酸可降低血糖水平，改善肝细胞内质网应激的糖尿病小鼠

体外和体内磷酸肌酸可降低血糖水平，改善肝细胞内质网应激的糖尿...

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作者： yazeed mohammed ibrahim jamalat（亚滋徳）大连医科大学

学位级别：硕士

背景肝细胞受损可增加糖尿病(Diabetes mellituspatients,DM)患者发病率和死亡率。已公认,高血糖是DM患者肝损害发病的主要原因,与DM相关的肝细胞损害是DM患者常见的并发症。磷酸肌酸(Phosphocreatine,PCr)分子作为一种可迅速动员、回收... 详细信息

背景肝细胞受损可增加糖尿病(Diabetes mellituspatients,DM)患者发病率和死亡率。已公认,高血糖是DM患者肝损害发病的主要原因,与DM相关的肝细胞损害是DM患者常见的并发症。磷酸肌酸(Phosphocreatine,PCr)分子作为一种可迅速动员、回收ATP,对脑和骨骼肌的能量储备,可作为细胞能量储备形式,它具有多种活性。然而,PCr是否具有保护DM相关肝损伤的作用尚未见报道。本研究旨在评价PCr是否能保护DM并发的肝损伤,并探讨其在体内外作用机制。材料与方法体外研究:丙酮醛(methylglyoxal,MGO),是葡萄糖的活性代谢产物,与高血糖可引起DM相关的肝细胞损伤,且与肝细胞损害进展关系密切。Hep G2细胞培养及细胞进行预处理MGO两小时,然后,分别用不同浓度的PCR处理细胞(5m M,10m M,20m M)。采用MTT法研究胞形态学、细胞毒性、细胞凋亡;流式细胞仪Annexin V-FITC、Calcien法分别检测细胞凋亡、增殖试验。通过Western blotting检测凋亡蛋白Bax、Bcl-2和Caspase-3、Caspase-9蛋白表达水平变化;以及内质网应激蛋白CHOP、ATF4、IRS的表达量。体内研究:Wistar大鼠单次腹腔注射链脲佐菌素(80mg/kg),然后,不同治疗组,分别20mg/kg和50mg/kg腹腔注射PCr。采用肝组织匀浆生化分析法测定肝脏代谢物,如丙二醛(Malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)和超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase,SOD),用免疫印迹法检测肝组织凋亡蛋白和内质网应激蛋白表达。结果体外细胞一般治疗实验表明,MGO处理Hep G2细胞出现损伤和凋亡,而经不同浓度PCr处理细胞可增强细胞增殖,减少细胞凋亡,改善细胞愈合。Western blot结果显示,在MGO组,凋亡蛋白如caspase3和Bax蛋白表达增加,抗凋亡蛋白Bcl2降低,而PCr处理细胞,时间和剂量依赖性逆转之。进一步探讨了PCr对肝细胞内质网应激的保护机制,发现氧化应激诱导的肝损伤时,内质网应激蛋白水平显著升高,而PCr治疗细胞则呈剂量和时间依赖性逆转之。体内经PCr治疗的DM相关性肝损伤研究显示血糖降低,且PCr对STZ诱导的DM相关肝内皮细胞损伤有保护作用。另外,通过应用糖尿病动物模型验证和检测PCr否可以改善体内肝组织损伤,我们的结果显示,动物肝组织的组织病理学染色所示,在损伤诱导后,PCr具有保护作用,并快速恢复。此外,对肝组织进行生物化学测定,既分光光度法测定GSH、MDA和SOD,结果表明PCr的抗氧化作用可能涉及其保护机制。此外,与STZ诱导的糖尿病相关的肝损伤相比,PCr处理的动物中凋亡蛋白水平和ER应激水平降低。Bcl-2/Bax蛋白比降低,Caspase-3和9蛋白表达降低。结论本研究结果表明,PCr治疗DM相关肝损伤模型具有体内和体外保护作用,并具有抗氧化、抗凋亡作用。内质网应激作用可能参与:PCr通过影响ER应激信号转导中的保护作用机制。这可能为DM相关肝损伤患者提供一种可能的治疗策略。

关键词：糖尿病磷酸肌酸实验药理血糖水平内质网应激

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